Resumen
El término DRESS se usó por primera vez en 1996 por Bocquet et al. y se refiere a una reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos por sus siglas en inglés (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Actualmente está siendo reemplazado por el acrónimo DIHS (drug-inducedh ipersensitivity syndrome); dado que no siempre aparece eosinofilia, se prefiere en la actualidad el acrónimo DIHS.
Zoila Beatriz Heras Márquez, Arianna Lissette Loza Zamora, Tatiana Elizabeth Idrovo Alvarado, Santiago José Celly Alvarado, Ana del Cisne Cumbicus Torres.
La incidencia estimada es 1 en 1.000 a 1 en 10.000 exposiciones a fármacos. Entre los fármacos más comúnmente relacionados con el DRESS figuran la carbamazepina con 27% de los casos, el alopurinol con el 11%, la lamotrigina con el 6%, el fenobarbital con el 6% y finalmente la fenitoína 4%.
La presentación clínica, inicialmente, es inespecífica, con síntomas prodrómicos, como prurito, fiebre y malestar general; luego, aparición de rash maculopapular fino diseminado con predominio en la cara, el tronco y las extremidades que afecta más del 50% del área de superficie corporal total.
En el presente trabajo se expone el caso de una paciente femenina de 14 años de edad con antecedentes de migraña para la cual inicio tratamiento profiláctico con carbamazepina 200 mg vía oral, la cual presento cuadro clínico de 4 días de evolución con clínica que sumada al antecedente de la administración de carbamazepina hizo sospechar la presente patología.
Palabras clave. Farmacodermia, DRESS, DIHS, hipersensibilidad, compromiso multisistémico.
Introducción
El término DRESS se usó por primera vez en 1996 por Bocquet et al. y se refiere a una reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos por sus siglas en inglés (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Actualmente está siendo reemplazado por el acrónimo DIHS (drug-inducedh ipersensitivity syndrome); dado que no siempre aparece eosinofilia, se prefiere en la actualidad el acrónimo DIHS. (Shinkai, Stern, & Wintroub, 2015). Por el amplio uso aun del acrónimo DRESS este trabajo se titula con este acrónimo.
La incidencia estimada es 1 en 1.000 a 1 en 10.000 exposiciones a fármacos. Se presenta más frecuentemente en pacientes afroamericanos y caribeños, y es más común en adultos, sin predominio de género. (Ocampo, Martinez, Barbosa, Guerrero, & Ocampo, 2015). La tasa de mortalidad varía alrededor de 10 a 30%, en la mayoría de los casos el deceso se produce por daño hepático (Fernandez, Ramirez, Guerrero, & Lopez, 2018). En una recopilación de la literatura, en la que se verificaron 131 publicaciones independientes que incluían 172 casos de síndrome de DRESS, se encontraron 44 fármacos involucrados con el desarrollo de esta patología.
Entre los fármacos más comúnmente relacionados con el DRESS figuran la carbamazepina con 27% de los casos, el alopurinol con el 11%, la lamotrigina con el 6%, el fenobarbital con el 6% y finalmente la fenitoína 4%. En cuanto edad promedio reportada es de 40.7 ± 20.9 años de edad, 53 fueron hombres y 47 mujeres, respecto inicio de la patología el promedio de 3.9 ± 2.6 semanas después de haber administrado el fármaco responsable. (Muciño, y otros, 2013).
La presentación clínica, inicialmente, es inespecífica, con síntomas prodrómicos, como prurito, fiebre y malestar general; luego, aparición de rash maculopapular fino diseminado con predominio en la cara, el tronco y las extremidades que afecta más del 50% del área de superficie corporal total. Se asocia a edema, eritema facial, odinofagia y compromiso multiorgánico. (Pereira, Bejarano, Suescun, & Pinzón, 2018). La fisiopatología es desconocida, se presume multifactorial interviniendo diferentes mecanismos: predisposición genética, defectos en la eliminación de los fármacos implicados, alteraciones inmunológicas e infecciones, tales como la reactivación del herpes virus tipo 6 (HHV6), CMV, VEB. (Graña, Botta, Nuñez, Perendones, & Dufrechou, 2015).
Caso clínico
Paciente femenina de 14 años de edad con antecedentes de migraña para la cual inicio tratamiento profiláctico con carbamazepina 200 mg vía oral cada 8 horas y amitriptilina 25 mg cada día. Presenta cuadro clínico de cuatro días de evolución caracterizado por alza térmica cuantificada de 39,5 grados centígrados, cefalea de moderada intensidad tipo pulsátil holocraneana, tos seca, náuseas que llegan al vómito, odinofagia.
Al examen físico destacaba un exantema polimorfo de extensión cefalocaudal (fig. 1), acompañado de marcado edema en manos (figura 2) y facial (figura 1) con dificultad para la apertura ocular, en conjuntivas un tinte ictérico.
En los exámenes paraclínicos encontramos los siguientes resultados: PCR 48, Leucos de 12000, Neutro 42%, Monocitos 10,3, Linfocitos 41%, Eosinófilos 0,5%, Basófilos 5,3%, HGB 10 mg/dl, Plaquetas 195000, TGP 970, TGO 688, Bilirrubina 5 mg/dl, fracción directa 4,3. Radiografía de tórax dentro los parámetros normales, ANA, CMV, VEB, VIH leptospira negativo.
En los siguientes días de hospitalización la TGP llego a un valor de 7850 la bilirrubina total a 19, los tiempos de coagulación un alargue de más de 5 segundos. Debido a que la paciente necesitaba un hospital con servicio de hepatología fue referida por no contar con dicho servicio.
Figura 1. Lesiones observadas al momento del diagnóstico de síndrome de DRESS caracterizadas por un exantema polimorfo y edema facial.
Figura 2. Se observa edema en manos.
Discusión
El síndrome de DRESS es una entidad potencialmente letal que incluye una reacción cutánea grave, fiebre, anomalías hematológicas (eosinofilia o linfocitos atípicos) que involucra órganos internos. Actualmente está siendo reemplazado por el acrónimo DIHS (drug-inducedh hipersensitivity syndrome); dado que no siempre aparece eosinofilia, se prefiere en la actualidad el acrónimo DIHS. (Muciño, y otros, 2013) (Shinkai, Stern, & Wintroub, 2015).
En el caso de nuestra paciente hay que destacar que nunca presento las eosinofilia característica de esta patología por ende el acrónimo para denominar la patología en este caso sería DIHS (drug-inducedh ipersensitivity syndrome), sin embargo, aún es muy usado el acrónimo DRESS, aunque no siempre haya eosinofilia.
La patogénesis del síndrome DRESS aún no es del todo clara; son muchos los mecanismos que se han planteado en su aparición, que incluyen defectos en la desintoxicación que crean metabolitos reactivos con la consecuente activación inmunológica y aparición de la reacción inflamatoria con predominio de formación de interleucina 5 (IL-5), lo que promueve la infiltración del tejido por eosinófilos, acetilación lenta, reactivación del virus de Epstein-Barr y el virus del herpes humano (HHV) 4, 6 y 7. (Fernandez, Ramirez, Guerrero, & Lopez, 2018)
Los fármacos con que más se ha visto asociados con el síndrome DRESS figuran los siguientes: carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, ácido valproico, alopurinol, sulfasalazina, entre otros. El tiempo entre la toma del medicamento y la aparición del cuadro clínico es 2 a 6 semanas después de la exposición al fármaco.. (Pereira, Bejarano, Suescun, & Pinzón, 2018)
Como se evidenció en el caso clínico, la sintomatología se inició luego de 4 semanas de haber instaurado el tratamiento con carbamazepina como profilaxis del cuadro migrañoso.
El común denominador de esta patología son las lesiones cutáneas (presentes en el 85% de los casos) que aparecen 24-48 h después. Consisten en erupciones maculares eritematosas de tipo morbiliforme localizadas en la cara, tronco y extremidades que evolucionan a erupciones eritematosas papulares, confluentes, simétricas y pruriginosas, con infiltración edematosa y especialmente perifolicular. Un signo importante es el edema facial, principalmente en la frente, región periorbitaria, manos y pies, así como la presencia de conjuntivitis. Esta erupción puede asociarse con vesículas, ampollas, pústulas, lesiones en diana atípicas, púrpura y descamación. La afectación de las mucosas es poco frecuente, aunque se puede manifestar como conjuntivitis, queilitis, erosiones de la cavidad bucal y genital. El edema facial puede desfigurar al paciente. (Quintero & Flores, 2015)
El compromiso de órganos internos ocurre en 88% de los casos. En el siguiente porcentaje:
• El 94% presenta afección hepática, evidenciando elevación de las transaminasas en 59% y hepatomegalia en 12% de los pacientes. También
pueden presentar colestasis o hepatitis fulminante.
• El 8% presenta afección renal, ya sea nefropatía túbulo-intersticial con elevación de los azoados, hematuria microscópica, proteinuria e Fallo Renal agudo.
• El 5% presenta afección pulmonar, el 2% afección del sistema nervioso central (SNC) y el 2% afección cardiaca, que puede ser pericarditis o miocarditis. La afección pulmonar consiste en neumonitis eosinofílica, caracterizada por disnea, tos seca y broncoespasmo; en la radiografía de tórax se pueden observar infiltrados simétricos bilaterales y en el lavado broncoalveolar, linfocitos y eosinofilia. Otros tipos de afección a un órgano interno incluyen artritis, miositis, pancreatitis, meningoencefalitis, alteraciones tiroideas (hipotiroidismo transitorio, tiroiditis) y síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética. En cuanto a anomalías hematológicas, 66% de los pacientes presenta hipereosinofilia y 27% presenta linfocitos atípicos. Otras anomalías hematológicas descritas incluyen linfocitopenia (51.9%), linfocitosis atípica (18.5%) y trombocitopenia (3.7%) 9 En lo relacionado a los síntomas constitucionales, 64% de estos pacientes presenta fiebre mayor de 38.5 grados centígrados y 56% presenta linfadenopatías. La fiebre y las linfadenopatías pueden acompañarse de malestar general y dolor faríngeo.
El caso presentado teniendo como dato o punto de partida la ingesta de la carbamazepina presento un cuadro clínico que coincide con la sintomatología descrita en la literatura en la mayoría síntomas y signos tales como la fiebre de 39 grados centígrados, el rash cefalocaudal asociado a edema facial y en manos y prurito intenso, tos seca, cefalea holocraneal nauseas, ictericia en escleras. Un dato crucial fue el valor de las enzimas hepáticas en especial la TGP muy específica de compromiso hepático en este caso por la carbamazepina bordeaba las casi 1000 Unidades, además linfocitosis, basofilia, anemia.
El diagnóstico es fundamentalmente clínico apoyado con los exámenes paraclínicos y el historial clínico, de la ingesta de los principales fármacos implicados. Además, se emplean los siguientes criterios clínicos descritos en el siguiente cuadro.
TABLA 1. Criterios diagnósticos para el síndrome de DRESS
Criterios de Bouquet, Bagot y Rousseau
• Erupción inducida por drogas
• Anomalías hematológicas (eosinofilia 1.500 / mm3 y presencia de linfocitos atípicos)
• Sistemas involucrados:
– Linfadenopatía (> 2cm de diámetro)
– Hepatitis (aumento de las transaminasas al menos el doble del valor normal)
– Nefritis intersticial
– Neumonitis
– Carditis
Criterios SCAR-J’s.
• Erupción maculopapular desarrollada tres semanas después del inicio de la terapia con medicamentos
• Hallazgos clínicos persistentes tras la retirada del fármaco
• Fiebre (> 38ºC)
• Anomalías hepáticas (ALT> 100U / L)
• Anomalías de los leucocitos (al menos uno de los siguientes)
– Leucocitosis (>11,000 /mm3)
– Linfocitos atípicos (> 5%)
– Eosinofilia (> 1,500 / mm3)
• Reactivación HHV-6
• Linfadenopatía
Criterios del Grupo RegiSCAR
• Hospitalización
• Sospecha de reacción al fármaco
• Fiebre (> 38.5ºC)
• Linfadenopatía (> 2 sitios,> 1 cm)
• Linfocitos atípicos
• Eosinofilia
-700-1,499 o 10-19.9
-> 1,500 o> 20%
• Rash
– Se extiende más del 50%.
– Al menos 2 de: edema, infiltración y descamación púrpura.
– DRESS sugiriendo biopsia.
• Afectación de órganos internos.
– uno
– 2 o más
• Resolución en más de 15 días.
• Al menos 3 investigaciones biológicas negativas y exclusión de diagnósticos alternativos
1. El diagnóstico se establece cuando existen al menos tres criterios.
2. El diagnóstico se establece con siete criterios (típicos) o al menos los primeros cinco criterios (atípicos).
3. Puntuación final: <2 no hay DRESS; 2-3 si es posible; 4-5 caso probable,> 5 caso definitivo
Fuente: Traducida del articulo Prevalence of DRESS Syndrome, 2014
En el caso de nuestra paciente de los Criterios de Bouquet cumple los tres, Criterios del Grupo RegiSCAR cumple en al menos 5 de ellos con lo que se confirma el diagnostico de esta patología.
La terapia del síndrome de DRESS es un reto. La medida más importante es la suspensión inmediata del presunto fármaco. La terapia de apoyo incluye antipiréticos, y esteroides tópicos, para aliviar los síntomas cutáneos. Cuando se presenta dermatitis exfoliativa, la terapia es similar a la del gran quemado y puede proporcionarse en una Unidad de Terapia Intensiva especializada o en una Unidad de Quemados. En general se recomienda la administración temprana de esteroides sistémicos para todos los casos de síndrome de DRESS.
El tratamiento con esteroides sistémicos debe comenzar con una dosis mínima de 1 mg/kg/d de prednisona. Para evitar una recaída, se recomienda la reducción gradual del fármaco de 3 a 6 meses después de la estabilización clínica y de laboratorio en los casos en los que no hay mejoría, empeoran los síntomas con corticoesteroides orales o se presenta afectación visceral significativa, los pacientes pueden tratarse con metilprednisolona intravenosa en bolos de 30 mg/kg por vía intravenosa durante 3 días. Los pacientes con signos que amenazan la vida (hemofagocitosis con insuficiencia de la médula ósea, encefalitis, hepatitis grave, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria) pueden ser tratados con esteroides e inmunoglobulina intravenosa en una dosis de 2 g/kg durante 5 días.
La inmunoglobulina no debe ser administrada sin esteroides asociados. En los casos con signos de gravedad y la confirmación de la gran reactivación viral, los medicamentos antivirales como el ganciclovir se pueden administrar, además de esteroides e inmunoglobulina. Es importante dar un seguimiento a largo plazo con pruebas de laboratorio para controlar la recaída (Magliano, Alvarez, & Salmentón, 2009)
Conclusión
Con una mortalidad del 10 al 20%, con complicaciones como la hepatitis fulminante, síndrome hematofagocitario entre otros. Es una patología que se debe tener en cuenta cuando se presenta un paciente con antecedentes de ingesta de fármacos descritos como causantes de esta patología en especial los anticonvulsivantes como es el caso aquí presentado que presento la constelación de síntomas y signos precedidos de la ingesta de carbamazepina por un mes con la particularidad de no haber presentado nunca eosinofilia sin embargo esta descrito que no en todos los casos este evento está presente.
Es muy importante conocer acerca de esta patología ya que una suspensión inmediata del fármaco influye mucho en el pronóstico del paciente.
Bibliografía
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Magliano, J., Alvarez, M., & Salmentón, M. (2009). Síndrome DRESS por carbamazepina. Archivos de Pediatria Uruguay, 291-295.
Muciño, J., Diaz, M., Briones, C., Guerrero, A., Sandoval, O., Saenz, A., & Briones, J. (2013). Síndrome de DRESS Reporte de un caso clínico. Rev Med Inst Mex Seguro Soc., 330-334.
Ocampo, J. O., Martinez, J., Barbosa, L., Guerrero, G., & Ocampo, J. (2015). Reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS). Estudio retrospectivo de nueve casos. Rev Med Chilena, 577-583.
Pereira, R., Bejarano, A., Suescun, J., & Pinzón, J. (2018). Síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos debido a la carbamazepina. Caso pediátrico . Arch Argent Pediatr, 433-436.
Quintero, D., & Flores, R. T. (2015). SíndromedeDRESSasociadoconcarbamazepina. ELSEVIER, 118-123.
Shinkai, K., Stern, R., & Wintroub, B. (2015). Reacciones farmacologicas cutaneas. En D. Kasper, S. Hauser, L. Jameson, A. Fauci, D. Longo, & J. Loscalzo, Harrison. Principios de Medicina Interna (pág. 382). Mexico DF: McGrawHill.