Síndrome de Noonan (SN): del genotipo al fenotipo

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 9–Septiembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº9: 60

Autor principal (primer firmante): García Castellanos María Teresa

Fecha recepción: 9 de agosto, 2022

Fecha aceptación: 6 septiembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(9) 60

Autores:

  1. García Castellanos, María Teresa
  2. Romanos Pérez, Javier
  3. Romagosa Sánchez-Monge, Inés
  4. Tormo Sempere, Yaiza

Categoría profesional de los autores: Graduados en Medicina. Facultativos Especialistas de Área (Pediatría y Áreas Específicas y Traumatología)

Resumen

Introducción: El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético caracterizado por la triada fenotípica de anomalías craneofaciales, cardiopatía congénita y talla baja. El uso de hormona de crecimiento en estos pacientes ha sido recientemente aprobado.

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Objetivos: realizar una revisión de las características clínicas de pacientes afectos de este síndrome, así como los tratamientos más recientes disponibles.

Material y métodos: revisión bibliográfica sobre el Síndrome de Noonan

Resultados

  • El síndrome de Noonan está causado por mutación en los genes que codifican para proteínas implicadas en las vías de señalización intracelular de las RAS-MAPK.
  • El síndrome de Noonan se asocia con múltiple patología siendo la más característica la facies peculiar, talla baja y estenosis pulmonar
  • Es importante recalcar que no hay rasgos fenotípicos exclusivos de un genotipo especifico.
  • El tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes con talla baja y síndrome de Noonan ha sido recientemente aprobado en nuestro país y por los estudios disponibles, presenta resultados positivos a corto y largo plazo.

Conclusiones: La talla baja y la patología asociada son frecuentes en el síndrome de Noonan. El tratamiento con hormona de crecimiento se ha mostrado beneficioso a corto y largo plazo, observándose una ganancia de talla significativa y mejorando su pronóstico de crecimiento inicial.

Palabras claves

Noonan, PTPN1, talla baja, hipocrecimiento, cardiopatía.

Introducción

El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético de herencia autosómica dominante con penetrancia completa y expresividad variable caracterizado por una triada fenotípica constituida por anomalías craneofaciales que otorgan un fenotipo facial característico, cardiopatía congénita e hipocrecimiento. Es un síndrome relativamente frecuente con una incidencia estimada de 1/1000-2500 recién nacidos vivos. 1,2,6

Objetivos

Objetivo general

Describir las principales características y rasgos de pacientes afectos de Síndrome de Noonan

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Objetivos específicos

  1. Describir la etiología del síndrome de Noonan: variantes patogénicas más frecuentes que se han asociado.
  2. Describir las principales manifestaciones clínicas y patología asociada en estos pacientes
  3. Analizar las relaciones descritas entre genotipo y fenotipo
  4. Resumir las principales herramientas diagnósticas
  5. Describir las indicaciones y resultados de estudios con hormona de crecimiento en estos pacientes

Material y métodos

Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la bibliografía actual disponible en relación al Síndrome de Noonan, acotando la búsqueda a los objetivos inicialmente propuestos.

Resultados

Etiología

El síndrome de Noonany otros trastornos genéticos con fenotipo similar (Síndrome de Costello, síndrome Craneofaceocutáneo, síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple, Neurofibromatosis tipo I) están causados por mutación en los genes que codifican para proteínas implicadas en las vías de señalización intracelular de las RAS-MAPK. 1, El solapamiento clínico de estas entidades, así como el sustrato molecular común hace que sean agrupadas bajo la denominación de rasopatías. 1,4

Se han descrito mutaciones en más de 20 genes distintos en el síndrome de Noonan, constituyendo la rasopatía con mayor heterogeneidad del locus. Proporción: 50% PTPN11, 10-13% SOS1, 5% RAF1, 5% RIT1, < 5% KRAS, BRAF< 2%, MAP2K1 < 2%, LZTR1 desconocido, NRAS (8 individuos, 4 familias). 7

Manifestaciones clínicas

En el síndrome de Noonan (SN) existe una afectación multisistémica con alta heterogeneidad y expresión clínica variable. 1,

En pacientes con síndrome de Noonan son comunes alteraciones ecográficas prenatales como: polihidramnios, displasia linfática, translucencia nucal, higroma quístico, macrocefalia, malformaciones genitourinarias y del sistema nervioso central. 5,8

Este síndrome se caracteriza por una facies peculiar con rasgos más marcados en la infancia, que van atenuándose con la edad: cara con forma de triángulo invertido, frente ancha, baja implantación de las orejas, fisuras palpebrales descendentes, hipertelorismo, ptosis palpebral, cejas arqueadas, nariz con raíz deprimida, y punta bulbosa, filtrum largo, labio superior en forma de arco de cupido, cuello corto. 1,2, 6,7

Existe afectación cardiaca en el 70-80% de estos pacientes. La alteración más frecuente es la estenosis pulmonar con válvulas displásicas (50-60%), seguida de miocardiopatía hipertrófica (20%), defectos del septo auricular/ventricular, anomalías de válvula mitral, anomalía de arterias coronarias, coartación de aorta…1,2,5,6,7

Es frecuente durante los 2 primeros años de vida la presencia de fallo de medro con dificultades para la alimentación con episodios esporádicos de nausea, vómito y reflujo gastroesofágico, requiriendo en algunos casos alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía.

El 60-80% de los varones con síndrome de Noonan presentan criptorquidia. En el 10% de los casos existen alteraciones renales siendo la más común la dilatación de la pelvis renal. 1,2,5-7

Entre el 70 y 95% de los pacientes presentan deformidad torácica, siendo las más frecuentes pectus carinatum superior y pectus excavatum inferior. Otras anomalías esqueléticas frecuentes son escoliosis, cúbito valgo, genu valgo, cifosis, espina bífida. Se ha descrito una densidad mineral ósea inferior a la población general. 1,2,4,

Es frecuente la tendencia al sangrado y la formación de hematomas, así como tiempo prolongado de sangrado, déficit de factores VIII, XI, XII de la coagulación, plaquetopenia y disfunción plaquetaria. 1,2, 4,5,7

Por otro lado, presentan un riesgo aumentado de neoplasias hematológicas y tumores sólidos: Leucemia mielomonocítica juvenil (sobre todo pacientes con mutación del gen PTPN11 en línea germinal), Leucemia aguda linfoblástica, síndromes mieloproliferativos, tumor de células gigantes, tumores sólidos como rabdomiosarcoma, neuroblastoma, glioma. 1,2, 5-7

En cuanto al neurodesarrollo, los hitos tempranos del desarrollo psicomotor pueden retrasarse, probablemente en relación con la hiperextensibilidad e hipotonía de las articulaciones .5-7, 14 Aproximadamente 50% de los escolares afectos de síndrome de Noonan cumplen criterios de trastornos de la coordinación y alteración de la destreza manual. 5,15 La mayoría de estos pacientes presentan una capacidad cognitiva dentro de rango de la normalidad (hasta 80%). En estudios realizados las puntuaciones del Coeficiente intelectual (CI) < 70 se observan en un 6-23%. 5,15,16 Se ha descrito una mayor incidencia del retraso del lenguaje en estos pacientes, así como alteraciones del estado de ánimo y trastorno de déficit de Atención e Hiperactividad. 1,5,16

Estos pacientes presentan con frecuencia patología del área ORL como micrognatia o maloclusión dental; siendo más frecuentes también las alteraciones oftalmológicas como el estrabismo o la ambliopía .1,2,5,7

Aproximadamente entre el 50-70% de individuos afectos de síndrome de Noonan tienen talla baja. 6 El crecimiento prenatal no suele verse afectado, suelen presentar un deterioro del crecimiento a partir de los 12 meses de vida, situándose en torno al percentil 3 o inferior con una adulta en torno a -2 desviaciones estándar (SDS). 1-7 ,12, 14

El retraso puberal es frecuente con una edad media de inicio de la pubertad de 13,4 años en niños y 13 años en niñas. La edad media de la menarquia es de 14,6 +/- 1,2 años. 2-7

Correlación genotipo – fenotipo

A lo largo de los años y a medida que hay más conocimiento sobre la genética del síndrome de Noonan se han ido estableciendo correlaciones entre genotipo y fenotipo. Es importante recalcar que no hay rasgos fenotípicos exclusivos de un genotipo especifico.

Pacientes con mutación en el gen PTPN11 es más frecuente que presenten Estenosis de válvula pulmonar y menos frecuente miocardiopatía hipertrófica (MCH) que los pacientes que presentan mutaciones distintas de PTPN11. Asocian con mayor frecuencia: talla baja, deformidad torácica, facilidad para generar hematomas, fenotipo facial típico y criptorquidia. Variantes patogénicas de esta mutación en línea germinal se asocian con mayor frecuencia a leucemiogénesis y mayor riesgo de leucemia mielomonocítica juvenil. 1,2, 5, 6,17

Los pacientes con mutaciones en el gen SOS1 presentan mayor probabilidad de estatura normal en comparación con otros síndromes de Noonan. Presentan generalmente habilidades intelectuales de nivel medio-superior y son más frecuentes las manifestaciones cutáneas tipo queratosis pilar. 1, 5, 6, 17

Las mutaciones en KRAS se asocian con mayor probabilidad y gravedad de discapacidad intelectual. Mientras que en las mutaciones en RAF1 se ha observado una fuerte correlación con la miocardiopatía hipertrófica (95% de estos pacientes lo presentan). 1, 5, 6,17

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Noonan es clínico. Dada la expresividad tan variable, se han descrito criterios diagnósticos (Tabla 1, Van der Burgt) 1,18

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(Tabla 1, Van der Burgt)

De los síndromes de Noonan diagnosticados clínicamente: en el 70% de ellos se identifica mutación vinculada al síndrome, pero en el 30% se desconoce la mutación causante. 7

El diagnóstico genético del síndrome de Noonan se establece con una variante patogénica heterocigota en uno de los genes descritos previamente o variantes patogénicas bialélicas en LZTR1 identificadas mediante pruebas genéticas moleculares. En la actualidad se usan los siguientes test genéticos: Paneles multigén dirigidos (de elección en individuos con sospecha clínica de síndrome de Noonan), Test seriados de un solo gen (solo si el panel multigén no es factible), Secuenciación de exoma/genoma si los previos test fallan. 5

Tratamiento con hormona de crecimiento

En España, a través del Ministerio de Sanidad y Consumo, se han propuesto los siguientes criterios para indicar el tratamiento con hormona de crecimiento en estos pacientes:

  1. Diagnóstico de Síndrome de Noonan
  2. Edad superior a 2 años
  3. Talla inferior a -2,5 SDS

La dosis recomendada es de 0,033 a 0,045 mg/Kg/día subcutáneo. Aunque en artículos sugieren la posibilidad de incrementar dosis hasta 0,66 microgramos/kg/día. Si la respuesta no es adecuada en 1-2 años pese a dosis elevadas considerar suspenderlo ya que la mayor respuesta ocurre en los primeros años de tratamiento

Su uso ha sido aprobado recientemente por la Agencia Europea del Medicamento y la AEMPS. Hasta entonces estos pacientes eran tratados si cumplían otras indicaciones aprobadas para el tratamiento con GhRH como déficit de GH, disfunción neurosecretora….

Es importante resaltar que a día de hoy no existen publicados ensayos clínicos aleatorizados a talla adulta que demuestren una mejoría de la talla adulta con este tratamiento, lo que supone una gran limitación. 3,20,21

Los estudios publicados son difíciles de comparar por la gran heterogeneidad de diseños, edades, dosis y duración de tratamiento. Estos estudios pueden dividirse entre estudios observacionales postcomercialización y ensayos clínicos no aleatorizados. 3,20

La mayoría de los estudios muestran una mejoría de la velocidad de crecimiento en el primer año de tratamiento y una ganancia de talla en SDS que oscila entre 0,2-1 SDS con un promedio alrededor de 0,5 SDS. 3 En general muestran una ganancia significativa de talla adulta de 1,4 0,8 SDS (aproximadamente 9,5 +/- 5,4 cm).3,21,24,25 El Estudio KIGS observa un incremento medio de talla adulta de 0,8 SDS con una duración media 5,3 años, siendo la edad de inicio tardía. 22 En el estudio Raaikmakers et al se obtienen resultados similares con un incremento medio de talla adulta de 0,6 SDS y duración media del tratamiento de 7,5 años. 3,19

En contraposición el Estudio NCGS muestras una mejor respuesta a largo plazo con incremento medio de talla adulta de 1,1 SDS en hombres y 1,3 SDS en mujeres. 3,11,,21 Lo mismo que el Estudio ANSWER en el que se obtiene un incremento medio de talla adulta de 1,2 SDS. 3,21,23

En resumen, en la mayoría de estudios se observa mejor resultado a mayor duración del tratamiento durante la etapa prepuberal.

Factores pronósticos de ganancia de talla

La edad de inicio es uno de los principales predictores de respuesta al tratamiento con rhGH en el síndrome de Noonan. El inicio precoz del tratamiento con rhGH en síndrome de Noonan se relaciona con una mayor ganancia de talla en estudios a corto plazo y a talla adulta. A mayor duración de tratamiento prepuberal con rhGH y mayor talla en el momento de inicio de la pubertad, mejores resultados de talla adulta. 3, 22-24, 26

En cuanto a la variable sexo, no se han hallado diferencias en respuesta a rhGH en hombres y mujeres con síndrome de Noonan en estudios realizados hasta la fecha. 3,11,12

La mayoría de los estudios muestran una atenuación de la respuesta al tratamiento a lo largo de los años 3,19,22

Lo estudios a talla adulta no identifican diferencias en el resultado en función de la dosis empleada. Horikawa et al compararon el efecto del tratamiento a 33 y 66 microgramos/kg/d en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego a 4 amos demostrando una ganancia significativa de talla con la dosis más alta 1,84 SDS frente a 0,84 SDS). Esto representa un argumento a favor del uso de dosis más altas en pacientes y a favor de un aumento gradual de la dosis para evitar la pérdida de efecto. 3,25

Hay estudios que evalúan la influencia del genotipo en la respuesta al tratamiento, documentando en la mayoría una peor respuesta en pacientes con mutación del gen PTPN11, en los que se cree que existe una resistencia a GH. 3

Conclusiones

El Síndrome de Noonan es una entidad causada por variantes patogénicas de genes implicados en la vía de las RAS-MAPkinasas, se caracteriza por la triada de facies típica, talla baja y anomalías cardiacas, siendo la más representativa la estenosis pulmonar con válvula displásica. Puede asociar otras manifestaciones clínicas como alteraciones musculoesqueléticas o neurológicas, anomalías genitourinarias, dificultades en la alimentación.

Estos pacientes presentan con frecuencia talla baja, caracterizada por hipocrecimiento postnatal proporcionado, con deterioro progresivo, alcanzando una talla adulta de -2 SDS si se deja evolucionar espontáneamente.

Recientemente ha sido aprobado en España el uso de la hormona de crecimiento en estos pacientes. En los estudios realizados a nivel internacional, se observa una mejoría en el crecimiento a corto y largo plazo, que respalda el tratamiento de estos pacientes. No obstante, la mayoría de estudios son observacionales, lo que implica una menor potencia estadística y una limitación en sí mismo.

En relación con el tratamiento con hormona de crecimiento se han descrito factores pronósticos favorables, siendo los más relevantes la edad temprana de inicio de tratamiento, así como una mayor duración del mismo. De ahí la importancia de un diagnóstico precoz, al cual se llega con un conocimiento de la enfermedad, para establecer una sospecha diagnóstica, así como un manejo multidisciplinar.

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