Análisis comparativo entre dos pacientes con síndrome de Cornelia de Lange: tipología moderada y grave

Se presentan los casos de dos pacientes con Síndrome de Cornelia de Lange de tipo moderado y grave cuyos diagnósticos clínicos se basaron en reconocer oportunamente los rasgos fenotípicos faciales característicos, retardo del crecimiento intrauterino y postnatal, anormalidades en las extremidades y diversidad funcional intelectual.

Autor: Cristian García Álvarez. Graduado en Educación Primaria con mención en Necesidades Específicas de Apoyo Educativo por la Universidad de Murcia.

RESUMEN

El objetivo de este análisis es el de comparar ambos casos para registrar el rango que abarca cada tipología y la severidad de dichas alteraciones. Por último, a razón de las múltiples necesidades y posibles complicaciones de estos pacientes, se exponen una serie de pautas de intervención en diferentes ámbitos.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Cornelia de Lange; diagnóstico clínico; comparativa de casos; pautas de intervención.

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno congénito del desarrollo, de transmisión dominante, caracterizado, principalmente, por “un fenotipo facial distintivo, anomalías en extremidades superiores y retraso en el crecimiento y en la psicomotricidad” (Gil, Ribate y Ramos, 2010, p.1). Su prevalencia es variable, oscilando entre 1/10.000 (Beck, 1976) y 1/60.000 nacimientos (Opitz, 1985). Sus bases patogénicas no están del todo claras actualmente, pero parecen relacionarse con dificultades de regulación de la expresión génica y de la cohesión cromosómica.

Fue descrito por primera vez en 1933 por la doctora Cornelia de Lange tras estudiar a dos niñas de 6 y 17 meses con grave retraso mental y del crecimiento que presentaban una serie de rasgos malformativos similares. Asimismo, se apoyó en las publicaciones del doctor Brachmann, que años antes, en 1916, había descrito la autopsia de un niño con defectos severos de los cúbitos, manos con un solo dedo y diferentes características clínicas que coincidían con el Síndrome de Cornelia de Lange. (Nicasio y Pacheco, 2006).

TIPOLOGÍA

El Síndrome de Cornelia de Lange presenta una gran heterogeneidad clínica que ha dado lugar a distintas formas de clasificación dependiendo del grado de afectación de los pacientes. Para este estudio comparativo, se ha tomado como referencia la propuesta de Gillis, McCallum y Kaur (2004), que establecen tres formas de manifestación del síndrome: la leve, la moderada y la grave.

• Forma leve: se caracteriza por no presentar reducción de las extremidades, tener capacidad de comunicación y habla y un retraso del crecimiento mínimo. Los signos faciales son menos acusados (o se presentan más tardíamente), el retraso mental es leve o no existe, el daño neurológico también es leve, los problemas de comportamiento son suaves o inexistentes y las malformaciones de los miembros son menos frecuentes y graves.
• Forma moderada: se caracteriza por haber defectos en las extremidades parciales (oligodactilia), con una capacidad de habla y comunicación limitadas y un retraso del crecimiento más acentuado.
• Forma grave: se caracteriza por tener defectos importantes de las extremidades y un retraso significativo del crecimiento y del desarrollo psicomotor.

Esta clasificación se basa en la valoración de tres parámetros fenotípicos: el grado de reducción de las extremidades, el nivel de desarrollo y de las habilidades cognitivas y el percentil de crecimiento.

BASES MOLECULARES DEL SÍNDROME

Actualmente, se conocen tres genes relacionados con el Síndrome de Cornelia de Lange: NIPBL, SMC1A y SMC3. De todos ellos, el más importante cuantitativamente es el NIPB (Gil, Ribate y Ramos, 2010), pues el mayor número de casos viene dado por mutaciones de este gen. Sin embargo, en alrededor del 35% de los casos, se desconoce la causa del síndrome, buscando cambios adicionales en los genes NIPBL, SMC1A y SMC3, así como mutaciones en otros genes, que podrían ser responsables de esta alteración.

El gen NIPBL, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.2), codifica la proteína delangina, que realiza un importante papel en el desarrollo humano. Antes del nacimiento, esta proteína se encuentra en las extremidades en formación, en los huesos del cráneo y de la cara, en la columna vertebral, en el corazón, y en otras partes del organismo. Una de sus funciones es ayudar a controlar la actividad de los cromosomas durante la división celular. Por ello, se piensa que estas mutaciones tienden a causar signos y síntomas más graves que las mutaciones que cambian un solo aminoácido en la proteína.

Por otro lado, el gen SMC1A, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22-p11.21) y el SMC3, situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10q25), codifican proteínas responsables del mantenimiento estructural de los cromosomas. Dentro del núcleo, las proteínas SMC ayudan a regular su estructura y organización. Los estudios sugieren que estas mutaciones causan normalmente una forma del síndrome con características relativamente suaves. Por lo que, en comparación con las mutaciones en el gen NIPBL (que son una causa más común de la alteración), las del SMC1A tienden a causar retrasos menos significativos en el desarrollo y el crecimiento, y presentan menos probabilidades de causar defectos de nacimiento, eliminándose todas estas probabilidades cuando el SMC3 es el gen causante.

Cuando el Síndrome de Cornelia de Lange es causado por mutaciones en el gen NIPBL o SMC3, se considera que la alteración tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. Casi todos los casos son el resultado de nuevas mutaciones genéticas y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Los casos del Síndrome de Cornelia de Lange causados por mutaciones del gen SMC1A tienen un patrón de herencia ligado al cromosoma X, es decir, en uno de los dos cromosomas sexuales. A diferencia de la mayoría de las condiciones ligadas a este cromosoma, en la que los varones se ven afectados con mayor frecuencia o presentan síntomas más manifiestos que en las mujeres, el Síndrome de Cornelia de Lange ligado al cromosoma X parece afectar a varones y a mujeres de manera similar.

CARACTERÍSTICAS GENERALES

A rasgos generales, los pacientes con Síndrome de Cornelia de Lange presentan un fenotipo característico en el que es frecuente la aparición de alguno de los siguientes signos que se describen a continuación:

Retraso pondoestatural y talla baja; microcefalia; rasgos faciales toscos (frente estrecha, sinofris con cejas muy pobladas, pestañas largas, fisuras palpebrales hacia abajo, nariz corta y ancha, micrognatia, labio superior fino y comisuras orientadas hacia el plano inferior); aumento del vello corporal (principalmente en la cara y pies) e implantación baja del cuero cabelludo; pabellones auriculares de implantación baja; cúbito valgo en las extremidades; acortamiento de las falanges distales, pulgares digitalizados y cuarto pliegue en los dedos meñiques; hipoplasia de manos y pies; sindactilia y/o oligodactilia e hipotonía muscular. (Rangel y Aguin, 2011).

Al hablar de características conductuales y del desarrollo podemos encontrar, asimismo, déficit intelectual leve o moderado, hábitos de sueño y alimentación irregulares, incapacidad para establecer relaciones sociales, conductas repetitivas y estereotipadas, escasa expresión no-verbal de las emociones y prevalencia de autolesiones.

Finalmente, en relación a sus características médicas, pueden darse malformaciones del aparato digestivo, malformaciones cardiacas y alteraciones o anomalías respiratorias (displasia/hipoplasia broncopulmonar, aspiración pulmonar, crisis recurrentes de apnea o neumonía, entre otras).

COMPARATIVA DE CASOS

CASO CLÍNICO MODERADO (Rangel y Aguin, 2011)

En este caso se describe a una niña de 13 meses de edad, hija única de padres no consanguíneos que carecen de antecedentes familiares con patologías malformativas. La madre de la niña fallece a los 20 años por cáncer. El embarazo es controlado en siete ocasiones, teniendo, en el tercer trimestre, una complicación con amenaza de parto pretérmino. El parto se realiza por vía vaginal a las 36 semanas de gestación y el peso de nacimiento de la niña es de 2.400 gramos. En su evolución, comienza a presentar retraso pondoestatural y del desarrollo psicomotor.

En su primer mes de vida, la niña es diagnosticada de cardiopatía congénita e ingresa en el servicio de pediatría. Además, también presenta un aumento del vello en la cara y dorso de ambos pies. Durante el examen físico, la lactante presenta una temperatura de 39°C, un peso de 4,1 kilogramos y una talla de 64 centímetros, con lo que se da evidencia de retraso pondoestatural. En las extremidades presenta cúbito valgo, acortamiento de las falanges distales, pulgares digitalizados y cuarto pliegue en los dedos meñiques. Asimismo, tiene problemas cardiopulmonares (como soplo holosistólico de grado II/IV). Presenta un abdomen blando, depresible y no doloroso a la palpación. El examen neurológico muestra una paciente hipoactiva e hiporreactiva.

Con los exámenes que se realizan a la paciente se observa déficit mental, microcefalia, dismorfias faciales (como frente estrecha), sinofridia con cejas muy pobladas y pestañas largas, nariz corta y ancha, labio superior delgado, aumento de vello corporal (principalmente en la cara), implantación baja del cuero cabelludo, además de las alteraciones en las extremidades y se le diagnostica Síndrome de Cornelia de Lange moderado.

Debido a la presencia de talla baja, déficit mental, microcefalia, nariz corta y labio superior delgado se sospecha también un posible diagnóstico de Síndrome Alcohol Fetal (SAF). Sin embargo, los individuos con este cuadro presentan fisuras palpebrales pequeñas, a diferencia de esta paciente, en quien son largas. Por otra parte, en los afectados con SAF no se encuentra sinofris o hirsutismo, algo muy característico de esta paciente.

CASO CLÍNICO GRAVE (Tapia, Vanegas y Guerra, 2015)

En el caso que se comenta a continuación se describe a una niña de un año, cuatro meses y once días de edad. Se trata de una paciente cuyos padres no padecen ninguna enfermedad. La niña nace por cesárea debido a un sufrimiento fetal agudo. Nada más nacer es hospitalizada en neonatología y luego en pediatría durante dos meses, donde se le realiza un cariograma que revela un cuadro compatible con SCdL grave.

Se le realizan otros exámenes donde se obtienen los siguientes resultados:

• Ecocardiografía: comunicación interventricular pequeña con dilatación de atrio izquierda.
• Ecografía renal: riñones poliquísticos.
• Hemograma: anemia microcítica hipocrómica.

Estando hospitalizada, padece de reflujo gastroesofágico e insipiencia respiratoria en dos ocasiones, complicándose con neumonía por aspiración. Es tratada oportunamente y, debido a dificultad de deglución, se le instala una sonda nasogástrica para favorecer la alimentación.

Cuando la niña cumple 9 meses de edad, se le realiza un Potencial Evocado Acústico (PEA) que da como resultado hipoacusia severa profunda bilateral. También presenta episodios de vómitos explosivos alimenticios (VEA) recurrentes. En cuanto a su examen físico general, la paciente se encuentra en decúbito supino, con facie muy característica. La mayor parte del tiempo está somnolienta, aunque muestra una conducta estereotipada y llanto débil al estímulo físico que evoluciona al estado neutro inicial.

Además, presenta retraso global del desarrollo psicomotor, con retraso en el área motriz donde solo se logra el sostén cefálico. La piel es rosada e hidratada, con hipertricosis generalizada. En su examen físico también se aprecian otras características como microcefalia, frente pequeña, cabello de implantación baja, sinofridia, pestañas largas, espacio interpalpebral estrecho, nariz pequeña y respingona, labios en forma de V invertida (o boca en carpa), paladar ojival, micrognatia, orejas de implantación baja, occipucio plano y cuello corto con movimiento limitado.

Respecto a las extremidades, tiene manos y pies pequeños, inserción proximal del pulgar, oligodactilia en mano izquierda, surco palmar único y dedos cortos, monodactilia en mano derecha, y extensión limitada de codo derecho. Además, la paciente tiene instalada una férula de retención en el codo para prevenir eventos de vómitos autoinducidos.

COMPARATIVA DE LOS CASOS, NECESIDADES E INTERVENCIÓN

Tras observar los aspectos más relevantes del Síndrome de Cornelia de Lange, vamos a proceder a establecer una comparación de los dos casos que se han seleccionado para este estudio, ambos de distinta patología. A tal fin, se considerarán parámetros tales como la reducción de las extremidades, las características faciales, la capacidad cognitiva, el crecimiento y el desarrollo, la capacidad comunicativa y el comportamiento de los pacientes.

Comparativa de casos

Anexos – sindrome de Cornelia de Lange

Anexos – sindrome de Cornelia de Lange

A pesar de que ambos casos comparten unas características similares, es fundamental realizar, para cada caso concreto, un tipo de intervención en la que se concreten unas metas y expectativas. Por este motivo, se exponen, a continuación, las necesidades generales que suelen presentar los pacientes con Síndrome de Cornelia de Lange, estableciendo, asimismo, una serie de pautas de intervención.

• En el ámbito comunicativo y expresivo: necesitan trabajar la expresión facial, desarrollar un buen uso de la comunicación no verbal, trabajar la gesticulación y la audición del lenguaje y reducir el uso del lenguaje estereotipado o repetitivo. La intervención para paliar dichas necesidades pasaría por promover situaciones que utilizaran la comunicación verbal, introducir sistemas de comunicación alternativos y desarrollar las habilidades básicas de la lengua con la ayuda de un especialista en logopedia.
• En el ámbito psicológico y educativo: necesitan trabajar el control de las emociones, disminuir las conductas autolesivas y trabajar el comportamiento compulsivo e interactivo. La intervención para paliar dichas necesidades pasaría por iniciar programas de educación temprana, establecer rutinas organizadas, aplicar técnicas de psicoterapia y de relajación para la mejora de la conducta, proporcionar refuerzos sociales positivos y asesorar a los familiares.
• En el ámbito médico: necesitan revisiones periódicas, un diagnóstico temprano, un seguimiento clínico de la evolución del desarrollo, posibles implantes de prótesis, atención a los problemas cardiovasculares y digestivos que pudieran surgir y la corrección de problemas auditivos o de visión, en el caso de que existieran. La intervención para paliar dichas necesidades pasaría por realizar intervenciones quirúrgicas, visitas periódicas y la implementación del correcto tratamiento médico.
• En el ámbito psicomotor: necesitan trabajar el esquema corporal, la motricidad fina (manipulación de objetos, escritura, recortes, etc.) y la motricidad gruesa (equilibrio, lateralidad, coordinación y orientación espacial). La intervención para paliar dichas necesidades pasaría por paliar los problemas musculares con la ayuda de un especialista en fisioterapia, realizar ejercicios de relajación, de flexibilidad y estiramientos.

CONCLUSIONES

Tras haber realizado el estudio comparativo de las características que conforman los dos casos seleccionados y, en cierto modo, del Síndrome de Cornelia de Lange en general, concluiremos señalando la importancia de elaborar un diagnóstico precoz que identifique la tipología del síndrome y el grado de afectación del paciente.

El manejo de estos casos suele incluir endocrinología, otorrinolaringología, genética, fisiatría, ortopedia, pediatría, neuropediatría y un especialista en neurorrehabilitación. Según la complejidad, pueden requerirse otras especialidades médicas, así como enfermería, psicología y asistencia social (Mazariegos, Mejía y Licona, 2016).

También se deben eliminar las barreras socioculturales todavía existentes fuera de los problemas de accesibilidad y aseguramiento de estos pacientes, que demandan un esfuerzo desde los primeros niveles de atención en salud

REFERENCIAS

• Beck B. 1976. Epidemiology of Cornelia de Lange’s syndrome. Acta Paediatr Scand 65:631–
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• Gillis, L., McCallum, J. y Kaur, M. (2004). NIPBL Mutational Analysis in 120 Individuals with Cornelia de Lange Syndrome and Evaluation of Genotype- Phenotype Correlations. American Journal of Human Genetics, 75, 610-623.
• Gil, M., Ribate, M. y Ramos, F. (2010). Síndrome de Cornelia de Lange. AEP Protocolos, 1, 1-12.
• Mazariegos, A., Mejía, F. y Licona, T. (2016). Síndrome Cornelia de Lange. Fenotipo III. Revista Facultad de Ciencias Médicas, 17, 36-40.
• Nicasio, J. y Pacheco, M. (2006). Síndrome de Cornelia de Lange. En Pérez, R. (Ed.), Síndromes y apoyos. Panorámica desde las ciencias y desde las asociaciones. Madrid: FEAPS.
• Opitz, J. (1985). The Brachmann de Lange syndrome. American Jorunal of Medical Genetics, 22, 9-102.
• Rangel, W. y Aguin, V. (2011). Reporte de un caso clínico. Síndrome de Cornelia de Lange. Archivos de Salud en Sinaloa, 5(2), 55-57.
• Tapia, A., Vanegas, J. y Guerra, M. (2015) Síndrome de Cornelia de Lange. Reporte de un caso. Revista Anacem, 8(1), 36-39.