Síndrome de DRESS y falla hepática asociada al consumo no indicado de alopurinol. A propósito de un caso

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 11–Noviembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº 11: 216-2

Autor principal (primer firmante): Arlette Carolina Sánchez Romero

Fecha recepción: 16 de noviembre, 2022

Fecha aceptación: 21 de noviembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(11): 216-2

Sánchez Romero Arlette Carolina ¹, Gil Ruíz Alan ², González Zepeda Héctor Alejandro ³, Vázquez López Itzamar Ivonne ³, Torres Torres Diego Armando³, Jesús Fabián Silguero Perales ³

^1,2,3 Médicos Residentes de Medicina Interna. Instituto Mexicano del Seguro Social. HGR No. 58. León, Guanajuato.

Palabras clave: Síndrome de DRESS, toxicodermia, alopurinol.

Resumen

El síndrome de reacción a fármacos que cursa con eosinofilia y síntomas sistémicos, mejor conocido como DRESS, representa una entidad poco común en las reacciones de hipersensibilidad sin embargo, dado su involucro sistémico, es potencialmente mortal por lo que infiere darle una mayor importancia a la prevención e identificación de factores de riesgo en aquellos que ingieren medicamentos relacionados a su aparición. Presentamos dos casos secundarios al consumo no indicado de alopurinol, ambos con involucro hepático y elevación de transaminasas, mostrando mejoría significativa en la administración de esteroides sistémicos.

Introducción

Las reacciones adversas cutáneas a medicamentos, también conocidas como toxidermias, son una de las manifestaciones más comunes que resultan de la hipersensibilidad posterior a la administración de un fármaco

Estas reacciones tienen un amplio rango de afectación y al representar un campo tan heterogéneo es importante reconocerlas, clasificarlas y manejarlas tempranamente. ^1,14

El síndrome DRESS fue primeramente descrito en 1937 como una dermatitis exfoliativa posterior a la administración de sulfanilamida y en 1940 con fenitoína ^{1, 2, 3.} Ha sido descrito numerosas veces con una multitud de nombres pero no fue hasta 1996 que se renombro como “drug rash with eosinophilia and systemic symptoms” y posteriormente el cambio de “rash” a “reaction”, término aún vigente ya que involucra una reacción severa adversa a múltiples fármacos ¹.

Los fármacos mayormente asociados son: alopurinol, antiepilépticos aromáticos, sulfonamidas, vancomicina, minociclina, antituberculosos, agentes anti VHC, antipiréticos/analgésicos, antineoplásicos, entre otros ^1-4.

Se estima que las reacciones adversas cutáneas severas (SCARs) se presentan en 1/1000 pacientes por año ⁴. El síndrome DRESS representa el 10- 20% de las hospitalizaciones por SCARs y se llega a presentar en el 2-3.5% de los pacientes ya hospitalizados ^{2, 3, 14}. Esto varía de acuerdo al fármaco expuesto, en caso del consumo de alopurinol, representa el 5% de todos los casos de SCARs⁸ y se presenta aproximadamente en 6/100,000, siendo su mortalidad hasta de 10-15%^{4, 6}.

Caso clínico

Paciente femenino de 59 años con antecedentes de Diabetes Mellitus tipo 2 en tratamiento con metformina e hiperuricemia de un mes de diagnóstico en tratamiento con alopurinol 300 mg/día; que presenta cuadro de 8 días de evolución de dolor abdominal, faringodinia, fiebre de 39° y nauseas. Posteriormente se agrega edema facial de predominio palpebral, adenopatías cervicales dolorosas y a la exploración se encuentra una dermatosis en cabeza, cuello, tronco, extremidades superiores e inferiores que afecta palmas y plantas, constituida por exantema maculopapular eritematoso confluente morbiliforme que deja áreas de piel sana, cubierto de escama fina blanquecina y que no desaparece a la digitopresión (Fig.1).

Ver: Anexos – Síndrome de DRESS y falla hepática asociada al consumo no indicado de alopurinol. A propósito de un caso, al final del artículo

En servicio de urgencias recibe tratamiento con antimicrobiano y antihistamínicos sin presentar mejoría por lo que se complementa con auxiliares diagnósticos, (Tabla 1) encontrándose datos de severidad e involucro hepático y pancreático; por lo que se integra diagnóstico definitivo de síndrome de DRESS, con 7 puntos del RegiSCAR score y 6/7 del J-SCAR.

Se realiza biopsia con corte de piel con hematoxilina y eosina, observándose hiperqueratosis y acantosis regular en epidermis, discreto edema en dermis y abundante infiltrado linfocitario perivascular con eritrocitos extravasados.

Se ingresa a hospitalización para inicio de manejo para comorbilidades y por el area dermatológica se inicia prednisona a 1 mg/kg, fórmula antipruriginosa (cold cream, aceite de ajonjolí, talco, óxido de zinc y calamina) cada 8 horas y antihistamínico sedante, así como el retiro inmediato del alopurinol.

A los 7 días posterior a ingreso muestra disminución de eosinofilia periférica, descenso en los niveles de transaminasas, amilasa y lipasa y presenta mejoría clínica de las lesiones dermatológicas por lo que se decide egreso con esteroide sistémico con dosis de reducción progresiva hasta completar 9 semanas.

A los 4 meses en consulta de control, a la exploración física se encuentra sin lesiones dermatológicas, con síndrome de DRESS remitido (Figura 2).

Ver: Anexos – Síndrome de DRESS y falla hepática asociada al consumo no indicado de alopurinol. A propósito de un caso, al final del artículo

Discusión

En 1970, mientras estudiaba las reacciones por fármacos, el Dr. Newbold escribió: “Esperemos que no esté muy lejano el día en que nosotros, como médicos, dejemos de ser objeto de escarnio como la gente vierte fármacos de lo que poco sabemos en pacientes de lo que sabemos menos” ^1,4 y hoy, medio siglo después, podemos afirmar que la patogenia precisa de DRESS aún no es completamente entendida ^1,3.

A pesar de que los mecanismos subyacentes sólo han sido parcialmente entendidos ⁴, incluidos los efectos reactivos al metabolito con la reacción inmune subsecuente ¹¹, reactivación de herpesvirus incluyendo virus de Epstein- Barr y herpes virus humano (HHV-6), la respuesta de células T específicas y la reacción de hipersensibilidad que éstas células pueden inducir ¹².

Algunos de los factores que se han visto asociados con su aparición en relación a la ingesta de alopurinol son el sexo femenino, la presencia del alelo HLA-B*5801, enfermedad renal crónica presente, la dosis inicial de alopurinol, el uso de diuréticos y la ausencia de criterios para su indicación (hiperuricemia asintomática)^5.6,8,9,13.

El alopurinol es un inhibidor de la oxidasa de xantinas y sigue siendo el hipouricémico más prescrito a pesar de los agentes alternativos como febuxostat y probenecid. ^5-7,13 Además del síndrome DRESS, el alopurinol puede producir otras reacciones severas cutáneas como el síndrome de Stevens Johnson (SJS) y Necrólisis epidérmica tóxica (NET) y a pesar de que son raras (0.05.0.5%)⁹, su importancia radica en la lesión multiorgánica en la que puede resultar, con hospitalizaciones de repetición e incluso la muerte ^6,9.

Es importante evitar dosis altas de inicio (máximo 400mg), procurar una adecuada titulación ^5,6 y limitar su uso a sus indicaciones ^5-7 que son:

– Gota tofácea

– Crisis de gota recurrentes (≥ 2 por año)

– Urolitiasis

– Enfermedad renal crónica KDIGO ≥2

– Lisis tumoral

El síndrome DRESS aunque raro, representa una entidad potencialmente mortal ^1-4,11. Cuando el desencadenante es alopurinol, su periodo de latencia se ha visto alargado ⁶ a comparación de otros fármacos, siendo este aproximadamente de 8 semanas hasta 3 meses posterior a la primera toma ^{1,3, 10}.

Aún no existe un consenso universal para la definición de DRESS ¹ sin embargo existen dos sistemas que han sido adoptados: el grupo RegiSCAR (The International Registry of Severe Cutaneous Adverse Reaction) (Tabla 2)^1,2,3,10,11 y el Comité Japonés de Investigación en Reacción Adversa Cutánea Severa (J-SCARS) ³ (Tabla 3) ha sugerido una serie de criterios para la sospecha en pacientes hospitalizados ² con antecedente de ingesta de fármaco de alto riesgo y con presencia de al menos tres de siete ^{1- 3, 12} de las siguientes características:

• Exantema agudo
• Fiebre >38°C
• Linfadenopatía en dos o más sitios anatómicos (54- 65%)¹⁰
• Eosinofilia (82-95%)
• Linfocitosis o linfopenia
• Trombocitopenia <120mil
• Involucro orgánico:

Hepático (75-94%): elevación transaminasas al doble

Renal (12-40%)¹⁰: nefritis tubular y aumento de Creatinina.

Pulmonar (30-32%)¹⁰

Cardiológico (4-27%)

Neurológico

La enfermedad suele iniciar abruptamente con fiebre de 38 a 40°C en la mayoría de los casos (90-100%)^3,15, seguido de exantema (87%)³, el cual usualmente se manifiesta por ser maculopapular morbiliforme ^{1-4, 16}, y que se puede confundir con otras reacciones secundarias a fármacos ¹; sin embargo se caracteriza por su presentación polimórfica ³ y que puede cursar como eritrodermia, urticaria, vesicular, lesiones en diana, liquenoide, bulloso, eczema, pustular e incluso purpúrico, ^3,4,15.

Las lesiones suelen tener distribución simétrica y normalmente se localizan en cara y tronco superior aunque normalmente abarcan más del 50% de la superficie corporal. Durante la fase temprana puede presentarse edema facial y periorbital (76%)^3,10, así como involucro de mucosas con queilitis o hiperemia faríngea (56%)^{3, 10, 16} y conforme el exantema va desapareciendo, va dejando descamación.

La linfadenopatía se puede observar en el 70-75%^{4, 15} en área cervical, axilar o inguinal. ² Las alteraciones hematológicas son muy comunes, siendo la eosinofilia la más frecuente (95%)^{2, 10}, la cual tiene que ser mayor al 10% del recuento de leucocitos o mayor a 700 células por microlitro y puede tardar en regresar a la normalidad hasta 1 o 2 semanas ². Puede también presentarse linfocitosis mayor a 4000 o linfopenia menor a 1500 o linfocitos atípicos (67%) e incluso neutrofilia (78%) y monocitosis (69%)³. Recientemente se ha la detección de la reactivación del HHV-6 se ha tomado como marcador de DRESS^{4, 11}.

El involucro orgánico se presenta con frecuencia y su incidencia varía ¹. El hígado es el órgano mayormente afectado (75-94%)³ y puede presentarse con elevación de las transaminasas, hepatitis anictérica, ictericia y falla hepática ⁴. Es seguido en frecuencia por el daño renal (12-40%) y clínicamente se puede manifestar con hematuria o proteinuria ⁴. Puede haber aumento de la creatinina e incluso desarrollar nefritis intersticial que puede progresar a enfermedad renal ⁴. Otros órganos también afectados son el pulmón (30%)³ con neumonitis intersticial, pleuritis, síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA), neumotórax y neumomediastino ¹; corazón (4-27%) con disfunción de ventrículo izquierdo, miocarditis por hipersensibilidad y cambios electrocardiográficos ¹; y sistema nervioso con cefalea, convulsiones, deterioro de la función motora, parálisis de nervios craneales, meningitis o encefalitis.

Otros órganos afectados son el páncreas, bazo, el tracto gastrointestinal y la glándula tiroides ¹⁵. El involucro sistémico debe implicar una amplia investigación que incluya métodos de imagen, electroencefalograma, biopsia y estudios de laboratorio ³, lo cual es parte del sistema de puntuación RegiSCAR ¹⁰.

Tabla 2. Criterios diagnósticos del grupo RegiSCAR (The International Registry of Severe Cutaneous Adverse Reaction) ¹⁰

Tabla 3. Criterios diagnósticos para el síndrome de hipersensibilidad por fármacos establecido por el grupo Japonés ^{1, 2}

Ver: Anexos – Síndrome de DRESS y falla hepática asociada al consumo no indicado de alopurinol. A propósito de un caso, al final del artículo

El diagnóstico diferencial incluye el resto de toxidermias como el síndrome de Stevens- Johnson, Necrolisis epidérmica toxica, Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), Eritema pigmentado fijo ampolloso y con otras enfermedades como del tejido conectivo, poliangeitis granulomatosa, angeítis y granulomatosis alérgica, hipereosinofilia idiopática, linfoma cutáneo de células T, vasculitis síndrome de Sézary, infecciones virales, entre otras ^1-4.

El manejo inicial requiere identificación y retiro del posible fármaco desencadenante ¹⁵, terapia hídrica intravenosa, corrección de las alteraciones ácido-base y hidroelectrolíticas, instituir una dieta hipercalórica y la evaluación multidisciplinaria ³.

Los corticoesteroides siguen siendo el principal tratamiento para esta condición ^1-3, pudiéndose considerar los tópicos solo en formas leves ³. En formas severas, el corticoesteroide sistémico se ha aceptado como el estándar de oro para el tratamiento en la fase aguda ². La resolución de la fiebre y del exantema se presenta a los pocos días posterior al inicio del esteroide sistémico ¹.

La sociedad francesa de dermatología propone el siguiente algoritmo terapéutico ³:

1. En ausencia de datos de severidad, el paciente puede ser manejado sintomáticamente con corticoesteroides tópicos, emolientes y antihistamínicos.
2. En presencia de datos de severidad (Transaminasas >5 de normalidad, neumonía, involucro cardiaco o renal y hemofagocitosis), se debe indicar prednisona a razón de 1- 1.5 mg/kg/día.
3. En el contexto de riesgo alto de muerte, se recomienda inmunoglobulina intravenosa (IVIG) a 2g/kg por 5 días, más corticoesteroide sistémico. IVIG no debe ser administrada en ausencia de corticoesteroides.
4. En aquellos casos con datos de severidad y reactivación confirmada de virus de herpes 6, se recomienda manejo antiviral y corticoide esteroide sistémico con o sin inmunoglobulina intravenosa.

Metilprednisolona a 30mg/kg IV por 3 días puede ser administrada como alternativa al corticoesteroide oral³. Se recomienda que el tratamiento se mantenga por 6 a 8 semanas ² con posterior descenso por el riesgo alto de recidiva del cuadro ², aunque es importante considerar el uso de corticoides sistémicos ya que pueden condicionar la reactivación viral.

Desafortunadamente existe poca evidencia para tratamiento alternativo. Existen series de casos que reportan que el uso de ciclosporina, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida y/o rituximab pueden ser opciones terapéuticas benéficas sin embargo aún no existe evidencia concluyente ^1-3.

Los pacientes pueden presentar secuelas a largo plazo, mayormente secundarias al involucro orgánico ³. Se ha visto que posterior a la resolución del cuadro, existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes ^{1, 3, 15}. La mortalidad estimada es de 10-40%¹ y las causas de muerte incluyen necrosis hepática, choque hemorrágico pulmonar, choque séptico y sobreinfección, falla orgánica múltiple, entre otras ¹.

Conclusión

El síndrome DRESS es una reacción adversa severa a fármacos con características clínicas únicas y con mecanismo patológicos complejos. Aún existen muchas preguntas para ser respondidas sin embargo los criterios del RegiScar nos permiten su reconocimiento temprano con la identificación de posibles casos.

La suspensión del fármaco relacionado, así como el tratamiento de soporte ideal; mejoran el pronóstico del paciente y disminuye la morbilidad y mortalidad sin embargo la resolución espontanea se calcula en el 20 a 30% de los eventos.

El alopurinol sigue siendo de los principales fármacos asociados a la aparición del síndrome DRESS y a otras reacciones cutáneas. El screening para presencia de HLA-B*5801 en poblaciones de riesgo, el inicio de dosis bajas con aumento gradual, la valoración del uso concomitante con diuréticos y la limitación de su uso a sus indicaciones apropiadas, previenen en gran medida la aparición de éste síndrome.

A pesar de los grandes avances para comprender los mecanismos de la enfermedad, aún queda mucho que aprender sobre la fisiopatología del síndrome DRESS, la respuesta inmunitaria y su papel en el desarrollo eventual de enfermedades autoinmunes así como el creciente desarrollo en las opciones terapéuticas para, así, reducir el riesgo de complicaciones fatales.

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