Talidomida

A finales de los años 50 se comenzó a comercializar un nuevo fármaco que prometía efectos sedantes y tranquilizantes sin los riesgos de los barbitúricos, además, ofrecía eficaz tratamiento contra los vómitos y náuseas del embarazo, la Talidomida. Esta molécula no tardó en ganarse la polémica que la rodea ocasionando ‘’La Tragedia de la Talidomida’’, que provocó graves malformaciones en los recién nacidos cuyas madres habían tomado la sustancia.

Hoy, la Talidomida vuelve a estar a la orden del día, ofreciendo un esperanzador tratamiento para numerosas enfermedades, en especial, el Mieloma Múltiple.

Autoras: Beatriz Busto-López 1, Marina Rodríguez-Suárez 1, María Menéndez-Granda 1, Eva Vázquez-Fernández 2, Laura Rodríguez-García 3, María Gómez-de-Cos 1, Elena Sánchez – Huerta 1, Alba Couce-Pérez 3, Almudena Díaz-González 4, Sandra Fernández Fariña 1

1Matrona en Hospital San Agustín (Asturias), 2 Enfermera en Hospital Universitario Central de Asturias, 3 Matrona en Hospital de Jarrio (Asturias), 4 Matrona en Centro de Salud Puerta la Villa (Gijón, Asturias)

Palabras clave: talidomida; embarazo; teratógeno; mieloma múltiple.

Introducción

La talidomida es un fármaco que se ha utilizado durante muchos años y se continúa usando para el tratamiento de ciertas patologías, pero sobre él ha habido una gran controversia y ha supuesto grandes problemas para muchas personas, por lo que debe estudiarse con mayor profundidad y requiere reflexión. En este trabajo se pretende analizar todas estas cuestiones y poder obtener unas conclusiones que puedan ser llevadas a la práctica clínica.

La Talidomida, químicamente denominada (N-[2,6-dioxo-3- piperidil]ftalimida) es un fármaco derivado del ácido glutámico, sintetizada en 1953 por el Dr, Wilhen Kunz para los laboratorios alemanes Chemie Grünenthal. Llegó al mercado en 1957 bajo el nombre de ‘’Contergan’’ suponiendo una revolución frente a los hipnóticos barbitúricos, únicos tranquilizantes disponibles hasta el momento, ya que a diferencia de estos su sobredosis no ocasionaba la muerte.

Con indicaciones para la ansiedad y el insomnio, así como para el tratamiento sintomático de la hiperémesis gravídica (*), se fue haciendo cada vez más popular hasta el punto de convertirse en el tercer fármaco más vendido a finales de los 50 extendiéndose rápidamente de su origen alemán a Canadá, Reino Unido y demás países. En España su uso fue aprobado en 1959. Estados Unidos fue escéptico y no comercializó el fármaco por la detección en Europa de neuropatía periférica como efecto indeseable, evitando que el efecto teratógeno del fármaco dejase sus consecuencias sobre el país. 3,4

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(*) Hiperémesis gravídica: Presencia de náuseas y vómitos intensos persistentes durante el embarazo 1. De todas las causas de Tiro tóxicos Gestacional Transitoria (TGT) la más frecuente y habitual es la Hiperémesis Gravídica. 2

La Talidomida llegó a venderse en 50 países con hasta 80 nombres comerciales distintos. Algunos de los más comercializados se encuentran datados en la siguiente tabla 5:

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TABLA I: Revista LIFE en español – 17 de septiembre de 19626

Se posicionó como un antiemético francamente eficaz para las náuseas del primer trimestre del embarazo, hasta convertirse en el fármaco de elección en estas situaciones. Sin embargo, en menos de una década pasó de ser esperanzador a devastador, cuando se asoció al incremento espectacular de niños nacidos con focomelia y otras alteraciones genéticas graves, como la ausencia o reducción de extremidades superiores e inferiores, malformaciones de órganos internos, alteraciones auriculares y visuales.

Su retirada del mercado no fue mucho más tarde de su descubrimiento, cuando a principios de los años 60 se publicaron investigaciones avalando el efecto teratógeno del fármaco.

La Talidomida puede considerarse uno de los fármacos más importantes del siglo XX por haber movilizado la legislación sanitaria a nivel mundial siendo el punto de inicio de la aplicación de los conceptos de seguridad y farmacovigilancia, dejando un antes y un después tanto en la industria farmacológica como en la Salud Pública.

Hoy en día, la Talidomida vuelve a estar a la orden del día, y no por sus efectos adversos, sino por sus indicaciones. 3,4

Marco Metodológico

Objetivos

OBJETIVO GENERAL

  • Conocer los aspectos que atañen a la Talidomida.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

  • Conocer los el uso que se ha dado a la Talidomida.
  • Poner en manifiesto los efectos nocivos de la Talidomida.
  • Descubrir los nuevos usos farmacoterapéuticos de la Talidomida.

Método

Se ha realizado una revisión teórica durante los meses de septiembre y octubre en la que las principales fuentes primarias consultadas han sido:

  • Bases de datos: Medline Plus, CUIDEN, PubMed y Elsevier.
  • Revistas científicas.

Y como fuentes secundarias han sido:

  • Enciclopedia: Vademécum.
  • Guía para pacientes y familiares a tratamiento con Talidomida del Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC).
  • Portales de salud: Chemocare.
  • Trabajos de fin de grado (TFG).
  • Tesis Doctorales.

Se han utilizado los descriptores DeCS: “talidomida”, “teratógeno”, “focomelia”, “embarazo”, “hiperémesis gravídica” y los operadores booleanos “AND” Y “OR”.

En cuanto el periodo de tiempo, no se estableció fecha límite y se revisaron artículos de diferentes fechas, desde los más antiguos como la Revista Life en Español de 1962 hasta los más actuales.

Resultados

Mecanismos de acción

La Talidomida pertenece al grupo de los hipnóticos no barbitúricos del tipo PIPERIDINDIONAS que son sustancias que tienen como núcleo químico a la piperidina y que tienen cierta similitud estructural con los barbitúricos.

Su mecanismo de acción no está del todo esclarecido, pero se ha demostrado que este fármaco presenta una actividad inmunomoduladora y en parte también presenta una acción directa sobre los mediadores de respuesta inflamatoria. 7

Se reveló la existencia dos Talidomidas distintas, de igual fórmula molecular, cambiando en ellas la disposición de los grupos en un carbono, algo que hasta el momento no se había tenido en cuenta. Es una sola molécula con dos enantiómeros.

(*) Enantiomeros: ‘’moléculas con imágenes especulares no superponibles’’ 8

La forma R producirá el efecto sedante con el que actualmente se continúa investigando para tratar ciertas patologías y la forma S que es la que fue usada como antiemético y que producía los efectos teratógenos. 5

Farmacocinética

Absorción: La administración oral de 100-200 mg de Talidomida produce una concentración máxima sanguínea de 0,9-1,5 mg/l, con un valor de tiempo máximo de 4 a 6 horas 9,10, por lo que se deduce que la Talidomida es absorbida lentamente después de una administración oral y lo hace a partir del tracto gastrointestinal. El valor de tiempo de latencia, entre la administración de Talidomida y el comienzo de la absorción, muestra una lenta desintegración y disolución de los comprimidos de Talidomida. La Talidomida es bien conocida por su extremada insolubilidad acuosa.

Metabolismo: Los resultados de estudios “in vitro “sugieren que los efectos farmacológicos de la Talidomida podrían ser secundarios a la formación de metabolitos vía hepática, probablemente con acción enzimática del citocromo P 450.11,12,13

La principal ruta metabólica de la Talidomida es la hidrólisis espontánea, formando mayoritariamente 2 o-carboxibenzamida glutarimida, aunque también son detectables otros productos de hidrólisis. 14

Excreción: Después de dosis únicas orales de Talidomida, sólo el 0,6 ± 0,22 % de la dosis se excreta inalterada en orina de 24 horas. No se identificaron metabolitos urinarios ni plasmáticos. Estos datos sugieren que la mayor ruta de excreción de la Talidomida no es renal. 9

Semivida: La semivida de absorción y de eliminación de la Talidomida es de 1,70 ±1,05 h y de 8,7 ± 4,11 h respectivamente, con un tiempo de latencia de 0,41 ± 0,17 h. 9, 15 Utilizando los parámetros estimados farmacocinéticos de la Talidomida, se pueden predecir los niveles plasmáticos del fármaco para las diversas dosificaciones clínicas; así, se alcanza una concentración máxima de 3,6 µg/ ml cuando se administra una dosis de 200 mg de Talidomida cada 6 horas. 7

Dosis

Las dosis utilizadas del fármaco y la periodicidad del fármaco varían mucho en función de las patologías que se pretendan tratar.

Efectos secundarios

Pueden corregirse con la bajada de la dosis administrada, la suspensión o simplemente con tratamiento sintomático.

La mayor parte de las reacciones adversas que se presentación a continuación se producen ocasionalmente, salvo que se especifique otra circunstancia.

Hematológicos:

  • Leucopenia.
  • Trombocitopenia púrpura.

Cardiovasculares:

  • Edema: en las extremidades durante el tratamiento, controlada con terapia de diuréticos.
  • Vasculitis alérgica: complicación rara.

Sistema Nervioso Central (SNC):

  • Vértigo.
  • Dolor de cabeza.
  • Alteraciones del humor.
  • Irritabilidad.
  • Embriaguez.
  • Fatiga.
  • Discinesias.
  • Somnolencia: en un 100% de los pacientes tratados con altas dosis.
  • Neuropatía: Aproximadamente el 30-40% de los pacientes tratados con Talidomida desarrollan una neuropatía simétrica, dolorosa, con parestesias, disestesias e hipoestesias, con traducción electrofisiológica, por lo que se recomienda actualmente el seguimiento bimensual con estudios electrofisiológicos, y de potenciales de acción, y de acuerdo a estudios recientes, la disminución del 50% o más de los potenciales de acción es contraindicación de continuar con la terapia. Cabe mencionar que la neuropatía no es dosis dependiente y puede presentarse en forma precoz.

Metabólicos:

  • Aumento de peso: por el aumento de apetito.

Gastrointestinales:

  • Nauseas.
  • Vómitos.
  • Sequedad de boca.

Genitourinarios:

  • Desórdenes menstruales: como amenorrea, menorragia y alteraciones menstruales.
  • Disfunción de la eréctil.
  • Pérdida del líbido.

Dermatológicos: menos de un 10% de los pacientes.

  • Sequedad de piel.
  • Alopecia.
  • Pruritus.
  • Eritema.
  • Erupciones papulovesiculares.
  • Dermatitis exfoliativa: se evita con la suspensión del tratamiento.

Cabe señalar que de todos los síntomas vistos anteriormente como: somnolencia, discinesia, sedación, náusea, cefalea, o bien signos como edema periférico, erupción papulovesicular, son transitorios y no tienen una duración mayor de dos semanas.

Los principales efectos secundarios son la neuropatía periférica y el desarrollo de lesiones teratógenas. 7,16

Efectos teratógenos

La Talidomida ha mostrado potentes efectos teratógenos en humanos. El riesgo de sufrir muerte intrauterina o defectos congénitos graves, especialmente focomelia, es extremadamente alto. Por ello la talidomida no debe ser utilizada en mujeres y hombres en edad fértil, a menos que cumplan con todas las condiciones del programa de Prevención de Embarazo de Thalidomide Celgene®.

La focomelia es la presencia de malformaciones por ausencia de diferentes partes de las extremidades. Estas afectan sobre todo a brazos y antebrazos, con presencia de partes de la mano unidas al hombro, dando un aspecto semejante a las aletas de una foca. 17

Podemos diferenciar diferentes tipos de focomelias, dependiendo de su localización y grado de afectación:

Amelia: La cual se caracteriza por la falta de uno o más miembros ya sean superiores o inferiores. Dentro de ésta, distinguimos:

  • Meromelia: ausencia de un segmento de un miembro.
  • Micromelia: un miembro más pequeño de lo normal.
  • Bimelia: un miembro que está situado en un lugar anormal del cuerpo.

Focomegalia: Ausencia en el desarrollo de las extremidades.

Tetra-focomegalia: Deformidad que se presenta en las cuatro extremidades.

Por su parte, también los dedos de las extremidades pueden padecer malformaciones congénitas, aunque raramente por ser estructuras distales del cuerpo. Estas malformaciones son conocidas como dactilias, producidas por una alteración en la formación del tejido interdigital que confronta los dedos. 5

La Talidomida actúa en un periodo sensible de desarrollo embrionario, es decir causa daño al embrión en un período crítico de desarrollo, entre los 20-36 días post-concepción, o entre los 24-50 días tras la última menstruación.

La exposición a la talidomida en los primeros días del período sensible, entre los 20-24 días post-concepción, afectan a las orejas y ojos, seguido por los miembros superiores entre los días 24 y 31, y los miembros inferiores entre los días 27 y 33 post-concepción. Además se han descrito numerosas malformaciones producidas por la talidomida: alteraciones musculoesqueléticas en la cara, ausencia de aurículas cardiacas y otras cardiopatías congénitas; malformaciones oftálmicas, desde la pérdida de visión hasta la ceguera; anomalías auditivas hasta la sordera y alteraciones multiorgánicas, especialmente renales y digestivas.

El primer bebé con malformaciones tras el contacto con Contergan ya había nacido en diciembre de 1956. El padre, empleado de la empresa fabricante Grünenthal, había llevado a su mujer embarazada un nuevo somnífero del departamento de investigación. 3

El primer registro de defectos congénitos fue se creó en Suecia entre 1964 y 1966; fue publicada por Kallen y Wimberg en 1968.18

Hoy en día, muchos de países tienen registros permanentes. Existen organismos internacionales de integración como es la Cámara Internacional de Compensación para la Investigación y la Vigilancia de los Defectos Congénitos (ICBDSR, siglas en inglés). Agrupa información proveniente de más de 60 registros en todo el mundo que controlan los sucesos concernientes a la incidencia, prevalencia, formas clínicas, factores asociados, morbilidad y mortalidad relacionados con defectos del nacimiento, funcionando también como retroalimentación para evaluar los propios programas de salud. 19

La Food and Drug Administration (FDA) ha ordenado un programa estricto de vigilancia para prevenir que las mujeres embarazadas puedan disponer de talidomida. La corporación Celgene ha desarrollado un programa denominado Thalidomide Education and Prescribing Safety (STEPS); este programa requiere que los médicos que prescriben talidomida se inscriban al mismo, así como que los pacientes cumplan con las medidas anticonceptivas de manera obligatoria. 3

Usos actuales de la Talidomida

Pese a todo lo visto anteriormente sobre los efectos teratógenos de la Talidomida, se ha continuado investigando con el fármaco y los nuevos usos que podría tener y se han establecido ciertas patologías para las que, si puede resultar efectivo, teniendo siempre en cuenta una serie de recomendaciones que se presentan posteriormente.

A continuación, se detallan las patologías en las que se ha demostrado efectividad de la Talidomida.

Alteraciones dermatológicas

  1. Lepra o enfermedad de Hansen.
  2. Síndrome de Behçet.
  3. Prurigo nodular de Hyde.
  4. Prurigo actínico.
  5. Sarcoidosis.
  6. Vasculitis compleja inmune.
  7. Leishmaniasis cutánea.
  8. Histiocitosis de Langerhans.

Alteraciones inmunológicas y reumatológicas

  1. Lupus eritematoso discoideo.
  2. Artritis.
  3. Eritema multiforme.
  4. Enfermedad de Crohn.

Alteraciones hematológicas y oncológicas

  1. Enfermedad injerto contra huésped (GVHD).

La combinación Talidomida, ciclosporina y prednisona se ha estudiado en la terapia inicial de la enfermedad crónica de rechazo, injerto versus huésped, secundaria al trasplante alogénico de médula ósea; en esta condición, se requieren estudios más profundos para establecer su valor en la terapia de rescate. 20

2. Angiogénesis.

Enfermedades infecciosas

  1. SIDA: Ulceras aftosas, Síndrome de desgaste y diarrea asociada al VIH.16
  2. Tuberculosis.
  3. Myasthenia Gravis.
  4. Síndrome de Wasting.
  5. Úlcera orogenital.
  6. Microsporidasis.

Alteraciones oculares

  • Ceguera.

Enfermedades genéticas

  • Leudodistrofias.

Enfermedades raras

  1. Enfermedad de Weber Christian o Paniculitis: Enfermedad inflamatoria de la piel que se caracteriza por nódulos dolorosos en la grasa del tejido subcutáneo. Puede acompañarse de alteraciones de la función hepática, diátesis hemorrágica y disfunción pancreática.
  2. Enfermedad de Jessner Kanofç: Alteración de la piel caracterizada por una acumulación de linfocitos en la piel. Las lesiones son de pequeño tamaño, rosadas o rojas que aparecen en la cara, cuello y/o espalda.
  3. Enfermedad de Hailey-Hailey: O también llamada ‘pértigo benigno familiar’, es una enfermedad caracterizada por el predominio de lesiones cutáneas en forma de ampollas y vesículas fláccidas sobre un fondo eritematoso. 5

Se han realizado estudios en series pequeñas y con resultados poco satisfactorios sobre el uso de la talidomida en la meningitis bacteriana y choque séptico. 16

Por último, mencionar que existe un análogo a la Talidomida llamado Lenalidomina con efectos antiangiogénicos, inmunosupresores, antiproliferativos y citotóxicos, una inhibición de la fijación de las células tumorales a las células de sostén de la médula ósea y su poder de activación de células inmunológicas (células T y células NK).5

A finales de los años 90 se realizó en Estados Unidos la primera prueba de aplicación del medicamento en el tratamiento del mieloma múltiple (*). Tras comprobar que donde otros medicamentos no habían dado resultado, la sustancia mostraba un efecto positivo en otras personas sometidas al mismo tratamiento. La Talidomida supuso, por primera vez en 30 años, la aparición de una nueva sustancia para el tratamiento de esta patología.

(*) Mieloma múltiple: El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que aparece focalizado en diferentes puntos en la médula ósea. Se origina en las células plasmáticas, las responsables de la formación de anticuerpos en el sistema inmunológico. Tras la degeneración maligna de una célula plasmática y su multiplicación, se origina un clon de varias células plasmáticas similares. 21

Las lesiones causadas demuestran que el principio activo de la Talidomida puede impedir el desarrollo de vasos sanguíneos. Hay diversos mecanismos responsables de estos hechos, y hasta el día de hoy no todos han sido investigados de manera concluyente. La inhibición de la angiogénesis se considera desde los años 90 como uno de los mecanismos de acción más relevantes de las terapias para pacientes con tumores 21.

Precauciones a la hora de administrar Talidomida

Son de especial importancia los siguientes supuestos en los que se debe tomar precauciones a la hora de administrar un tratamiento con Talidomida:

  • Durante la lactancia.
  • Pacientes con alteración hepática o renal.
  • Pacientes con alteraciones neurológicas o con historial de neuritis.
  • Fallo cardiaco congestivo o hipertensión.
  • Pacientes con constipación u otras alteraciones gastrointestinales.
  • Pacientes con SIDA que presenten reacciones de hipersensibilidad a la Talidomida. 7

La Talidomida se presenta en forma de cápsulas opacas de color que no se deben abrir para evitar que otras personas o el entorno entren en contacto con el principio activo. Tampoco deberán masticarse.

Se administra de forma independiente a las comidas y con la ayuda de un vaso de agua.

Es recomendable su ingesta a la hora de irse a dormir para prevenir y reducir los efectos de somnolencia y cansancio que produce.

El médico será el que fije la dosis y la pauta adecuada para cada paciente dependiendo de la enfermedad o las reacciones adversas. En caso de duda debe de ser al que se le pregunte.

En principio no existe inconveniente en tomar otros medicamentos simultáneamente a la Talidomida. Aunque, si se tomaran otros tranquilizantes se debe de consultar con el médico ya que pueden aumentar los efectos somníferos, cuestión que ocurre de la misma forma con el alcohol, por lo que debe evitarse. La combinación con Melfalán y Prednisona ha sido expresamente objeto de estudio.

En el caso de las mujeres deben tener en cuenta el método anticonceptivo que usen y si fuera el caso de la “píldora” deberán consultar a  su médico hasta qué punto pueden verse afectadas por la ingestión de otros medicamentos, ya que se pueden ver intensificados la formación de coágulos de sangre.

Se ha descubierto Talidomida en el semen. Por este motivo, las relaciones sexuales de hombres con mujeres ponen en peligro a la mujer en estado fértil o embrión en caso de que estuviera embaraza. Por lo que deben extremarse las precauciones.

Está prohibida tanto para hombres como para mujeres la donación de sangre o esperma durante un determinado periodo de tiempo tras la  finalización de la terapia con Talidomida.

La Talidomida no requiere ninguna condición especial para su conservación, sino que serán las recomendaciones similares a las del resto de medicamentos. 1

Impacto social de la Talidomida y situación en España

Entre los últimos años de la década de los 50 hasta comienzos de los 60, nacieron en Europa unos 12.000 bebés con malformaciones graves en piernas, brazos, manos, oídos y órganos internos. Al principio, este hecho se atribuyó a los más diversos factores, desde contaminación radiactiva, hasta virus o productos de limpieza.

En noviembre de 1961, el doctor Widukind Lenz, de Hamburgo, presentó en una conferencia sobre pediatría los resultados de sus investigaciones, que indicaban una relación entre la Talidomida y las malformaciones. Pocos días después, se detuvo la comercialización de la Talidomida, primero en Alemania y después en todo el mundo. La tragedia fue el detonante para la elaboración de numerosas leyes que aumentaron la seguridad en relación con los medicamentos. 21

En España, los primeros casos de afectados por el consumo de talidomida empezaron a aparecer en el primer trimestre de 1960. La comercialización de medicamentos con talidomida fue prohibida mediante la Orden Ministerial de 18 de mayo de 1962. A pesar de que el Colegio de farmacéuticos ordenó a farmacias y mayoristas la retirada de la circulación de productos con talidomida, como el medicamento podía existir en el tráfico o en poder de particulares se siguieron produciendo afecciones por talidomida hasta el año 1965.

Frente a las víctimas, el estado español no reaccionó hasta el año 2010, con la aprobación del Real Decreto 1006/2010, de 5 de agosto, por el que se regula el procedimiento de concesión de ayudas a las personas afectadas por la talidomida en España durante el periodo 1960-1965. Se pretende responder a la necesidad de reconocimiento y apoyo solidario a las personas afectadas por la sustancia activa a lo largo del periodo señalado. Para obtener una ayuda los perjudicados deben haber sufrido malformaciones corporales durante el proceso de gestación en el periodo 1960-1965, ‘’cuyo origen no pueda descartarse que pueda haber sido producido por la ingesta de talidomida en España por la madre gestante’’. 22

Los “Niños de la Talidomida” fue el nombre que se les atribuyó a aquellos niños que no fallecieron como consecuencia de sus malformaciones congénitas y que hoy en día son adultos que viven como evidencia dolorosa de esta tragedia.

Una de las victimas más famosas es la artista inglesa Alison Lapper, quien nació sin brazos y con piernas parcialmente desarrolladas. Abandonada por su madre a la edad de 4 meses, fue institucionalizada y renunció a usar las prótesis que le fabricaron para sustituir sus miembros deformados. Alison, con

19 años se mudó a Londres, obtuvo licencia de conducir, adquirió un apartamento, estudió en una academia en Brighton y se graduó con honores en Bellas Artes. 23

Discusión y conclusiones

La discusión que se plantea es que, pese a los efectos negativos, nocivos y teratógenos de la Talidomida en miles de recién nacidos, supuso uno de los grandes hitos en la medicina y farmacoterapia en cuanto a la farmacovigilancia y normativas ya que se comenzó a exigir la creación de registros permanentes de defectos congénitos. Por lo que encontramos dos cuestiones opuestas controvertidas que por un lado presentan multitud de perjuicios y por otro lado beneficios.

Tras haber realizado la anterior revisión sobre el fármaco y todas circunstancias que lo atañen podemos concluir:

  • Que la Talidomida es un fármaco que ha revolucionado a nivel mundial y más concretamente europeo la farmacovigilancia y normativas sobre la regulación de los fármacos.
  • Que ha ayudado a la creación de registros oficiales sobre malformaciones congénitas permanentes.
  • Que ha tenido repercusiones muy negativas sobre muchas personas debido a sus efectos teratógenos.
  • Que la Talidomida no es un fármaco seguro en el embarazo, por lo que queda prohibido su uso. De tal forma que el personal de enfermería debe conocer estas cuestiones y asesorar a los pacientes en la prevención del embarazo si se está tomando. Así como aconsejar y asesorar en métodos de anticoncepción y otras cuestiones a tener en cuenta a la hora de tomar el fármaco.
  • Que la Talidomida tiene nuevos usos probados para múltiples patologías sin efectos teratógenos.
  • Que es un medicamento con beneficios sobre los cuales se debe seguir investigando y avanzando ya que se están viendo resultados positivos.

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