Síndrome de Evans, Lupus Eritematoso Sistémico y Síndrome Antifosfolipídico. A propósito de un caso

Para The Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD, 2018), el Síndrome de Evans es una enfermedad autoinmune poco frecuente, donde el sistema inmunológico destruye los glóbulos rojos, glóbulos blancos, y plaquetas del cuerpo. Se puede asociar a trombocitopenia y anemia hemolítica que se obtiene realizando una prueba de Coombs, la cual nos indica la existencia de una destrucción temprana de glóbulos rojos de la sangre. En ocasiones se acompaña de neutropenia autoinmunitaria. La causa de esta enfermedad aún se desconoce.

* MD. Cristian Alfonso Galarza Sánchez

** Karen Cecibel Cisneros Salinas

*** Karin Jeanette Espinoza Jumbo

**** Cristian Daniel Vargas Mendoza

***** Álvaro Javier Agila Jiménez

****** David Andrés Tandazo Sánchez

Hospital Regional Isidro Ayora Loja-Ecuador

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* Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes.

** Medicina General.

***Medico General.

**** Medico General.

*****Medico General.

******Medico General.

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA-ECUADOR

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica autoinmune que puede afectar a todos los órganos y tejidos.  Fava y  Petri,(2018) afirma:

La predisposición genética, el entorno hormonal y los desencadenantes ambientales, interactúan en el desarrollo y el progreso de la enfermedad. La patogénesis del complejo LES involucra múltiples componentes celulares del sistema innato e inmune, presencia de autoanticuerpos e inmunocomplejos, compromiso del sistema del complemento, desregulación de varias citoquinas, incluyendo interferones de tipo I y alteración de la eliminación de los ácidos nucleicos después de la muerte celular.

El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica, en la cual se producen autoanticuerpos contra una variedad de fosfolípidos y proteínas transportadoras de fosfolípidos. Se caracteriza por producir un estado hipercoagulable mediado por anticuerpos, puede ser primario o secundario a enfermedades reumatológicas, neoplásicas, lupus eritematoso sistémico, infecciones y consumo de algunas drogas. (Lirola y Camacho, 2014).

RESUMEN

El presente estudio destaca un caso de lupus eritematoso sistémico (LES) secundario a síndrome antifosfolípido (SAF) asociado a síndrome de Evans, se incluyen parámetros de laboratorio: hemograma, pruebas del complemento e inmunológicas, entre las se destacan anticuerpos antinucleares (ANA) y Anti DNA, anticuerpos anti cardiolipina, beta 2 glicoproteína 1 IgM y prueba de Coombs directa, se confirmó el diagnóstico tomando en cuenta criterios inmunológicos y clínicos, el tratamiento incluyó ácido tranexámico, hidroxicloroquina, piperacilina y tazobactam además de metilprednisolona y prednisona. Es de vital importancia el diagnóstico y tratamiento precoz para disminuir de manera significativa su morbi-mortalidad.

PALABRAS CLAVE

Lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome antifosfolípido (SAF) y anticuerpos antinucleares (ANA)

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica, multisistémica y compleja (M. M. Trujillo-Martín et al, 2016). La enfermedad se presenta mayoritariamente en mujeres de edad fértil (90%), siendo más común entre los 30 y 50 años, con una relación a los hombres de 10:1. Pese a que no se conoce una causa específica, se han identificado alteraciones genéticas e interacciones entre genes y medio ambiente, que podrían explicar la heterogeneidad de la enfermedad. Hasta el 8% de pacientes afectados tiene un familiar en primer grado con lupus eritematoso sistémico (LES). (Sherif.Z, 2014)

La presentación más típica es la de una mujer joven con compromiso del estado general, artralgias o artritis, fiebre, úlceras mucosas, alopecia y lesiones cutáneas diversas; caracterizándose generalmente por fotosensibilidad y eritema sobre las mejillas y el dorso de la nariz. En algunos casos puede evidenciarse hipertensión arterial, orina espumosa, dolor pleurítico, dolor abdominal, o debutar con síntomas de mayor gravedad como: accidente cerebrovascular (ACV), convulsiones o psicosis; además de síndrome nefrítico o nefrótico, equimosis o anemia hemolítica. Incluso, es necesario sospechar lupus eritematoso sistémico (LES) en mujeres con abortos a repetición, trombosis arterial o venosa, flebitis o accidente vascular encefálico. [Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Guía de Práctica Clínica MSP; 2013]

Por otro lado, el Síndrome de Evans se caracteriza por la aparición de trombocitopenia autoinmune, anemia hemolítica y neutropenia. A la par surgen síntomas como: petequias, equimosis, palidez de tegumentos, fatiga, mareo y disnea. Dentro de sus complicaciones se incluye Hemorragia con trombocitopenia severa e infección grave en pacientes con neutropenia. (Mathew, 2018)

Afecta principalmente a la población pediátrica, entre 7 y 9 años, aunque se ha evidenciado su aparición en adultos jóvenes y de mediana edad de forma espontánea o en asociación al uso de ciertos medicamentos. “Se puede asociar con otros trastornos, como el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), lupus, el síndrome antifosfolípido, el síndrome de Sjögren, la inmunodeficiencia variable común, la deficiencia de IgA, ciertos linfomas y la leucemia linfocítica crónica” (Bussel, 2013)

A su vez, el síndrome antifosfolipídico (SAF) es una condición protrombótica adquirida, mediada por autoanticuerpos, que suele estar acompañada de LES, para su diagnóstico se toman en cuenta criterios tanto clínicos como inmunológicos. Suele caracterizarse por episodios de trombosis y morbilidad fetal (Muertes fetales con más de 10 semanas de gestación, nacimientos prematuros y tres o más abortos espontáneos), algunos pacientes pueden presentar manifestaciones clínicas que no se incluyen en criterios de clasificación como ulceraciones cutáneas, lesiones cutáneas que semejan vasculitis, trombocitopenia, migraña, epilepsia, mielitis transversa, microangiopatía trombótica de arteriolas o capilares glomerulares. [Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Guía de Práctica Clínica MSP; 2013]

En un estudio de cohorte realizado por el Grupo Latinoamericano de Estudio del Lupus (GLADEL) en el que participaron 1480 pacientes, se demostró que el 43,6% eran mestizos, el 40,9% caucásicos y el 11,8% afro-latinoamericanos. Según este estudio, la actividad de la enfermedad fue mayor en el grupo afro-latinoamericano y menor en el caucásico. El bajo nivel de educación y de acceso a cobertura de salud fueron predictores de la severidad de la enfermedad.

No existen estudios al respecto dentro del Ecuador o en el área local.

PRESENTACIÓN DE CASO

Paciente de 30 años, sexo femenino, casada, raza mestiza, con antecedentes patológicos de Síndrome antifosfolipídico de 4 años de evolución, tratada con heparina y warfarina por trombosis venosa profunda en dos oportunidades y suspende hace 1 año 6 meses, ingresa al Hospital Básico de Gualaquiza- Misere, donde por sus antecedentes y cuadro actual deciden referir a la paciente al Hospital General “Isidro Ayora” por presentar un cuadro clínico de 7 días de evolución caracterizado por sangrado transvaginal que se confunde con menstruación abundante (cambio de toalla higiénica cada 20 min) con presencia de coágulos que se mantienen hasta la actualidad.

Concomitantemente presenta gingivorragia en escasa cantidad que no se correlaciona con cepillado dental o ingesta de alimentos. Al cuadro lo acompañan además pérdida subjetiva de peso, fotosensibilidad, poliartralgias, náuseas y cefalea unilateral derecha sin irradiación de carácter pulsátil, opresivo con una intensidad de leve a moderada, no presenta diarrea ni alza térmica, por lo que, tras una valoración mediante estudios de examen se presenta diagnóstico de Síndrome de Evans, Síndrome Antifosfolipídico y Lupus Eritematoso Sistémico.

Paciente no refiere alergias y antecedentes quirúrgicos y entre los antecedentes patológicos familiares no refiere ninguno de importancia.

Además, entre los antecedentes gineco-obstétricos refiere 3 gestaciones con 3 abortos y ciclos menstruales regulares con una duración de 3 días habitualmente.

En cuanto a los hábitos patológicos la paciente no ingería alcohol y no refiere consumo de tabaco y drogas; sin embargo, refiere el consumo de levonorgestrel como anticonceptivo.

  • Examen Físico
  • Signos vitales
  • TA: 130/80 mmHg
  • FC: 110 lpm
  • FR: 21 rpm
  • T: 5 Co
  • SaTO2: 93%
  • Peso: 62 kg

Paciente con facies pálida, afebril, hidratada, conjuntivas pálidas, pupilas isocóricas, fotorreactivas, reflejo consensual y de acomodación presentes, escleras anictéricas, pelo: alopecia no cicatricial, boca: mucosas orales húmedas con presencia de sangrado en las encías y de aftas bucales.

Tórax: Corazón: R1 y R2 rítmicos, sincrónicos en el pulso radial, no se auscultan soplos; sin embargo, se evidencia taquicardia (110 lpm) Pulmones: murmullo vesicular conservado, no se auscultan ruidos sobreañadidos, elasticidad y expansibilidad conservada.

Abdomen: simétrico, suave, depresible, ruidos hidroaéreos (+) no se evidencian organomegalias. Región genital: inspección macroscópica normal con examen ginecológico de difícil exploración debido a la presencia de sangrado excesivo.

Extremidades Superiores: Tono y fuerza muscular conservada grado (5/5), presencia de equimosis y petequias y Extremidades Inferiores: Presencia de edema con fóvea (1/4), además de equimosis y petequias.

EVOLUCIÓN

Paciente es egresada desde el servicio de Emergencia con diagnósticos presuntivo de Síndrome de Evans y Lupus Eritematoso Sistémico, durante su hospitalización es manejado con la hidratación de acuerdo a los protocolos, se le administran corticosteroides, concentrados de glóbulos rojos, inmunosupresor, hierro parenteral, vitamina hidrosoluble con lo que la paciente evoluciona favorablemente, observando disminución de sangrado vaginal y gingival, ausencia de foco de infección. Sin embargo, al cabo de dos semanas se produjo su deceso.

ESTUDIOS DE IMAGEN

sindrome-evans-lupus-eritematoso-sistemico-ecografia-ovario-izquierdo
Síndrome de Evans, lupus eritematoso sistémico. Ecografía ovario izquierdo.
sindrome-evans-lupus-eritematoso-sistemico-ecografia-ovario-derecho
Síndrome de Evans, lupus eritematoso sistémico. Ecografía ovario derecho.

ECOGRAFÍA TRANSVAGINAL (19/10/2018)

sindrome-evans-lupus-eritematoso-sistemico-ecografia
Síndrome de Evans, lupus eritematoso sistémico.

Útero en ante-versión central de ecogenicidad homogéneas sin lesiones ocupantes en espacio en miometrio de tamaño y volumen normal acorde con la edad de la paciente.

Endometrio es central ecogénico, con grosor aproximado de 12,7mm.

Los ovarios son de tamaño y de volumen normal, sin quistes patológicos en su interior. Ambos con cerca de 6 a 8 folículos, que no representan relevancia clínica.

Fondo de saco de Douglas Libre.

Conclusión: SIN HALLAZGOS CLÍNICOS RELEVANTES AL MOMENTO DEL ESTUDIO

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EXÁMENES DE LABORATORIO

  • Biometría Hemática (19/10/2018)

Glóbulos blancos 4,5 K/µL

Linfocitos 0,9 K/µL

Monocitos 0,3 K/µL

Neutrófilos 3,1 K/µL

Eosinófilos 0,1 K/µL

Basófilos 0,0 K/µL

Glóbulos rojos 2,0 M/µL

Hemoglobina 6,0 g/dl

Hematocrito 19,1

MCV 94,6 fL

MCH 29,7 pg

MHCH 31,4g/Dl

RDM-SD 49,3 Fl

RDM-CV 14,6%

Recuento de plaquetas 36 000 mm3

Plaquetas 7,0 K/µL

Tiempo parcial de tromboplastina 40,5 segundos

Granulocitos inmaduros valor absoluto 0,06

Tiempo de protrombina 13,7 segundos

INR 1,28

COOMBS DIRECTO: POSITIVO

  • QUÍMICA SANGUÍNEA

AST(TGO) 69 U/l

ALP (TGP) 137 U/l

Fosfatasa alcalina 63 U/l

Bilirrubinas séricas

Bilirrubina total 1,303 mg/dl

Bilirrubina directa 0,523 mg/dl

Bilirrubina indirecta 0,780 mg/dl

Factor reumatoide (FR) 9,7 mg/dl

  • INMUNOLOGÍA (19/10/2018)

HIV 1-2 M                                 No reactivo

Hepatitis B – HbsAg     No reactivo

Hepatitis A IgM                        No reactivo

Hepatitis C                               No reactivo

V.D.R.L.                                  No reactivo

BHCG CUALITATIVA     NEGATIVA

  • INMUNOLOGÍA (20/10/2018)

ANTI DNA ds, IF NEGATIVO

Valores de Referencia:

Positivo: 1:10 o mayor

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA) POSITIVO 1/320

Método: inmunofluorescencia indirecta

Patrón nuclear moteado fino (AC-4)

Dilución: 1/320

Antígeno Relacionado: SS-A/Ro, SS-B/La, Mi-2, TIFl?, TIFlβ, ku

Enfermedades asociadas: Ssj, LES, dermatomiositis Sustrato: Hep-2

Valores de Referencia: Positivo: títulos igual o superiores a 1/80

Negativo: títulos menores a 1/80

  • INMUNOLOGÍA (22/10/2018)

Toxoplasma IgG <0.130 UI/ml

Desde 3 UI/ml o mayor es POSITIVO

Toxoplasma IgM 0.220 ID

Índices de 1.00 o > es POSITIVO

Rubéola IgG                387.100 UI/ml

Desde 10 UI/ml o mayor es POSITIVO

Rubéola IgM    O.342 ID

            Índices de 1.00 o mayores es POSITIVO

Citomegalovirus IgG   >500.0 U/ml

>15 AU/ml POSITIVO

Citomegalovirus IgM   0.199 ID

>1.000 POSITIVO

  • INMUNOLOGÍA (25/10/2018)

C3 complemento 50.0 mg/dl

C4 complemento 6.0 mg/dl

Anticuerpos anticitrulina < 7.00 U/ml

  • HORMONAL (25/10/2018)

TSH                 0.950 uUI/ ml

T4 LIBRE          0.925 ng/dl

 DIAGNÓSTICO:

  • Lupus Eritematoso Sistémico (CIE-10: M321)
  • Síndrome antifosfolipídico (CIE-10: D68.8)
  • Síndrome de Evans (CIE-10: D69.3)

TRATAMIENTO:

  1. Solución salina al 0.9% 1000ml por IV
  2. Omeprazol 40 mg IV QD
  3. Hierro parenteral 3 ampollas diluidas en 300ml de solución salina
  4. Metilprednisolona 1g IV QD
  5. Prednisona 60 mg diarios
  6. Ácido tranexámico 500mg vía oral cada 8 horas
  7. 03 paquetes globulares
  8. Piperacilina + tazobactam 4,5g IV cada 6 horas
  9. Vitamina C 1g IV C/12h
  10. Ácido fólico 5mg vía oral diario
  11. Hidroxicloroquina 200mg vía oral cada 12 horas

DISCUSIÓN

El síndrome de Fisher-Evans o Síndrome de Evans (SE) se manifiesta con anemia hemolítica autoinmune coexistente con trombocitopenia inmunitaria simultánea o subsecuente, que en ocasiones se acompaña de neutropenia autoinmunitaria. Del 0.8 a 4% de los pacientes con trombocitopenia inmunitaria o anemia hemolítica inmunitaria padecen este síndrome (Castañeda, Ayala, Lara, Abblitt y Jiménez, 2016). Se ha establecido que el SE está asociado con enfermedades del tejido conectivo autoinmunes, con mayor frecuencia a Lupus Eritematoso Sistémico (LES) en la edad adulta joven, en la cursa con complicaciones severas y de difícil control (Ayala, Charaja, Cruz, Yupari, Cornejo, García y Saldarriaga, 2016).

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad de etiología desconocida, se caracteriza por la afección multisistémica y orgánica del cuerpo humano, como consecuencia de la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) (Agmon, Mosca, Petri, y Shoenfeld, 2012). En esta patología se ha observado anemia hemolítica autoinmune en un 10,5 % y trombocitopenia autoinmune en 20-40 % de los pacientes con LES, pese a esto en estudios de cohortes de LES, la prevalencia de SE es de 2,73% (Ayala, et al., 2016). La presencia de trombocitopenia incrementa la mortalidad en pacientes con LES, según un estudio realizado en Arabia Saudita las manifestaciones más frecuentes son la neutropenia, leucopenia, anemia y Síndrome Antifosfolipídico (Bazhal, 2013)

Además de todos los pacientes que presentan LES, el 34,6% cursa con Síndrome Antifosfolipídico (SAF). El SAF es una enfermedad autoinmune caracterizada por abortos repetidos, debido a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos circulantes que afectan los vasos sanguíneos, provocando un estado de hipercoagulabilidad y como consecuencia trombosis venosas o arteriales, e infartos en los órganos (Lirola y Camacho, 2014). Dichos anticuerpos antifosfolípido ejercen efecto al actuar sobre las vías de coagulación, endotelio y plaquetas, así como su efecto a nivel del tejido neuronal y las vías del complemento (Matzumara, Gutiérrez, y Zamudio, 2016)

Para el diagnóstico de estas tres patologías asociadas nos valemos de la historia clínica del paciente, de la realización de exámenes de laboratorio y de técnicas de imagen.

Con respecto al Lupus Eritematoso Sistémico, se realizó el diagnóstico en base a los 17 criterios de SLICC/ACR (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology) de 2012 (Petri, Orbai, Alarcón, Gordon, Metril, Fortin y Madger, 2012). La paciente presentó aftas orales, alopecia no cicatricial, hallazgos como anemia hemolítica autoinmune (prueba de Coombs directa positiva), leucopenia (4,5 K/µL), trombocitopenia (7000/mm3), exámenes ANA positivo (1/320) en reacción a antígenos SS-A/Ro, SS-B/La, Mi-2, la prueba de Coombs directa positiva, hipocomplementemia (C3 y C4 disminuidos), además mediante el método Elisa automatizado se detectó la presencia de anticoagulante lúpico positivo, anticuerpos anti-beta2 glicoproteína 1 IgG positivo (10,20 U/mL) y anticuerpos anticardiolipina IgG positivo (10,90 GPLU/mL).

Los antecedentes de la paciente de haber presentado trombosis venosa profunda en 2 ocasiones, los antecedentes gineco-obstétricos de haber tenido 3 abortos, los exámenes que arrojaron la presencia de anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-beta2 glicoproteína 1 IgG y anticuerpos anticardiolipina IgG positivos, este conjunto de hallazgos confirman el diagnóstico de Síndrome Antifosfolípido en base a los criterios clasificatorios de Sapporo (Alonso, Inglada y Pérez, 2007).

Por último, el Síndrome de Evans se ve manifestado por la presencia de anemia hemolítica autoinmune (Coombs directo +) y trombocitopenia autoinmune.

La terapéutica empleada en esta ocasión fue: prednisona, metilprednisolona, paquetes globulares, hierro parenteral, ácido tranexámico, ácido fólico, metilprednisolona, hidroxicloroquina, piperacilina y tazobactam; sin embargo, para el tratamiento de primera línea se recomienda el uso de rituximab.

CONCLUSIÓN

Las manifestaciones clínicas inherentes de los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico así como las poco usuales, se asocian a una elevada morbi-mortalidad, así como la paciente que cursó con síndrome de Evans, Síndrome Antifosfolipídico que por los signos y sintomatología inicial en un principio generaron confusión; y, dificultaron el diagnóstico así como su abordaje terapéutico, provocando un desenlace fatal, en el cual la paciente fallece.

CONFLICTO DE INTERESES

Este caso clínico tiene relevancia diagnóstica y clínica ya que el manejo de Síndrome de Evans (SE), asociado a Lupus Eritematoso (LES) y Síndrome Antifosfolipídico (SAF) en esta edad requiere la valoración de múltiples patologías como posible causa. El sexo y la edad de la paciente son factores de riesgo, ya que estas patologías se presentan con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, y más en la edad de 30 a 50 años, que es el grupo vulnerable al que pertenece la paciente. Además, los antecedentes gineco-obstétricos se deben tener en cuenta debido a los abortos repetidos de la paciente que señalan un claro indicio de la presencia de síndrome antifosfolípido (SAF). La presentación de este caso con una clínica adecuada y estudios apropiados pueden llevar a emplear la terapéutica más adecuada para la paciente, que es lo esencial en esta situación y evitar eventos desafortunados.

Por tal razón, este artículo es interesante ya que se enfoca en las manifestaciones clínicas de estas enfermedades asociadas a afecciones en todos los aparatos y sistemas del organismo; y, también se orienta a métodos diagnósticos, mismos que si no se realizan a tiempo y si no se realiza una adecuada historia clínica, ni se emplea la terapéutica adecuada puede provocar el fallecimiento de la paciente.

REFERENCIAS

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  3. Ayala, E., Charaja, K., Cruz, I., Yupari, M., Cornejo, M., García, M. y Saldarriaga, L. (2016). Síndrome de Evans en paciente con síndrome antifosfolipídico secundario: Desafío terapéutico. Revista Cubana de Reumatología, 18 (2), 196-199. Recuperado de: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S1817-59962016000400005&script=sci_arttext&tlng=en
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  6. Fava, A y Petri, M.(2018, 16 de noviembre). Lupus eritematoso sistémico: diagnóstico y manejo clínico. Journal of Autoimmunity. Recuperado de: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841118305213
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  8. Lirola, M. y Camacho, M. (2014). Síndrome antifosfolípido. Protocolos diagnósticos terapéuticos pediátricos. (1), 79-89. Recuperado de: http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/09_sindrome_antifosfolipido.pdf
  9. Mathew, P. (13 de Septiembre de 2018). Obtenido de Síndrome de Evans: https://emedicine.medscape.com/article/955266-overview
  10. Matzumara, J., Gutiérrez, H. y Zamudio, L. (2016). Síndrome Antifosfolipídico: Repercusiones maternas. Revista Centroamericana de Obstetricia y Ginecología, 21 (3), 69-76.
  11. Ministerio de Salud Pública. Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Guía de Práctica Clínica. Quito: MSP; 2013. Disponible en: http://salud.gob.ec
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  15. Sherif Z. Gender Differences in Systemic Lupus Erythematosus. Gender Medicine [artículo en línea] 2004 [citado 2015 junio 8] 1 (1): 12-17. Disponible en:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550857904800068

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http://www.medigraphic.com/pdfs/medsur/ms-2005/ms054g.pdf