Incluido en la revista Ocronos. Vol. IX. N.º 10–Octubre 2026.
Pág. Inicial: Vol. IX; N.º 10: 304
Autor principal (primer firmante): Lidia Olivar Gómez
Fecha recepción: 27/09/2026
Fecha aceptación: 24/10/2026
Ref.: Ocronos. 2026;9(10): 304
https://doi.org/10.58842/UPNA2754
Malignant pheochromocytoma. Available and investigational treatments
Autor/a:
Lidia Olivar Gómez. Médico Interno Residente (R4) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
Resumen
Los feocromocitomas y paragangliomas (FPGL) malignos se definen por el desarrollo de metástasis a distancia. El estudio anatomopatológico no distingue las lesiones benignas y malignas. El grado de mitosis celular, la proliferación vascular y linfática y el patrón de crecimiento pueden orientar el comportamiento tumoral. La prevalencia de los FPGL malignos alcanza el 2-26 % de los FPGL diagnosticados. Se consideran lesiones con alto riesgo de metastatizar las que incluyen: tamaño tumoral ≥5cm, lesión extraadrenal, mutación germinal sobre la SDHB y 3-metoxitiramina plasmática >3 veces al límite superior de la normalidad.
La terapia con 131-MIBG de alta actividad específica (HSA 131I-MIBG) se encuentra aprobada en el abordaje de los FPGL malignos. La mayor parte de las líneas de tratamiento de los PFGL malignos se encuentran en investigación; entre ellas se incluyen: cirugía reductora, análogos de la somatostatina (octreótido, lanreótido), terapia con radionúclidos receptores de péptidos (90-Ytrio-DOTATOC, 177-Lutetium-DOTATATE), inhibidores de tirosin quinasa (sunitinib, pazopanib, lenvatinib, cabozantinib, axintinib), inmunoterapia (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) y terapia ablativa local (ablación por radiofrecuencia, radioterapia estereotáxica, crioablación, inyección percutánea con etanol, embolización). La principal causa de mortalidad de los FPGL malignos es la diseminación tumoral, seguida de complicaciones cardiovasculares derivadas de la síntesis incrementada de catecolaminas. Resulta fundamental realizar un seguimiento periódico a largo plazo de los pacientes con FPGL y un abordaje multidisciplinar e individualizado en cada paciente.
Abstract
Malignant pheochromocytomas and paragangliomas (FPGLs) are defined by the development of distant metastases. Pathological examination does not distinguish between benign and malignant lesions. The degree of cell mitosis, vascular and lymphatic proliferation and growth pattern may guide tumor behavior. The prevalence of malignant FPGLs reaches 2–26 % of diagnosed FPGLs. Lesions with a high risk of metastasis include: tumor size ≥5cm, extra-adrenal lesion, germline SDHB mutation and plasma 3-methoxytyramine levels >3 times the upper limit of normality.
High-specific activity 131-MIBG (HSA 131I-MIBG) therapy is approved for the treatment of malignant PFGLs. Most treatment lines for malignant PFGLs are under investigation; these include: reductive surgery, somatostatin analogues (octreotide, lanreotide), peptide receptor radionuclide therapy (90-Ytrio-DOTATOC, 177-Lutetium-DOTATATE), tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, pazopanib, lenvatinib, cabozantinib, axintinib), immunotherapy (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) and local ablative therapy (radiofrequency ablation, stereotactic radiotherapy, cryoablation, percutaneous ethanol injection, embolization). The main cause of mortality in malignant FPGLs is tumor dissemination, followed by cardiovascular complications resulting from increased catecholamine synthesis. Regular long-term follow-up of patients with FPGLs and a multidisciplinary, individualized approach for each patient are essential.
Palabras clave: “feocromocitoma”, “feocromocitoma maligno”, “feocromocitoma metastásico”, “mortalidad”, “terapia sistémica”.
Keywords: “pheochromocytoma”, “malignant pheochromocytoma”, “metastatic pheochromocytoma”, “mortality”, “systemic therapy”.
Introducción
Los feocromocitomas (FEO) y paragangliomas (PG) se definen como tumores de estirpe neuroendocrina derivados de las células cromafines de la médula suprarrenal y los ganglios y el tejido cromafín extraadrenales. Sus células actúan incrementando la síntesis de catecolaminas. Los FEO y PG pueden presentar un origen genético o esporádico. Hasta un 10 % de los FEO y PG son extraadrenales, un 10 % asocian un curso evolutivo maligno y un 10 % resultan ser bilaterales. 1
La malignidad de los feocromocitomas y paragangliomas (FPGL) se define por el desarrollo de tejido tumoral en regiones donde no se encuentra el tejido cromafín. Las localizaciones anatómicas donde más frecuentemente se han identificado metástasis incluyen: ganglios linfáticos (80 %), hígado (50 %), sistema esquelético (50 %) y pulmón (30-50 %). La prevalencia de FPGL malignos representa el 2-26 % de los FPGL diagnosticados. 2, 3
El tratamiento quirúrgico de los FPGL benignos puede resultar curativo. En los FPGL malignos el pronóstico y la supervivencia resultan inferiores al tumor localizado, y rara vez resulta posible la administración de un tratamiento curativo. La tasa de supervivencia a 5 y 10 años se sitúa en el 37 % y 29 %, respectivamente. Las variaciones en la supervivencia pueden encontrarse definidas por diferentes factores, entre los que se incluyen: genética, bioquímica, tamaño tumoral y diagnóstico precoz de la enfermedad metastásica. La principal causa de mortalidad de los FPGL malignos es la progresión tumoral, seguida de causas cardiovasculares desencadenadas por la síntesis incrementada de catecolaminas (infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca y crisis hipertensivas; entre otras). La enfermedad cardiovascular representa el 30 % de los fallecimientos. 2, 3
En la actualidad, las principales terapias utilizadas en el manejo de los FPGL malignos incluyen la administración de quimioterapia y la terapia sistémica con metayodobenzilguanidina (131-MIBG). Así mismo, se encuentran en investigación otras medidas terapéuticas; tales como cirugía local, terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT), radioterapia, inhibidores de tirosin quinasa (ITK), inmunoterapia y terapia ablativa local. 4
El seguimiento regular mediante determinaciones analíticas y pruebas de imagen resulta fundamental para la identificación precoz de complicaciones y recidivas de la enfermedad, con el objetivo de incrementar la tasa de supervivencia. Las repercusiones clínicas de la enfermedad, su potencial capacidad de diseminación a distancia y su asociación con diferentes síndromes hereditarios conllevan la necesidad de realizar un abordaje multidisciplinar e individualizado de manera precoz y coordinada entre diferentes especialistas. 2, 3, 4
Objetivos
- El objetivo principal del presente estudio es conocer las principales terapias disponibles en el abordaje de los feocromocitomas y paragangliomas malignos.
- El objetivo secundario es comprender las bases moleculares sobre las que actúan diferentes terapias dirigidas al tratamiento de los feocromocitomas y paragangliomas malignos.
Metodología
Se realiza una revisión bibliográfica a través de la base de datos bibliográfica Medline. Se accede mediante el motor de búsqueda PubMed. Se incluyen en el sistema de búsqueda las siguientes palabras clave: “pheochromocytoma”, “malignant pheochromocytoma”, “metastatic pheochromocytoma”, “mortality” y “systemic therapy”.
Se seleccionan finalmente diferentes publicaciones comprendidas entre 2017 y 2024 que representan la bibliografía del presente artículo.
Resultados
Los FEO y PG presentan capacidad metastásica. Característicamente, los FEO y PG se describen por la formación de nidos pleomórficos que habitualmente muestran positividad para cromogranina A, sinaptofisina, CD56 y S100 focal. El grado de mitosis celular, la proliferación vascular y linfática y el patrón de crecimiento son algunos de los factores anatomopatológicos que pueden ayudar a identificar los tumores con un comportamiento agresivo. El estudio histológico no permite diferenciar lesiones benignas y malignas, por lo que se utiliza el término de feocromocitoma / paraganglioma maligno cuando se identifica tejido cromafín a distancia. 5
Actualmente se recomienda considerar lesiones con alto riesgo de metástasis cuando presentan alguna de las siguientes características: tamaño tumoral ≥5cm, lesión extraadrenal, mutación germinal sobre la subunidad B de la succinato deshidrogenasa (SDHB) y 3-metoxitiramina plasmática (3MT) >3 veces al límite superior de la normalidad. Las mutaciones germinales sobre la SDHB se han evidenciado hasta en un 40 % de los FGPL malignos. 3, 5
Se debe considerar que actualmente la mayor parte de las terapias dirigidas al abordaje de los FPGL malignos se encuentran en fase de investigación. Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado la utilización de terapia con 131-MIBG en pacientes con FPGL malignos. 2
La patogénesis molecular de los FPGL malignos se asocia en un número elevado de casos a mutaciones germinales sobre la SDHB. Las mutaciones producidas sobre la SDHB conllevan la acumulación de succinato y la activación de factores inducibles por la hipoxia (HIF2A). Los FPGL malignos son tumores habitualmente muy vascularizados, cuyo crecimiento se favorece por el incremento del aporte sanguíneo. En la patogenia de la enfermedad se han identificado genes que inducen la sobreexpresión de factores de crecimiento endotelial (VEGFs), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-ß) y de diferentes genes que participan en el proceso metabólico de la glucosa (genes de la hexoquinasa 2 y de la lactato deshidrogenasa). Estas alteraciones estimulan la génesis y proliferación tumoral. 4
Cirugía
El tratamiento quirúrgico en los FPGL malignos suele realizarse con carácter paliativo, logrando la reducción del tamaño de la lesión que facilite el control sintomático de la enfermedad y la reducción en la síntesis de catecolaminas. También puede contribuir a la reducción de la compresión tumoral sobre los tejidos vecinos. El abordaje quirúrgico puede ser considerado de manera previa a la administración de otras terapias posteriores, donde la reducción del tamaño tumoral puede facilitar la administración posterior de radioterapia o quimioterapia. Todavía no se ha demostrado su efecto sobre la supervivencia global. 6
Terapia con metayodobencilguanidina (131-MIBG)
La MIBG constituye un derivado de la guanetidina y un sustrato para el transporte de noradrenalina. La terapia con 131-MIBG constituye una opción terapéutica en pacientes con FPGL maligno. La selección de terapia con 131-MIBG requiere la realización previa de una gammagrafía con 123-MIBG que resulte positiva y que permita seleccionar a los pacientes con avidez por el radiotrazador que pueden ser candidatos al inicio del tratamiento. Además, se debe incluir un estudio bioquímico que incluya función renal (aclaramiento de creatinina >30ml/min) y hemograma (plaquetas >80000/μl y neutrófilos >1200/μl) y administrar preventivamente yodo (solución oral de yoduro potásico) dirigido a la protección de la glándula tiroidea. 5, 7, 8
Se ha utilizado terapia con 131-MIBG de baja actividad específica (LSA 131I-MIBG) y 131I-MIBG de alta actividad específica (HSA 131I-MIBG), pero únicamente la terapia con HSA 131I-MIBG se encuentra aprobada actualmente por la FDA; habiendo evidenciado una tasa de respuesta objetiva en un 30 % de los pacientes. 5, 7, 8
Los estudios realizados con terapia con 131-MIBG han mostrado un riesgo incrementado de toxicidad hematológica. Se ha registrado toxicidad hematológica en hasta un 40 % de los pacientes, con una incidencia de mielodisplasia y leucemia >6 %. También se han descrito disfunción tiroidea (hipotiroidismo en un 6,8 %) y efectos adversos digestivos (náuseas y vómitos en un 50 % y dolor abdominal; entre otros). 7, 8
El tratamiento radio metabólico sistémico con 131-MIBG constituye una opción dirigida a pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica no resecable, así como en pacientes sintomáticos que asocian un crecimiento progresivo de la masa tumoral. 7
Análogos de la somatostatina
La somatostatina es una hormona peptídica que ejerce un efecto regulador del sistema endocrino mediante su acción a través de receptores específicos de somatostatina. Los receptores de la somatostatina se expresan habitualmente en las células de tumores neuroendocrinos (TNE). Se puede considerar la utilización de fármacos análogos de la somatostatina (octreótido, lanreótido) en pacientes con expresión fuerte de SSTR2. Su administración en los FPGL malignos se encuentra en fase de investigación. 2, 8
Terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT)
La PRRT se encuentra actualmente aprobada en los tumores neuroendocrinos (TNE) gastroenteropancreáticos. Su utilización en los FPGL malignos puede resultar eficaz en las lesiones que expresan receptores de somatostatina. Su administración requiere realizar un control analítico previo que incluya la evaluación de los siguientes parámetros: función renal (filtrado glomerular >50ml/h), enzimas hepáticas y hemograma (hemoglobina >8g/dl, leucocitos >2000/μl y plaquetas >70000/μl). Se han realizado estudios que incluyen la administración de 90-Ytrio-DOTATOC y 177-Lutetium-DOTATATE, proporcionando resultados similares; que evidencian una tasa de respuesta objetiva en el 25 % de los casos y una respuesta clínica en el 61 % de los pacientes. 4, 8
La toxicidad de la terapia PRRT se ha descrito tras su utilización en TNE, aunque se estima que los efectos adversos derivados de su administración en los FPGL malignos pueden resultar similares. Se han reportado casos de toxicidad renal (9 %) y hematológica (anemia, trombopenia y leucopenia; así como mielodisplasia y leucemia). 4, 8
Radioterapia
La radioterapia externa convencional puede constituir una opción en el abordaje del dolor secundario a la formación de metástasis óseas. El sistema esquelético constituye una de las principales regiones de diseminación tumoral de los FPGL malignos, por lo que su detección y tratamiento resulta relevante. Se puede considerar también la utilización de bifosfonatos y denosumab en el abordaje de las metástasis óseas (con el objetivo de reducir el número de fracturas patológicas), técnicas de radiología intervencionista (ablación por radiofrecuencia y crioablación) y cirugía estereotáxica. 2
Quimioterapia
El esquema de tratamiento quimioterápico habitualmente utilizado en la enfermedad irresecable y progresiva es ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina (CVD). Puede ser considerado en pacientes con alta carga tumoral y enfermedad rápidamente progresiva. Las respuestas evidenciadas muestran una reducción del volumen tumoral en el 37 % de los pacientes y una reducción parcial de la síntesis de catecolaminas en el 40 % de los casos. Las respuestas completas sobre el volumen tumoral y la síntesis de catecolaminas se han evidenciado en un 4 % y 14 % de los pacientes; respectivamente. 2
Temozolamida se ha utilizado en pacientes con FPGL malignos que asocian mutaciones en la SDHB. También se encuentra en estudio la administración combinada de olaparib, inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), junto con temozolamida; y de talazoparib (inhibidor de PARP) junto con temozolamida. 2
Inhibidores de tirosín quinasa (ITK)
Actualmente se están realizando ensayos clínicos que evalúan el efecto de fármacos ITK, entre los que se incluyen: sunitinib, pazopanib, lenvatinib, cabozantinib y axitinib. Estos fármacos actúan bloqueando los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs), reduciendo la proliferación celular tumoral y la angiogénesis. También actúan sobre otras dianas que participan en el crecimiento de las células tumorales y su extensión a distancia. 4
Sunitinib ha sido el primer ITK considerado en el tratamiento de los FPGL malignos. Actúa inhibiendo VEGF1, VEGF2, VEGF3, PDGF-α, PDGF-ß, c-kit, FLT3t y receptores del protooncogén RET. Algunos de los estudios realizados hasta el momento han evidenciado una tasa de control de la enfermedad del 57-83 %, con un efecto potencial sobre la angiogénesis y la velocidad de crecimiento tumoral. También se han mostrado efectos beneficiosos en pacientes portadores de mutaciones sobre la SDHB. 4, 5
Los ITK pazopanib (mecanismo de acción análogo a sunitinib), axitinib (inhibidor VEGFR), cabozantinib (inhibidor VEGFR e inhibidor del receptor c-met) y lenvatinib (inhibidor VEGFR e inhibidor del receptor de crecimiento de fibroblastos) se encuentran también en estudio. Los resultados de la utilización de cabozantinib en ensayos clínicos han mostrado hasta el momento una tasa de respuesta global del 25 %. Los ensayos con axitinib han evidenciado una tasa de respuesta parcial del 36 %. La utilización de fármacos ITK puede asociar efectos adversos, entre los que se han descrito con mayor frecuencia: intolerancia digestiva (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarreas) y síndrome mano-pie. 4, 5, 9
Entre las nuevas líneas terapéuticas de los FPGL malignos que se encuentran en investigación se incluye belzutifán, que constituye un fármaco inhibidor del factor inducible por la hipoxia 2-α (HIF2A). Belzutifán se utiliza actualmente en el abordaje de la enfermedad de Von Hippel-Lindau. DFF332, también con acción inhibitoria del HIF2 se está evaluando en monoterapia y en combinación con otros fármacos, tales como everolimus (inhibidor mTOR). Se está estudiando el efecto de imipridona, fármaco que actúa sobre la proteasa caseinolítica (ClpP) con efecto antagonista dopaminérgico. 5
Inmunoterapia
La administración de inmunoterapia en los FPGL malignos puede resultar eficaz. Se están realizando estudios clínicos que incluyen la utilización de pembrolizumab (inhibidor PD-1) y terapias que combinan ITK con inmunoterapia, destacando el uso de cabozantinib y nivolumab (inhibidor PD-1), y cabozantinib y atezolizumab (inhibidor PD-L1). El uso de fármacos inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 puede resultar eficaz en los FPGL malignos que expresan estos marcadores. La vía PD-1/PD-L1 constituye un punto de control inmunitario (PD-1 en las células T; PD-L1 en las células tumorales); el bloqueo de la unión de PD-1 con PD-L1 permite la acción de las células T sobre la estirpe tumoral. 2
Terapia ablativa local
Las terapias ablativas no quirúrgicas (ablación por radiofrecuencia, radioterapia estereotáxica, crioablación, inyección percutánea con etanol y embolización) pueden resultar eficaces en el control de metástasis de pequeño tamaño y reducir la sintomatología de la enfermedad. Todavía no existen estudios suficientes que evidencien las diferencias entre las diversas técnicas aplicadas. 7
El PET con 18-FDG puede ser utilizado en la evaluación de la respuesta a la ablación por radiofrecuencia, pudiendo considerarse su uso frente a la realización convencional de otras pruebas de imagen (TAC y RMN), junto con la medición de los niveles plasmáticos de catecolaminas y metanefrinas. 6
Conclusiones
- Los feocromocitomas y paragangliomas malignos se definen por la identificación de células tumorales en tejidos donde no se encuentra presente el tejido cromafín.
- Se consideran lesiones asociadas a un elevado riesgo de metástasis las siguientes: tamaño ≥5cm, lesión extraadrenal, mutación germinal sobre la SDHB y 3-metoxitiramina plasmática >3 veces al límite superior de la normalidad.
- La terapia con 131-MIBG de alta actividad específica se encuentra aprobada en el abordaje de los feocromocitomas y paragangliomas malignos.
- Se están realizando estudios que incluyen la utilización de diferentes terapias para el manejo de los feocromocitomas y paragangliomas malignos: cirugía reductora, análogos de la somatostatina, terapia con radionúclidos receptores de péptidos, inhibidores de tirosín quinasa, inmunoterapia y terapia ablativa local.
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