Revisión estructurada y comentada de las ventajas e inconvenientes del uso de Tacrolimus y Ciclosporina tópica en la patología de la superficie ocular

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 9–Septiembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº9: 2

Autor principal (primer firmante): Blanca García Valcárcel González

Fecha recepción: 2 de agosto, 2022

Fecha aceptación: 30 de agosto, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(9) 2

1. Blanca García-Valcárcel González (Adjunto de Oftalmología del Hospital Universitario Gregorio Marañón)
2. Jesús Pareja Esteban (Adjunto de Oftalmología del Hospital Universitario Gregorio Marañón y Clínica Rementería)
3. Lucía Ibares Frías. (Adjunto de Oftalmología del Hospital Universitario Gregorio Marañón).
4. Ana María Navas Sánchez. (Adjunto de Oftalmología del Hospital Universitario Gregorio Marañón).
5. Javier Torresano Rodríguez. (Adjunto de Oftalmología del Hospital Universitario Gregorio Marañón)
6. Ismael Nieva Pascual. (Adjunto de Oftalmología del Hospital Universitario Gregorio Marañón).

Palabras clave: tacrolimus, ciclosporina, superficie ocular, actividad antiinflamatoria, actividad inmunomoduladora.

Resumen

Existen numerosas patologías de la superficie ocular en las que se hace necesario el uso de colirios con capacidad antiinflamatoria y/o inmunomoduladora con el objetivo de estabilizar el cuadro. Hasta hace años, sólo disponíamos de los corticoides, fármacos con una potencia antiinflamatoria elevada, pero con efectos secundarios importantes.

A nivel ocular, pueden producir cataratas y en algunos pacientes aumento de la tensión ocular. Aun así, su uso se hace muchas veces imprescindible en ciertas patologías de la superficie ocular. Por este motivo, desde hace años se vienen empleando medicamentos «ahorradores», que permitan reducir su uso o incluso suspender dichos esteroides. Los dos medicamentos más empleados en el momento actual son la Ciclosporina A (CsA) y el Tacrolimus (FK-506) (TCL).

El uso “off label” de estos colirios va en aumento en las Consultas de    Oftalmología. Numerosos estudios científicos avalan su eficacia y seguridad en el tratamiento de múltiples patologías de la superficie ocular.

Desarrollo

A continuación, vamos a recordar las características farmacológicas, así como las indicaciones terapéuticas de estos fármacos:

1. Ciclosporina A:
   Endecapéptido cíclico aislado del hongo Tolypocladium inflatumgans en 1970, de estructura hidrofóbica, y que fue aprobada por la FDA en 1984 para la prevención del rechazo en trasplante de órganos.
2. Tacrolimus (FK506): Macrólido aislado del Streptomices tsukubaensis 1984, de estructura hidrofóbica, y aprobado por la FDA para la prevención del rechazo en 1994. El Protopic^® está aprobado para la Dermatitis Atópica moderada a severa desde el año 2000

Mecanismo de acción de ciclosporina A y tacrolimus

La ciclosporina A y tacrolimus inhiben la calcineurina, (CaN) que es una enzima dependiente del calcio, una proteína fosfatasa. La Calcineurina Defosforila el NF-ATc que entra en el núcleo y activa la transcripción de la interleukina -2 (IL-2), proteína a su vez responsable de la estimulación del crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. Es decir, al bloquear la síntesis de interleukina -2 impiden la activación de los linfocitos T.

En el citoplasma, la ciclosporina A se une a su Inmunofilina, Cyclophylin (CpN) y forma un complejo CsA-CpN que bloquea la calcineurina. El tacrolimus se une al FKBP (FK506 binding proteína) formando el complejo FK506-FKBP y bloqueando asimismo la calcineurina. Así, inhiben la activación en el citoplasma del “factor nuclear de las células T activadas,” NF– ATn, su penetración en el núcleo, y la síntesis y liberación de la IL2 y la expresión del receptor de la interleukina -2.

Formulaciones

Formulación «ideal»: debería ser bien tolerada, fácil de administrar, con escasos efectos adversos y con buena penetración.

En EEUU el Restasis^®, está aprobado por la FDA desde el 2002 para el tratamiento del ojo seco severo. Cada ml de la emulsión oftálmica RESTASIS^® contiene: Ingrediente activo: ciclosporina al 0.05%. Excipientes: glicerina; aceite de castor; polisorbato 80; carbómero copolímero tipo A; agua purificada e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Su coste es elevado

En Europa está ya extendido el uso de IKERVIS (1mg/ml colirio en emulsión): ciclosporina al 0.1%. Excipiente: cloruro de cetalconio, glicerol, tiloxapol, entre otros. Aprobado por la agencia europea del Medicamento en el 2015 para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca

El Tacrolimus se puede preparar como colirio o como pomada, normalmente a concentraciones de 0.02% o 0.03% (formulaciones magistrales).

Tacrolimus uso dermatológico, en España: pomada Protopic^® 0,03%, 0,1%. Empleado en Dermatitis atópica, y en casos aislados en superficie ocular, no es adecuado por la presencia de Carbonato de propileno, toxico para el epitelio.

Las soluciones de ciclosporina A dada su insolubilidad en agua han sido preparadas con distintos tipos de aceites, los cuales producen gran quemazón, en aumento con la concentración de ciclosporina A. También se han empleado Soluciones acuosas: BSS, Lagrimas (Liquifresh^®, Oculotect^®, Liquifilm^®) con solución parenteral de Sandimmun.

Actualmente, en España se ha impuesto la base acuo-oleosa a base de Miglyol, tanto para ciclosporina A como tacrolimus. El Miglyol: son triglicéridos de cadena media (TCM), extraídos del aceite de coco. Es un aceite de máxima pureza que se utiliza para preparados endovenosos. Es menos viscoso, untuoso e irritante que las clásicas oleosas. Tiene excelente tolerancia y en las fórmulas magistrales es preferible emplear como materia prima Ciclosporina A de alta pureza, no utilizando especialidades (Sandimmun) que tienen excipientes, alcohol bencílico y tensioactivos tóxicos para la córnea. La pomada de tacrolimus se prepara con mezcla de vaselinas.

Existen publicaciones científicas que avalan la eficacia y seguridad de la Ciclosporina (concentraciones de entre 0.05% y 2%) y tacrolimus tópico (ungüento o colirio) en las siguientes patologías de la superficie ocular:

Indicaciones

Se emplean en la profilaxis y el tratamiento del rechazo de órganos y médula ósea. Tienen múltiples interacciones medicamentosas y efectos secundarios renales, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), etc. Se ha sugerido la asociación de tacrolimus sistémico y tumores linfoides (linfomas células B y carcinoma y sarcoma de Kaposi). A nivel tópico, existe una alerta de la FDA Alert [3/2005] acerca del riesgo de neoplasias linfoides tras el uso tópico de Protopic® para la Dermatitis atópica. Dicho efecto no se ha demostrado hasta la fecha.

El empleo de ciclosporina A y tacrolimus, como otros muchos fármacos de uso habitual en    Oftalmología via tópica, está regulado por el RD 1015/2009, que marca las normas a seguir para el uso «off label», es decir, fuera de ficha técnica. Se precisa realizar una petición individual o en grupo, que sea aprobada por las Comisiones de Farmacia del Hospital, y por supuesto el correspondiente Consentimiento Informado.

La indicación principal de la ciclosporina A y apoyada en numerosa evidencia científica es el Síndrome de ojo seco (moderado – severo), a una concentración de 0,05%, empleada dos veces al dia. Es seguido por su empleo en los tipos más severos de Queratoconjuntivitis alérgica: Conjuntivitis Vernal y Queratoconjuntivitis Atópica, Queratoplastia de alto riesgo (a concentraciones del 2%,), Queratitis estromal herpética e Infiltrados postadenovíricos (a una concentración del 1%), Trasplante de limbo (2%), queratitis de Thygesson (1%), EICH (0.05- 1%), Escleritis (1%), queratoconjuntivitis límbica superior 0,05%, entre otras.

El uso del tacrolimus tópico, en forma de ungüento o colirio a concentraciones de 0.02% o 0.03% se reserva para patología refractaria a otros tratamientos o casos de intolerancia a la ciclosporina A.

Ambos, ciclosporina A y tacrolimus están contraindicados en infecciones activas. El uso de tacrolimus puede reactivar una infección herpética latente.

El uso del Tacrolimus tópico a nivel ocular no está de momento aprobado por la FDA o la EMA. Su uso es por tanto “off label”

Indicaciones de tratamiento con fármacos inmunomoduladores en superficie ocular

Ojo seco

Evidencia de efectividad en SOS. Indicado en nivel >= 2 en escala DEWS. Excelente perfil de seguridad local/sistémico. No se ha demostrado absorción sistémica. Pauta cómoda de administración cada 12 horas. Apto para tratamientos prolongados. El efecto secundario más frecuente es la sensación de quemazón al instilarse la gota.

Queratoconjuntivitis Atópica (QCA)

Relativamente infrecuente y potencialmente grave. Aparece en 20-40% de Dermatitis Atópica. La clínica puede variar, desde leve queratitis punctata, inyección y edema conjuntival, reacción papilar tarsal, a ulceración, neovascularización y fibrosis subepitelial corneal. Se produce una reacción de hipersensibilidad tipo I y IV. El tratamiento habitual es a base de antihistamínicos, corticoides y en casos severos ciclosporina A 0,05%.

Hay publicados casos de tratamiento con tacrolimus y ciclosporina A en distintas concentraciones con buena respuesta y sin efectos secundarios

Queratoconjuntivitis Vernal (QCV)

Enfermedad de niños, aparece en la primera década de la vida, puede ser leve a severa. Patogenia: Hipersensibilidad tipo I y IV. En casos graves aparecen úlceras en escudo en la córnea superior. El tratamiento se basa en el uso de: antihistamínicos, corticoides y fármacos ahorradores de corticoides como la ciclosporina A y tacrolimus.

Infiltrados corneales postadenovirus

Algunos estudios indican la eficacia de la ciclosporina A en el tratamiento de los infiltrados postadenovirus, empleando concentraciones del 1% largos periodos de tiempo. También se han publicado series de ojos tratados con tacrolimus 0,03% en pomada o colirio una o dos veces al día con buenos resultados y sin efectos secundarios.

Queratoplastia de alto riesgo de rechazo

Se utiliza ciclosporina al 1-2% o tacrolimus al 0.03% en colirio o pomada con buena respuesta.

Queratitis Herpética

Algunas series han mostrado eficacia tanto en estromales necrotizantes y no necrotizantes en casos refractarios o con efectos secundarios a corticoides. Variabilidad de concentraciones, ha sido efectiva la ciclosporina A al 1% como sustituto de corticoides evitando recaídas.

Blefaritis maligna y rosácea ocular

Su uso en blefaritis que provocan importante vascularización y opacificación corneal, especialmente en pacientes con rosácea, permite ahorrar corticoides y disminuye la inflamación de la superficie ocular

Queratitis de Thygesson

Patología de probable origen inflamatorio muy corticodependiente en la mayoría de los casos. El tacrolimus permite disminuir la intensidad y frecuencia de los brotes, ahorrando corticoides

La ciclosporina A y el tacrolimus también se han mostrado eficaces en pacientes con: Enfermedad Injerto contra Huésped, Ulcera de Mooren, Queratitis Ulcerativa Periférica, Escleritis, Enfermedad de Cogan y otra serie de enfermedades de la superficie ocular.  

Ventajas e inconvenientes del uso de Ungüento de Tacrolimus al 0.03% en patología de la superficie ocular

Conclusiones

• Hay evidencia científica suficiente de la efectividad de la ciclosporina A y el Tacrolimus en el tratamiento de las enfermedades de la superficie ocular.
• Existe gran variabilidad en el empleo en cuanto a vehículos y concentración de ciclosporina A.
• Las nuevas formulaciones con Mygliol, (TG de cadena media) en soluciones acuo-oleosas permiten una mejor tolerancia en casi todos los casos.
• Desde hace unos años disponemos de una formulación de ciclosporina al 0.1% comercializada (Ikervis), con buena efectividad y tolerancia.
• El Protopic^® es una preparación de uso cutáneo, bien tolerada, en conjuntiva. La presencia de carbonato de propileno, toxico, en sus excipientes, hace recomendable el empleo de Ungüentos y soluciones de tacrolimus en fórmulas magistrales aptas para la superficie ocular.
• El Tacrolimus es 30 a 100 veces más potente que la ciclosporina A y debería reservarse como una alternativa en caso de intolerancia a ciclosporina A (>0,5%) o procesos severos y/o refractarios.

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