Tiroiditis de Hashimoto, Hiperprolactinemia en Paciente Adolescente. A propósito de un caso

Hashimoto’s thyroiditis in an adolescent patient. About a case

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 12–Diciembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº12: 155

Autor principal (primer firmante): Yoselyn Isabel Choez Abendaño

Fecha recepción: 28 de noviembre, 2022

Fecha aceptación: 9 de diciembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(12) 155

  1. Yoselyn Isabel Choez Abendaño, Medico General, Consultorio Privado, Loja – Ecuador
  2. Yosselyne Elizabeth Loaiza Romero, Medico General, Hospital Básico de Zapotillo
  3. Jhuliana Camila Apolo Torres, Medico General, Puesto de salud Chaquinal Tipo A
  4. Christian Andrés Pintado Paltin, Medico General, Centro de Salud Palanda Tipo B
  5. Juan Carlos Jiménez Guerrero, Medico General, Centro de Salud Celen Tipo A

Resumen

La tiroiditis de Hashimoto es la inflamación crónica de la tiroides de origen autoinmunitario, cursa con bocio y puede provocar hipotiroidismo permanente. Se la considera la causa más frecuente de bocio en adolescentes, sobre todo en áreas no endémicas. En esta enfermedad, el bocio es de crecimiento lento, simétrico, no doloroso y difuso. La tiroiditis de Hashimoto predomina en el sexo femenino y se encuentra fuerte predisposición familiar.

En el 90 a 95% de los pacientes se detectan anticuerpos anti– tiroperoxidasa (anti–TPO) y los niños generalmente son eutiroideos, pero cuando existe un hipotiroidismo, este se desarrolla en forma paulatina. Los principales aspectos inmunológicos de la enfermedad tiroidea autoinmune, una de las enfermedades autoinmunes más frecuentes, donde se han implicado tanto aspectos genéticos, ambientales, como endógenos. Se revisan los autoantígenos implicados, los anticuerpos que producen, y el significado clínico de los mismos frente a la tiroides.

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Objetivo general:

Presentación de un caso clínico de Paciente femenina de 17 años que presenta disnea, alopecia y astenia además exámenes complementarios compatible con Tiroiditis de Hashimoto, hiperprolactinemia e hipercolesterolemia Pura.

Conclusiones:

Paciente femenina de 17 años de edad con antecedentes de importancia hipercolesterolemia no tratada, acude a la emergencia por presentar disnea de medianos esfuerzos, astenia acompañada de alopecia.

Palabras clave: Hashimoto, alopecia, astenia, colesterol

Abstract

Hashimoto’s thyroiditis is chronic inflammation of the thyroid of autoimmune origin, it presents with goiter and can cause permanent hypothyroidism. It is considered the most common cause of goiter in adolescents, especially in non-endemic areas. In this disease, the goiter is slow-growing, symmetrical, painless, and diffuse. Hashimoto’s thyroiditis predominates in females and there is a strong familial predisposition. Anti-thyroperoxidase (anti-TPO) antibodies are detected in 90 to 95% of patients and children are generally euthyroid, but when hypothyroidism is present, it develops gradually. The main immunological aspects of autoimmune thyroid disease, one of the most frequent autoimmune diseases, where both genetic, environmental and endogenous aspects have been implicated. The self-antigens involved, the antibodies they produce, and their clinical significance against the thyroid are reviewed.

publica-articulo-revista-ocronos

General objective:

Presentation of a clinical case of a 17-year-old female patient who presented dyspnea, alopecia and asthenia, as well as complementary tests compatible with Hashimoto’s Thyroiditis, hyperprolactinemia and pure hypercholesterolemia.

Conclusions:

A 17-year-old female patient with a significant history of untreated hypercholesterolemia came to the emergency room due to dyspnea on moderate exertion, asthenia accompanied by alopecia.

Keywords: Hashimoto, alopecia, asthenia, cholesterol

Introducción

La tiroides es una pequeña glándula con forma de mariposa situada en la parte delantera del cuello justo debajo del cartílago cricoides, encargada de formar dos hormonas tiroideas principales:

  • Tetrayodotironina (tiroxina, T4)
  • Triyodotironina (T3)

Al producirlas las libera al torrente sanguíneo desde donde llegan a todos los tejidos del cuerpo. La producción de hormonas tiroideas está controlada por otra hormona llamada hormona estimulante de la tiroides (TSH) que se sintetiza en la glándula hipofisaria del cerebro. La TSH estimula la producción de T4 y T3 y varía de forma exponencial ante pequeños cambios de las mismas, constituyendo, por consiguiente, un buen indicador de las alteraciones en la producción de las hormonas tiroideas.

Las hormonas tiroideas tienen un papel importante en la regulación del metabolismo, modulando la utilización de energía, ayudando a mantener la temperatura corporal, permitiendo que el cerebro, el corazón, los músculos y otros órganos funcionen normalmente y participando en la reconstrucción del tejido óseo, entre otras muchas actividades.

La tiroiditis de Hashimoto (HT), también conocida como tiroiditis linfocítica crónica, es una enfermedad autoinmune caracterizada por un ataque del sistema inmune de la propia persona a la glándula tiroides, causando con el tiempo una inflamación crónica que conduce a una capacidad reducida de la glándula tiroides de producir hormonas tiroideas. La consecuencia es un fallo gradual y eventualmente una disminución de la función tiroidea (hipotiroidismo), de forma que la glándula no produce suficientes hormonas tiroideas para satisfacer las necesidades del cuerpo.

Epidemiología y patogenia

A nivel mundial la prevalencia de hipotiroidismo primario varía entre 0,1 a 2%, es 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres y aumenta a un 7-10% en mayores de 60 años. México tiene una prevalencia de hipotiroidismo primario del 1%, siendo de 3 a 8% para hipotiroidismo subclínico. México se ha considerado como una zona suficiente en yodo, siendo la Tiroiditis de Hashimoto la que origina el mayor número de casos de hipotiroidismo. La respuesta inmune contra la tiroides se inicia con la activación de las Células T Helper por ciertos antígenos tiroideos.

Estos linfocitos T helper activados inducen a los linfocitos B a secretar anticuerpos específicos, siendo los más frecuentes los anti Peroxidasa (presentes en el 90% de los casos de TH) y anti Tiroglobulina (en el 20 a 50% de los casos). Los anticuerpos anti Peroxidasa se relacionan con inflamación de la glándula tiroides secundaria a infiltración linfocitaria y se ha postulado que ejercen un efecto bloqueador sobre los receptores de la TSH, que generará déficit de producción de hormona tiroidea y por lo tanto hipotiroidismo.

Los anticuerpos anti Peroxidasa, son fijadores de complemento y por esta vía pueden ser citotóxicos, sin embargo no se ha corroborado que éste sea el mecanismo destructivo primario de la tiroiditis autoinmune.

A pesar de la presencia de estos anticuerpos, la mayoría de las personas presentarán una función tiroidea normal. Así mismo, en la TH, los tirocitos expresan el gen FAS relacionado estrechamente con genes o familia de supergenes de Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Este gen y su ligando en la superficie de los tirocitos, son causa de apoptosis, por lo que se creen igualmente responsable de la destrucción celular en esta entidad.

Histopatología

En el examen patológico la tiroides puede presentar un tamaño reducido, con tejido no homogéneo y tejido hiperecoico cicatrizado aislado de la tiroides. Además de la atrofia, en algunos casos la glándula puede volverse nodular o asimétrica.

Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico es muy variable. Lo más frecuente es encontrar bocio, generalmente pequeño, de consistencia indolora y simétrico, falla en el crecimiento y obesidad. En algunos pacientes es posible ver alternancia entre hiper e hipotiroidismo debido a la presencia intermitente de anticuerpos estimulantes y bloqueadores, aunque en adolescentes suelen evolucionar más frecuentemente al hipotiroidismo. Existe evidencia que en el hipotiroidismo subclínico, en presencia de los anticuerpos previamente mencionados, existe mayor prevalencia de dislipidemia y aterosclerosis.

Generalmente los síntomas son inespecíficos, variables y pueden afectar a casi cualquier órgano del

  • Pérdida de cabello: seco y quebradizo
  • Falta de concentración, lentitud mental
  • Bajo estado de ánimo, apatía
  • Aumento de peso
  • Estreñimiento
  • Intolerancia al frío
  • Cansancio
  • Retención de líquidos.
  • Somnolencia
  • Presión en el cuello por agrandamiento del bocio
  • Menstruaciones irregulares, abortos

Diagnóstico

El diagnóstico se confirma con un análisis de sangre:

  • Prueba de TSH: Un nivel alto de TSH significa que la glándula pituitaria está forzando a la tiroides a producir más T4 porque no tiene suficiente en el cuerpo (hipotiroidismo).
  • Prueba de T4 libre y T3 total: Un nivel bajo de T4 libre o T3 total también sugiere hipotiroidismo.
  • Análisis de sangre para detectar anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti TPO): Esta prueba detecta la presencia de anticuerpos que atacan la tiroides. La mayoría de las personas con la enfermedad de Hashimoto tienen estos anticuerpos, pero puede que no los tengan las personas con hipotiroidismo causado por otras afecciones. Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea también pueden estar presentes en personas normales sin hipotiroidismo

Ecográficamente se caracteriza por hipoecogenicidad y heterogenicidad del parénquima glandular, variable de acuerdo con la fase o etapa evolutiva de la patología tiroidea; por esta razón, el centellograma tiroideo y el estudio de captación de Yodo no son herramientas diagnósticas útiles.

Tratamiento

El tratamiento es con levotiroxina en dosis variables dependiendo la edad, con valoraciones subsecuentes de la función tiroidea. El objetivo es disminuir los síntomas adjudicados a la disfunción y normalizar la TSH. En casos de eutiroidismo o hipotiroidismo se puede observar una disminución del tamaño del bocio de alrededor de un 30% en un periodo de 6 meses.

Generalmente este manejo no modifica la concentración de anticuerpos anti tiroideos a excepción de algunos casos que cursan con hipotiroidismo, por lo que no se aconseja monitorización de anticuerpos una vez establecido el diagnóstico ya que este manejo no es con el objetivo de disminuir los niveles de anticuerpos. El seguimiento se realizará con determinación de niveles de T4 y TSH en 6 a 8 semanas, tras haber iniciado el tratamiento de sustitución y una vez alcanzado el eutiroidismo, se monitorizará cada 6 a 12 meses.

Tratamiento estándar se compone de levotiroxina a la dosis recomendada de 1,6 a 1,8 µg/kg/día, aunque esta dosificación puede variar de una persona a otra según la edad del paciente, el peso, la presencia de enfermedad cardíaca coexistente, la etiología y la gravedad del hipotiroidismo bioquímico.

Los pacientes con anticuerpos elevados pero pruebas de función tiroidea normales (TSH y Tiroxina libre) no requieren tratamiento. Para aquellos pacientes con hipotiroidismo más severo (TSH elevada y niveles bajos de hormonas tiroideas) el tratamiento consiste en reemplazo de hormona, que tomada por vía oral en una dosis apropiada es accesible y efectiva en restaurar los niveles normales de hormona tiroidea lo que resulta en una mejoría de los síntomas de hipotiroidismo.

Todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto que desarrollan hipotiroidismo van a necesitar tratamiento de por vida con Levotiroxina. El conseguir la dosis apropiada, particularmente al comienzo, puede requerir de pruebas de TSH cada 6 a 8 semanas después de cualquier ajuste de la dosis, hasta que se encuentre la dosis correcta. Posteriormente el monitoreo de la TSH una vez al año es suficiente.

Objetivo general

Mostrar un caso clínico de Paciente Femenino de 17 años que acude al servicio de emergencias por presentar disnea de medianos esfuerzos, astenia y alopecia.

Objetivos específicos

  • Establecer como diagnóstico definitivo el tipo de Tiroiditis de Hashimoto en adolescente.
  • Examinar los factores de riesgo que predisponen al paciente para desarrollar la Enfermedad autoinmune.
  • Determinar las acciones terapéuticas para el paciente en base a la clínica.

Métodos

Revisión retrospectiva, descriptiva y transversal de una historia clínica perteneciente a un paciente de 17 años de edad, ingresado al servicio de urgencias por presentar disnea de medianos esfuerzos acompañados de astenia y alopecia franca.

Presentación del caso

Paciente femenina de 17 años con antecedentes de importancia hipercolesterolemia y anemia ferropénica, refiere desde hace 4 meses y sin causa aparente, presenta astenia, somnolencia, mialgias a nivel de tórax y miembros superiores, alopecia al peinarse sin prurito; bradipsiquia, bradilalia. Cuadro clínico se acompaña de disnea de medianos esfuerzos desde hace un año y dolor precordial tipo opresivo de moderada intensidad 5/10 en la escala de EVA, sin irradiación, motivo por el cual acude al Centro de Salud de Palanda.

El paciente se encuentra intranquila, irritable, consciente y orientada en tiempo, lugar y persona.

Antecedentes personales patológicos

  • Hipercolesterolemia: diagnosticada hace dos años, no tratada.
  • Anemia ferropénica: diagnosticada hace dos años. Tratamiento con sulfato ferroso 500mg/día, ácido fólico una tableta al día.

Antecedentes Quirúrgicos

  • No refiere

Antecedentes familiares

  • Hermano y abuela materna con hipotiroidismo.
  • Padre con cardiopatía

Hábitos Perniciosos

  • Tabaco: No refiere
  • Alcohol: No refiere
  • Drogas: No
  • Medicamentos: No Hábitos Fisiológicos
  • Diuresis: 5 veces al día.
  • Catarsis: 3 veces al día
  • Alimentación: 3 veces al día, consume una dieta balanceada.
  • Sueño: 8 horas por la noche, reparador Examen físico
  • Tensión arterial (TA): 115/60 mmHg
  • Frecuencia cardiaca (FC): 72 lpm (latidos por minuto)
  • Frecuencia respiratoria (FR): 18 rpm (respiraciones por minuto)
  • Temperatura axilar: 36.5 °C
  • Saturación oxígeno: 91%
  • Peso: 49.2 Kg
  • Talla: 1.44 m
  • Índice de masa corporal (IMC): 23.7 (peso normal)
  • Glasgow: 15/15
  • Apertura ocular: 4
  • Respuesta verbal: 5
  • Respuesta motora: 6

Examen físico regional

Paciente intranquila, irritable, cansada, inexpresiva, orientada en tiempo, espacio y persona, deshidratada, afebril, activo y reactivo al manejo, lenguaje comprensible, con un valor de la escala de Glasgow 15/15.

  • Pilificación: sin lesiones en el cuero cabelludo.
  • Cabeza: normocefálica, simétrica.
  • Ojos: Pupilas isocóricas, Pterigión de ángulo interno ojo izquierdo, de ángulo externo ojo derecho.
  • Oídos: forma y volumen normal, conductos auditivos externos permeables.
  • Nariz: fosas nasales permeables
  • Cavidad oral: mucosas orales secas
  • Labios: cianóticos, sin ulceras
  • Faringe y amígdala: normales, no congestiva.
  • Lengua: seca, frenillo lingual normal y movilidad normal.
  • Dientes: dentadura conservada
  • Cuello: Móvil, no ingurgitación yugular.
  • Tráquea: sin desviación
  • Tiroides: no palpable.

Tórax

Inspección

  1. Simétrico, no cicatrices Palpación
  2. Sensibilidad superficial y profunda presente
  3. Temperatura acorde con todo el cuerpo
  4. Elasticidad, expansibilidad y frémito vocal disminuido Percusión
  5. Tórax anterior y posterior normal. Auscultación

  • Aparato cardiovascular

Ruidos cardíacos: R1 y R2 rítmicos, normofonéticos y sincrónicos con pulsos distales, no se auscultan soplos.

  • Aparato respiratorio

Murmullo alveolar conservado, disminuido en la base derecha, no se auscultan estertores.

Abdomen

Inspección

  • Normal, no cicatrices

Auscultación

  • Ruidos hidroaéreos normales

Percusión

  • Matidez hepática y esplácnica: conservada.
    • Timpanismo conservado.

Palpación

  • Suave, depresible, no doloroso a la palpación profunda. MacBurney y Blumberg negativos.
  • Región Lumbar: Puño percusión bilateral negativo

Extremidades

  • Miembros superiores:
    • Tono y fuerza conservada, escala de Daniels 5/5.
    • No presencia de edema
    • Pulsos distales presentes.
  • Miembros inferiores:
    • Tono y fuerza conservada, escala de Daniels 5/5
    • No presencia de edema
    • Pulsos distales presentes.

Exámenes de laboratorio

Tabla 1. Hemograma:

Tabla 2. Bioquímica Sanguínea

Tabla 3. Uroanálisis de Rutina

Tabla 4. Exámenes Hormonales

Imagen 1. Ecografía abdominal

Informe 1: se evidencia Derrame pericárdico más esteatosis hepática, además de ello eco tiroideo con reporte de atrofia tiroidea.

Ver: Anexos – Tiroiditis de Hashimoto, Hiperprolactinemia en Paciente Adolescente. A propósito de un caso, al final del artículo.

Resultados

Se realizan exámenes complementarios de sanguíneos e imagen. Los cuales nos permiten llegar a nuestro diagnóstico definitivo.

Diagnóstico final

  • Tiroiditis de Hashimoto
  • Hiperprolactinemia
  • Hipercolesterolemia Pura

Tratamiento

  • Levotiroxina: 150mcg Via Oral una vez al día subsecuente.
  • Simvastatina: 40mg Via Oral uma vez al dia por 2 meses,
  • Sulfato ferroso: 50mg Vía Oral 2 veces al dia por 2 meses.
  • Eritropoyetina: 2000 UI Subcutánea 3 veces a la semana por 1 mes.

Discusión

En los pacientes con Tiroiditis de Hashimoto, deberán realizarse una búsqueda intencionada de patología autoinmune. Se considera que el hallazgo de autoanticuerpos es evidencia suficiente para el diagnóstico, ya que se ha correlacionado con infiltración linfocitaria de la glándula.

Así mismo, las alteraciones en la función tiroidea se presentan en 20% de los pacientes con obesidad grave, se considera que el aumento de la TSH es parte de una respuesta adaptativa ya que existen receptores a ésta en tejido adiposo. Estas alteraciones pueden ser explicadas igualmente por disfunción neuroendocrina, resistencia hormonal periférica, incremento en la actividad de las desyodinasas, incremento de citocinas pro inflamatorias (característico de la obesidad) que inhiben al transportador de sodio/yodo compensando con TSH elevada.

En nuestra paciente se identificó mediante exámenes complementarios niveles alterados de hormonas tiroideas y presencia del anticuerpo, además de ello el derrame pericárdico y su esteatosis hepática como complicaciones dadas de la misma enfermedad de Hashimoto. La anemia ferropénica y su Hipercolesterolemia como antecedentes descriptivos que nos orientaron al diagnóstico. Con los datos obtenidos empleamos el tratamiento adecuado para este paciente, lo cual se evidenció después de un determinado tiempo una mejoría clínica de la misma.

Conclusiones

El hipotiroidismo causado por la enfermedad de Hashimoto aparece muy lentamente e incluso a veces tarda años en aparecer y la sintomatología puede variar de una persona a otra. Por eso, es importante saber identificar los síntomas ya que sin un tratamiento adecuado pueden surgir complicaciones graves.

Levotiroxina es el tratamiento de elección en el hipotiroidismo, por su eficacia en resolver los signos y síntomas de hipotiroidismo, escasos efectos secundarios, larga experiencia en su uso, fácil administración, buena absorción intestinal y bajo coste

Conflicto de intereses

En el actual reporte de un caso clínico los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Al personal médico del Centro de Salud de Palanda y a todos los médicos que permitieron la realización del mismo. 

Anexos – Tiroiditis de Hashimoto, Hiperprolactinemia en Paciente Adolescente. A propósito de un caso.pdf

 

Bibliografía

  1. Hipotiroidismo | American Thyroid Association [Internet]. [citado 24 de agosto de 2021]. Disponible en: https://www.thyroid.org/ hipotiroidismo/
  2. Generalidades sobre la función tiroidea – Trastornos endocrinológicos y metabólicos – Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 24 de agosto de 2021]. Disponible en: https://www.msdmanuals. com/es/professional/trastornos- endocrinológicos-ymetabólicos /trastornos-tiroideos/ generalidades-sobre-la-función- tiroidea
  3. Tiroides. Qué es, qué función tiene? – Tiroides General | Endocrinología y Nutrición Hospital Quirón Dexeus Barcelona [Internet]. [citado 31 de agosto de 2021]. Disponible en: http://www.endocrino.cat/es/ tiroides.cfm/ID/ 4576/ESP/tiroides-es-funciontiene-.htm
  4. Información sobre la Tiroides | American Thyroid Association [Internet]. [citado 24 de agosto de 2021]. Disponible en: https://www.thyroid.org/ informacionsobre-la-tiroides/
  5. Hennessey J, Wartofsky L. Hashimoto’s Disease. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92: E1-E1.
  6. Tiroiditis de Hashimoto – Trastornos hormonales y metabólicos – Manual MSD versión para público general [Internet]. [citado 24 de agosto]. Disponible en: https://www.msdmanuals. com/es/hogar/trastornos-hormonales- ymetabólicos/trastornos-de-la- glándula-tiroidea/tiroiditis-de-hashimoto
  7. Guía Básica Del Protocolo Autoinmune Paleo | Wuillians J. R. A. – Academia.edu [Internet]. [citado 24 de agosto de 2021]. Disponible en: https://www.academia.edu/ 42152316/GUÍA_BÁSICA_ DEL_PROTOCOLO_AU TOINMUNE_PALEO
  8. Sanz Fernández M, Rodríguez Sánchez A, González Ruiz de León E. Patología tiroidea en el niño y el adolescente. Pediatría Integral. 2015 [Acceso: 18 abril 2018)]; XIX (7): 467-76. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/ publicacion-2015- 09/patologia-tiroidea -en-el-nino-y-en-el-adolescente/
  9. Diagnóstico y tratamiento de hipotiroidismo primario y subclínico en el adulto. México: Instituto Mexicano del Seguro Social; 2016 Noviembre (Acceso: 18 abril 2018). Disponible en: http://www.imss.gob.mx/ sites/all/statics/guiasclinicas/265GER.pdf
  10. Brown R S. Autoinmune Thyroiditis in Chilhood. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2013(Acceso: 18 abril 2018);5 (Suppl 1): 45-9. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov /pmc/articles/PMC3608006/
  11. Nanan R. Wall JR. Remission of Hashimoto´s thyroiditis in a twelve-year-old girl with thyroid changes documented by ultrasonography. Thyroid. 2010 Oct (Acceso: 18 abril 2018);20(10):1187-90. Disponible en: https://journals.viamyedica. pl/endokrynologia_ polska/article/view/449637.
  12. De Luca F, Santucci S, Corica D, Pitrolo E, Romeo M, Aversa T. Hashimoto´s thyroiditis in childhood: presentation modes and evolution over time. Italian Journal of Pediatrics 2013(Acceso: 18 abril 2018); 39:8 Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC3567976/
  13. Yanes Quesada Marelys, Turcios Tristá Silvia, Alaves Martín Ernesto, Cruz Hernández Jeddú, Rodríguez Fernández Lisbet, Yanes Quesada Miguel Ángel et al. Caracterización clínica y funcional en pacientes con diagnóstico inicial de tiroiditis de Hashimoto en el año 2007. Rev Cubana Endocrinol [Internet]. 2008 Ago [citado 2021 Ago 14]; 19(2). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo. php?script=sci_arttext&pid= S1561- 29532008000200002&lng=es.
  14. Hayes Dorado Juan Pablo, Montero Justiniano Walter. Hashimoto´s thyroiditis in children and adolescents with goiter. Rev. bol. ped. [Internet]. 2006 Abr [citado 2021 Ago 14] ; 45( 2 ): 95-97. Disponible en:  http://www.scielo.org. bo/scielo.php?script=sci_arttext& pid=S1024- 06752006000200004&lng=es.
  15. J. Pineda, J.C. Galofré, M. Toni, E. Anda https://www.sciencedirect. com/science/article/ pii/S0304541216300877