Trombocitopenia inducida por Vancomicina. Reporte de un caso clínico

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 11–Noviembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº11: 317

Autor principal (primer firmante): Reyes González Dana

Fecha recepción: 24 de noviembre, 2022

Fecha aceptación: 28 de noviembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(11) 317

Reyes González Dana, Rodríguez Bravo Génesis Antelma, Sánchez Romero Arlette Carolina; Baeza Rivera Mitzi Jocelyn, Rodríguez Landeros Diana Isela,Zarate Muñoz Gerardo. 

Introducción

La trombocitopenia es un evento muy común en pacientes hospitalizados, en muchos de estos casos, sin etiología aparente, por lo que se debe descartar sea inducida por fármacos. La trombocitopenia inducida por fármacos fue descrita por primera vez en 1865, por Vipan, quien notó la aparición de púrpura en pacientes tratados con quinina; la lista de medicamentos es inmensa. La incidencia es de 10 casos por millón de habitantes. (1).

La vancomicina es un antibiótico del grupo de glucopéptidos, de tipo bactericida, inhibe la síntesis de la pared celular en bacterias sensibles mediante una unión de elevada afinidad con el extremo D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras de la pared celular, además afecta la permeabilidad de la membrana celular bacteriana y la síntesis de ARN.

Es de amplio espectro producido por Streptococcus orientalis, activo contra bacterias gram positivas: E. epidermidis, S. aureus MRSA y S. pneumococcus resistente a penicilinas. Se distribuye ampliamente en el organismo, incluidos los líquidos pleural, pericárdico, sinovial, ascítico y placentario. Los efectos adversos son: Hipersensibilidad (incluso formas graves: síndrome Steven-Johnson, síndrome de DRESS o necrolisis epidérmica tóxica), síndrome del hombre rojo, neutropenia (2-12%) y trombocitopenias reversibles; la nefrotoxicidad es muy poco frecuente, flebitis. (2).

La Vancomicina puede ocasionar trombocitopenia, está por mecanismo inmune inducida por fármacos, causada por anticuerpos dependientes de fármacos. El diagnóstico se hace con la mejoría tras retirar el fármaco, y al haber descartado otras etiologías comunes.(2), (3).

Las reacciones adversas a fármacos en los pacientes hospitalizados ocurren hasta en un 6%. El riesgo general de presentar trombocitopenia mediante la producción de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de fármacos, en la primera exposición, es muy rara. (4).

Objetivo

Identificar etiología farmacológica de trombocitopenia en el paciente hospitalizado, especialmente por antibióticos. 

Presentación del caso

Femenina de 56 años quien padece Hipertensión Arterial Sistémica y Diabetes Mellitus; inicia su padecimiento 2 meses previos con astenia, adinamia y fiebre no cuantificada, posteriormente se encontró cuadro de pielonefritis la cual se manejó con múltiples esquemas antimicrobianos (ampicilina, ceftriaxona, nitrofurantoína, TMP/SMX), en urocultivo con presencia de Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (800 000 UFC) y Escherichia coli, por lo que se inicia antibioticoterapia a base de imipenem.

El día 15/05/22 se agrega hipotensión por lo que es enviada a esta unidad. Se ingresó a Medicina Interna con vasopresor (norepinefrina), en estudios iniciales con hemoglobina: 8.3 g/dl, hematocrito: 24.3%, VCM: 77.9, HCM: 26.6, Leucocitos: 23.9 mil/ul, neutrófilos: 20.67 mil/ul, linfocitos: 0.54 mil/ul, plaquetas: 108 mil/ul, glucosa: 64 mg/dl, urea: 109 mg/dl, creatinina: 1.4 mg/dl, BUN: 51 mg/dl, Na: 138 mmol/l, K: 3.8 mmol/l, Cl: 105 mmol/l, Ca: 6.3 mg/dl, Mg: 1.4 mg/dl, fósforo: 3.0 mg/dl; se ajustó manejo: se agregó vancomicina, junto carbapenem.

Dentro de su abordaje se realizó Urocultivo y hemocultivos, sin embargo, no se encontró agente, UroTAC (Datos de pielonefritis focal de polo inferior izquierdo), fue difícil el retiro del vasopresor a pesar de mejoría clínica (con su retiró al 3er día), se atribuyó al uso de medicamentos naturistas que uso durante varias semanas previo a su ingreso (Ajo de Rey, contiene esteroide). 

Llamó la atención que, ante mejoría clínica, con disminución de reactantes de fase aguda, presenta trombocitopenia progresiva hasta ser severa (a partir del 3 er día) tabla 1, no presentó datos de sangrado agregados; la trombocitopenia severa persiste hasta el día 9; el día 7 posterior a corroborar ausencia de sepsis, consumo plaquetario (no se documentó sangrado), dilución, se decidió suspensión de vancomicina, y agregar linezolid.

A partir del día 9 presentó además disminución de 1 gramo de hemoglobina, sin encontrarse datos de sangrado, se encontró respuesta normal de la médula ósea a la anemia (IPR 3.5), Coombs directo positivo, frotis de sangre periférica con degmacitos, neutrófilos hipergranulares y poiquilocitosis plaquetaria; ya con mejoría en niveles de plaquetas las cuales se recuperaron completamente el día 11 (tras 5 días de suspensión de vancomicina). 

Ante trombocitopenia progresiva severa, sin otra etiología aparente y anemia hemolítica se decide suspensión de vancomicina, posteriormente se evidenció elevación de plaquetas hasta su valor normal, por lo que se sospecha que su trombocitopenia fue asociada al uso de vancomicina. El día 12 se realizó nuevo Coombs el cual ya fue negativo, día que se egresó. 

Tabla 1

Discusión

Las plaquetas Tienen una vida media en la sangre de 7 a 10 días, su concentración oscila entre 150.000 y 450.000 por μL; en el frotis de sangre periférica se valora: Volumen medio plaquetario: 8,3 a 11,6 fl; Ancho de distribución de las plaquetas; desviación estándar 9 a 17 fL; Plaquetas reticuladas o inmaduras 1 a 6,5%. La Poiquilocitosis plaquetaria se refiere a la variación en la forma de las plaquetas, y ante presencia otras citopenias se deberá sospechar de un proceso mieloproliferativo. Encontrar en el frotis sanguíneo esquistocitos: sugieren un proceso microangiopático (DIC, TTP, HUS, DITMA), o esferocitos sugieren anemia hemolítica inmunomediada o esferocitosis hereditaria(5).

Al cumplir su vida media, las plaquetas son eliminadas por los monocitos o por los macrófagos del sistema reticuloendotelial. La destrucción acelerada se puede deber a la eliminación mediada por anticuerpos, como lo son en la PTI primaria y secundaria, o inducida por algunos fármacos o sustancias. (3).

Los mecanismos fisiopatológicos de la trombocitopenia son: disminución de la producción; destrucción, ya sea de forma periférica, por anticuerpos, o por consumo; secuestro (en el bazo); dilución (reanimación con líquidos o transfusión masiva).

Puede haber casos con bicitopenias, debido a la destrucción mediada por anticuerpos como lo son el Síndrome de Evans (coexistencia de anemia hemolítica autoinmune caliente y trombocitopenia mediada por anticuerpos); puede ocurrir también trombocitopenia con neutropenia autoinmune. (3).

En el paciente hospitalizado se debe sospechar de consumo, dilución (7%), supresión de la médula ósea por sepsis/infección (48%) o inducida por fármacos (menos del 9%), por lo que su abordaje incluye: Biometría con citrato, frotis de sangre periférica, tiempos de coagulación, pruebas de función hepática y cultivos. Al descartar las demás etiologías comunes, se debe sospechar que sea secundaria a fármacos con el que se está manejando el paciente. (6).

Los mecanismos causantes de la trombocitopenia inducida por fármacos incluyen disminución en la producción (supresión medular) o incremento en la destrucción (por mecanismos inmunes o no). Los mecanismos inmunitarios son: destrucción de plaquetas mediada por anticuerpos dependientes de fármacos, ya sea el fármaco, su metabolito, un suplemento herbal, un alimento, una bebida u otra sustancia; de los no inmunitarios: anticuerpos dependientes de drogas y supresión de la médula ósea, como lo son los medicamentos usados en la quimioterapia, y el linezolid. (3), (7).

Cualquier medicamento puede ocasionar trombocitopenia por anticuerpos reactivos contra las plaquetas, los más frecuentes son: antibióticos (sulfonamidas, ampicilina, piperacilina, vancomicina, rifampicina), anticomiciales (carbamazepina, fenitoína) y quinina. (4), (6).

Este tipo de trombocitopenia se desarrolla pocas horas después de la exposición al fármaco, si es que ya se había expuesto al mismo anteriormente, o dentro una o dos semanas en la primera exposición; y se resuelve en los primeros cinco a siete días después de la interrupción del medicamento; rara vez requiere tratamiento específico. (8) Los criterios para diagnosticar una etiología inducida por fármacos incluyen:

  • El fármaco precedió la aparición de trombocitopenia, y al suspender su uso, el conteo de plaquetas mejora hasta su normalización.
  • No hay otros fármacos que se hayan usado previamente que la expliquen, y al administrar otros fármacos, el recuento de plaquetas se mantiene normal. 
  • Se eliminaron otras etiologías de trombocitopenia.
  • Se demostró que la reexposición al fármaco provoca trombocitopenia recurrente o anticuerpos antiplaquetarios dependientes del fármaco.

Si se cumplen los cuatro criterios es diagnóstico definitivo, si son tres es probable, si son dos es posible. (4), (7).

La trombocitopenia inducida por vancomicina es mediante la producción de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de este fármaco. Es un efecto adverso poco común, es reversible. En un estudio realizado por Von Drygalski et al se encontró que el nadir de trombocitopenia (media) fue de 13.600/mm3, produciéndose hemorragias graves en el 34% de los casos (10 pacientes); en el cual se refiere que al momento se habían reportado 12 casos.(1), (2), (9).

En estudio de cohorte realizado por Patel et al, se encontró que el 10% de los pacientes con concentraciones mínimas de vancomicina entre 0 y 10 mg/L presento trombocitopenia, entre 10,1 y 20 mg/L, el riesgo de una disminución de ≥50% en las plaquetas casi se duplicó (18%), y niveles mayores a 20 mg/dl un 24.7% de los pacientes. (10).

Conclusiones

La presencia de trombocitopenia puede ser asintomática hasta ocasionar severas complicaciones (sangrado a cualquier nivel, de preocupación: en sistema nervioso central), por lo cual es de suma importancia su identificación y manejo, y para esto último la identificación de la etiología. Nuestra paciente ingresó con trombocitopenia leve la cual se asoció a proceso séptico, presentó adecua evolución con manejo con manejo con doble esquema antimicrobiano (carbapenémico y vancomicina); sin embargo, para el día 3 se documenta trombocitopenia severa afortunadamente sin datos de sangrado, inicialmente no se sospechó de etiología asociada a fármacos.

Posterior a realizar el abordaje, se decidió suspensión de vancomicina, presentando elevación de plaquetas, también se documentó anemia hemolítica y presencia de degmacitos, neutrófilos hipergranulares y poiquilocitosis plaquetaria, que apoya el diagnostico de etiología inmunológica de la bicitopenia, en esta paciente asociada al uso de vancomicina. 

Múltiples fármacos pueden ocasionar trombocitopenia, esta paciente fue tratada con uno de los antibióticos considerados como más comunes para ello, por lo que, al descartarse otras etiologías, se debía descartar que esta fuera secundaria a ello. En esta paciente se presentó a partir del tercer día, y continuo así hasta la suspensión del fármaco; esta paciente no refirió consumo previo de vancomicina, para presentar reexposición y aparición trombocitopenia en la primeras horas, sino hasta el tercer día de exposición; en literaturas previas se menciona que la aparición de trombocitopenia en la primera exposición ocurre en la primera y segunda semana, sin embargo se desconoce la influencia que presente la dosis administrada del medicamento o algún otro factor de riesgo concomitante que precipite su aparición.

Presentó aumento de las plaquetas hasta recuperación de las mismas al suspenderse el medicamento, así como negatividad de Coombs posterior a ello, además de que posterior al cambio de manejo no presentó nuevamente trombocitopenia.

En esta paciente se cumplieron 3 de 4 criterios para establecer el diagnóstico de trombocitopenia inducida por vancomicina, se decidió no exponer a la paciente nuevamente a vancomicina por el riesgo de presentar trombocitopenia severa y las complicaciones a esta.

En nuestra unidad no se realizó medición de niveles plasmáticos de vancomicina lo cual sería útil para establecer si hay correlación entre los niveles plasmáticos del mismo y la presencia de trombocitopenia, con el fin de evitar este efecto adverso.

En 2007 se publicó un estudio observacional prospectivo, donde se encontraron presencia de anticuerpos IgM e IgG en 34 pacientes, se siguieron a 29 de estos, donde se describió el nivel de trombocitopenia, hemorragia, entre otros, sin embargo, no se estimó la frecuencia con la que este fármaco causa trombocitopenia inmunitaria. (1)

En la práctica diaria no se identifica la presencia de este efecto adverso, pasando desapercibido, esto puede ocasionar que posteriormente el paciente presente trombocitopenias severas con la reexposición, la cual se puede evitar si se encuentra con la primera exposición.

Bibliografía

  1. Mcfarland JG, Ahl S, Limbu I, Baker KR, Aster RH. Vancomycin-Induced Immune Thrombocytopenia. 2007;
  2. Comín A, Núñez DB, Prades EG, Navarro BG, Picón R, Corredoira VH. Pancitopenia inducida por vancomicina: descripción de un caso Pancitopenia induced by vancomicina: case report. 2018;42:31–2.
  3. Noda GS, Rojas SA. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Trombocitopenia inducida por fármacos. 2017;33(3):1–18.
  4. Seco-Melantuche R, Delgado-Sánchez O, Álvarez-Arroyo L. Incidencia de trombocitopenia inducida por fármacos en pacientes hospitalizados. Farm Hosp. 2013;37(1):27–34.
  5. Campuzano MG. Usefulness of peripheral blood spreading: platelets. Med Lab. 2008;14(5):11–2.
  6. Ortín BP, Salgueró MAS, Bodi VR, García IJ, Maicas IT, García R, et al. Trombocitopenia en un paciente en diálisis peritoneal. 2008;453–5.
  7. Chatterjee, Nimrat Walker G, Lucia MS HK and TJDC, et al Hyochol Ahn 2017. 乳鼠心肌提取 HHS Public Access. Physiol Behav [Internet]. 2017;176(10):139–48. Available from: file:///C:/Users/Carla%0A Carolina/Desktop/Artigos %0Apara%0Aacrescentar %0Ana%0Aqualificação/ The%0Aimpact%0Aof%0 Abirth%0Aweight%0Aon% 0Acardiovascular%0Adisease%0A risk%0Ain%0Afile:///C:/Users/Carla Carolina/ Desktop/Artigos para acrescentar na qualificação/The
  8. Arnold DM, Kukaswadia S, Nazi I, Esmail A, Dewar L, Smith JW, et al. A systematic evaluation of laboratory testing for drug-induced immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2013;11(1):169–76.
  9. J. M, R. G, D. D, F. R, S. N. Vancomycin-induced thrombocytopenia: A case proven with rechallenge. Pharmacotherapy [Internet]. 2003;23(9 I):1195–8. Available from: http://www.embase.com/search/ results?subaction=viewrecord& from=export&id=L37158788% 5Cnhttp://dx.doi.org/10.1592/ phco.23.10.1195.32765%5C nhttp://sfx.library.uu.nl/ utrecht?sid=EMBASE&iss n=02770008&id=doi:10. 1592/phco.23.10.1195. 32765&atitle=Vancomycin-induced+t
  10. Patel N, Vandewall H, Tristani L, Rivera A, Woo B, Dihmess A, et al. A comparative evaluation of adverse platelet outcomes among veterans’ affairs patients receiving linezolid or vancomycin. J Antimicrob Chemother. 2012;67(3):727–35.

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