Síndrome de Grönbland-Strandberg a propósito de un caso

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 8–Agosto 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº8: 314

Autor principal (primer firmante): Teresa Torices Rasines

Fecha recepción: 28 de julio, 2023

Fecha aceptación: 25 de agosto, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(8) 314

Autores:

Teresa Torices Rasines *, Carmen Santaliestra Riera, ** M.ª Ángeles Nieto Diez ***

* Médico de familia. Centro de salud Cortes. CATS Comunidad de Madrid

** Médico de familia. Centro de salud El Espinillo. CATS Comunidad de Madrid

*** Médico de familia. Centro de salud Ciudad de los Periodistas. CATS Comunidad de Madrid

Palabras clave: Estrías angiodes, S. de Grönbland-Strandberg, Pseudoxantoma elástico

Caso clínico

Mujer de 65 años sin antecedentes personales de interés. Fumadora de 20 cigarrillos/día desde los 20 años.

No alergias conocidas y antecedentes familiares sin interés salvo hermano con ceguera bilateral brusca a los 55 años que se relacionó con accidente aéreo.

Historia actual

Durante el desempeño de su jornada laboral comienza de forma brusca con pérdida de visión central en ojo izquierdo, referida por la paciente como mancha rojo vinoso que le impide acabar la misma, motivo por el que acude a urgencias.

En la exploración oftalmológica del fondo de ojo presenta hemorragia subretiniana masiva y la presencia de “estrías angiodes”.

En la exploración física de la paciente presenta lesiones maculo-papulosas de coloración amarillenta en ambas axilas blandas y laxas a la palpación y que la paciente no había consultado previamente por considerar que se debían al uso de desodorante.

El resto de la exploración física no presentaba alteraciones de interés.

Ante la posibilidad diagnostica de un pseudoxantoma elástico es remitida al servicio de genética para estudio.

La presencia de la alteración genética bialélica del gen ABCC6(16p13.11) confirmó su diagnóstico, recomendándose estudio genético familiar el cual demostró que ambos padres eran portadores de la misma alteración genética y su hermano con ceguera bilateral repentina a los 55 años presentaba igualmente alteración genética bialélica del gen ABCC6(16p13.11).

Remitida al servicio de dermatología la biopsia de las lesiones de ambas axilas demostraba la presencia de abundantes fibras elásticas anormales, basófilas, cortas y engrosadas con abundantes calcificaciones en la dermis reticular. El estudio cardiológico resultó dentro de los límites normales.

Discusión

El pseudoxantoma elástico también conocido como síndrome de Grönbland- Strandberg y síndrome de Darier-Grönbland-Strandberg (refiriéndose estos dos últimos cuando existe afectación vascular).

Es una enfermedad hereditaria multisistémica del tejido conectivo que se caracteriza por una mineralización ectópica progresiva de los tejidos conectivos y posterior fragmentación de las fibras elásticas de la piel, retina y paredes vasculares y que se manifiesta clínicamente mediante: lesiones cutáneas que suelen ser las primeras en aparecer durante la segunda o tercera década de la vida, oftalmológicas variadas y vasculares.

Es considerada como enfermedades raras y tiene una prevalencia de 1 de cada 25.000 a 100.00 habitantes y por razones desconocidas es más frecuente en mujeres.

Tiene una distribución universal, sin distinción de razas. La edad promedio de diagnóstico, en pacientes con antecedentes familiares es en la primera segunda década de la vida.

En paciente sin antecedentes el diagnostico suele ser tardío debido a que las manifestaciones clínicas más frecuentes, las dermatológicas, suelen pasar desapercibidas y el diagnostico se realiza mediante complicaciones vasculares y oftalmológicas durante la tercera o cuarta década de la vida.

El diagnóstico precoz ayuda a prevenir las futuras complicaciones que estos pacientes pueden desarrollar.

La etiología en la gran mayoría de los casos está causada por variantes patogénicas bialélicas del gen ABCC6 que se localiza en el cromosoma 16p13.11.este gen es el miembro número 6 de la subfamilia C, de la superfamilia de trasportadores de transmembrana del casete de unión al ATP (ATB binding casette).Codifica a la proteína 6 asociada a multirresistencia a drogas MRP6, constituida por 1503 aminoácidos. También conocida simplemente como proteína ABC6.

En raras ocasiones, los pacientes con características clínicas similares al pseudoxantoma elástico son portadores de variantes patogénicas del gen ENPP1 (6q23.2) que generalmente se asocia con la calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI; por sus siglas en inglés).

Ambos genes forman parte de una misma vía metabólica y se cree que las variantes patogénicas conducen a una disminución del pirofosfato circulante (PPi) factor importante de anti-mineralización.

Hasta el 2006, se creía que el pseudoxantoma elástico tenía dos formas de herencia: autosómica recesiva y autosómica dominante.

En este año Ringpfell y col, concluyeron que esta enfermedad es de herencia autosómica recesiva con penetrancia completa y que aquellos casos, en los que la enfermedad en dos generaciones de una familia se atribuye a pseudo dominancia.

También se cree que un pequeño porcentaje de casos, el pseudoxantoma elástico podría ser de aparición esporádica.

Para la expresión fenotípica completa se requieren dos copias de alelos defectuosos, pero actualmente se considera que portadores de un solo alelo mutado, tiene un riesgo aumentado de enfermedad vascular arterial.

Las manifestaciones cutáneas por lo general constituyen la primera manifestación del pseudoxantoma elástico.

Pueden observarse desde la infancia o en la adolescencia, en forma de pápulas amarillentas con tendencia a la confluencia y la formación de áreas en la piel con aspecto laxo, hiperelástico y redundante conocidas como “piel de gallina”, “de naranja” o “ en empedrado”. La afectación cutánea es más frecuente en mujeres.

Las lesiones se localizan inicialmente en el cuello, extendiéndose posteriormente en dirección caudal para afectar los grandes pliegues y la región periumbilical. Pocas veces se observan lesiones en las mucosas. A nivel de la boca se localizan en el labio inferior y con menor frecuencia en el paladar blando, mucosa yugal y mucosa amigdalina.

También puede afectarse la mucosa vaginal, vesical y del tracto digestivo. La afectación de la mucosa suele ser asintomática y no requiere tratamiento específico.

Las manifestaciones oftalmológicas más precoces es una alteración del pigmento retiniano en “piel de naranja” por el aspecto que presenta la retina que consiste en pequeños puntos pigmentarios que le dan un aspecto moteado, localizados sobre todo a nivel periférico de la retina temporal desconociéndose en mecanismo patogénico.

Pero la más características (aunque no patognomónicas) es la presencia de las denominadas “estrías angiodes” en el fondo de ojo por calcificación distrófica de la membrana de Bruch pudiendo desencadenar la neovascularización coroidea.

Cuya ruptura genera hemorragias subretinianas que suelen curar sin dejar cicatriz, pero si se extienden hacia la mácula causas amaurosis central, siendo esta la causa más frecuente de la pérdida aguda de la visión en pacientes con pseudoxantoma elástico.

En los hombres la afectación de la agudeza visual es más severa sufren hemorragia subretiniana de forma más precoz y tiene más predisposición a la ceguera. Suelen estar presentes en casi todos los pacientes, aunque rara vez interfiere en la agudeza visual.

Otros hallazgos son las lesiones en cometa que corresponden a puntos atróficos con una cola que apunta hacia el nervio óptico y suelen tener localización periférica en la retina. Existen algunas referencias que estas son las únicas lesiones patognomónicas.

También pueden verse lesiones en ala (wing sign, que son manchas hiperpigmentadas simétricamente dispuestas a los lados de las estrías angiodes.

También y más recientemente se han incluido otras manifestaciones oftalmológicas como: atrofia coriorretinal, presencia de fluido subretiniano independiente de la neovascularización coroidea, patrón de cambios símil distrofia, acumulación de detritus debajo del epitelio pigmentario, drusas reticulares y disminución de la fluoresceína tardía en la angiografía.

Las manifestaciones sistémicas del tejido conectivo en las formas más graves de enfermedad pueden dar lugar por la afectación en las paredes de las pequeñas y medianas arterias a claudicación intermitente, arteriopatía periférica y aneurismas arteriales.

Las complicaciones cardiacas posibles como la angina y el infarto agudo de miocardio son relativamente raras. También se describe afectación endocárdica (en ambas aurículas y válvulas aurículo ventriculares) y desarrollo de miocardiopatía restrictiva y afectación del sistema de conducción con diferentes arritmias.

La mayoría de los autores recomiendan realizar estudios no invasivos para detectar isquemia, y si son positivos realizar coronariografía y posterior revascularización si precisa.

Se han descrito la aparición de accidentes isquémicos transitorios y, más raramente, accidentes cerebrovasculares isquémicos y también hemorrágicos, equímosis, hemartrosis y hemorragias uterinas.

Las complicaciones gastrointestinales en forma de hemorragia digestiva se producen en un 5% de los casos, un grave riesgo para la vida del paciente. }

En ocasiones se ha observado calcificación en otros órganos, como riñones que contribuyen al desarrollo de hipertensión arterial, mamas, páncreas, testículos, hígado y bazo. Todas estas complicaciones plantean un grave riesgo para la vida del paciente y requieren de un manejo específico.

La mayoría de los embarazos no presentan complicaciones, por lo tanto, el embarazo no está contraindicado. Sin embargo, se ha observado un aumento del riesgo de aborto en el primer trimestre y pueden presentarse un agravamiento de las manifestaciones vasculares y/o cutáneas, durante el embarazo o tiempo variable en el posparto.

Diagnóstico

La sospecha diagnóstica se hace en base a la presentación clínica de las lesiones cutáneas características de color amarillo en empedrado en los lugares característicos.

La biopsia de la piel afecta, tras la tinción específica para la elastina y el calcio, revela abundantes alteraciones morfológicas con fibras de elastina fragmentadas, agrupadas y calcificadas en la dermis media y profunda. El examen del fondo de ojo revela una retinopatía característica con estrías angiodes, drusas o maculopatía.

El estudio genético de estos pacientes se utiliza para confirmar el diagnóstico y es de particular importancia para la detección de miembros portadores asintomáticos, en una familia afecta.

Diagnóstico diferencial

Se plantean numerosos diagnósticos diferenciales del pseudoxantoma elástico, en relación con sus manifestaciones cutáneas, entre ellos se mencionan:

Daño actínico, elastosis dérmica focal de inicio tardío, elastoderma, trastornos fibroelastolíticos de la piel como elastosis de la dermis papilar y papulosis blanca fibrosa del cuello, pseudo-pseudoxantoma elástico, dermatofibroma lenticular, cutis laxa anetodermia y calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI).

Respecto de las manifestaciones oculares, se detecta que las estrías angiodes también están presentes en otras patologías con las que se deben hacer diagnósticos diferenciales, síndrome de Ehlers-Danlos, Síndrome de Marfan, intoxicación plúmbica, anemia de las células falciformes, talasemia, enfermedad de Paget ósea, hiperfosfatemia familiar, acromegalia y otros trastornos hipofisiarios.

Consejo genético

El patrón de transmisión es autosómico recesivo, con un 25% de riesgo de recurrencia en hermanos. Ocasionalmente se ha observado un patrón de herencia pseudominante debido a la alta frecuencia de heterocigotos ABCC6(alrededor de 1/200) se recomienda el consejo genético a las familias afectas.

Manejo y tratamiento

Hoy en día, no se dispone de terapia especifica. Los principales tratamientos sintomáticos de las complicaciones incluyen la inyección ocular directa del inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular(para la neovascularización coroidea).

Así como terapias biológicas con anticuerpos anti VEGF como bebacizumab o racibizumab cuya administración temprana ha demostrado retrasar su evolución, control estricto de los factores de riesgo cardiovascular:

Tabaco, hiperlipemia, diabetes mellitus medidas dietéticas y pautas de estilos de vida, cirugía vascular (para la arterioesclerosis grave) y cirugía plástica (para el exceso de pliegues cutáneos) teniendo en cuenta que pueden aparecer complicaciones posquirúrgicas, como retraso en la cicatrización y aparición de lesiones en la cicatriz por fenómeno de Köebner.

También se ha utilizado el láser CO2 fraccionado con buenos resultados en algunos pacientes mejorando la disminución del volumen, de la distensibilidad y de la irregularidad y mejoría de la textura de la piel.

Pronóstico

Es una enfermedad crónica progresiva con un elevado potencial debilitante, aunque no afecta a la esperanza de vida de la mayoría de los pacientes. El control estricto de los factores de riesgo cardiovascular constituye una estrategia para mejorar el pronóstico.

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