Síndrome 4H por mutación en POLR3A: caracterización clínica y radiológica de una leucodistrofia hipomielinizante. Reporte de caso

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Incluido en la revista Ocronos. Vol. IX. N.º 5–Mayo 2026.

Pág. Inicial: Vol. IX; N.º 5: 667

Autor principal (primer firmante): Giovanna Dayanyra Valencia Leiva

Fecha recepción: 01/05/2026

Fecha aceptación: 28/05/2026

Ref.: Ocronos. 2026;9(5): 667

Autores:

Giovanna Dayanyra Valencia Leiva ¹

Katherine Paola Pedraza Ayala ¹

Tania Micaela Bastidas Haro¹

Daniela Karina Guerrón Revelo ²

Andrés Agustin Roca Flores³

Categoría profesional:

1. Postgradista de Imagenología de la Universidad San Francisco de Quito – Ecuador.
2. Especialista en Imagenología con subespecialidad en neurodiagnóstico, profesora principal neuro radiología en Especialidad médica Imagenología Universidad San Francisco de Quito
3. Médico especialista en Radiodiagnóstico e Imagen del Hospital de especialidades Eugenio Espejo (HEEE), Quito-Ecuador.

Resumen

Las leucodistrofias hipomielinizantes son trastornos genéticos que afectan la sustancia blanca del sistema nervioso central debido a un déficit en la formación de mielina. Entre ellas, la leucodistrofia relacionada con la ARN polimerasa III o síndrome 4H es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por alteraciones neurológicas, dentarias y endocrinológicas. La resonancia magnética cerebral es fundamental para su diagnóstico, al mostrar un patrón difuso y simétrico de hipomielinización. Se presenta el caso de un paciente con hallazgos clínicos e imagenológicos compatibles, destacando el valor de la RM en su identificación.

Palabras clave:

Reporte de caso, Síndrome 4H, leucodistrofia relacionada con Pol III, POLR3A.

Introducción

Las leucodistrofias hipomielinizantes son un grupo de trastornos genéticos que afectan predominantemente la sustancia blanca del sistema nervioso central, caracterizados por un depósito insuficiente de mielina durante el desarrollo (1).

Dentro de este grupo, las entidades asociadas a variantes bialélicas en genes que codifican subunidades de la ARN polimerasa III se agrupan bajo la denominación de leucodistrofia relacionada con POLR3 o síndrome 4H (hipomielinización, hipodoncia e hipogonadismo hipogonadotrópico). Estas incluyen mutaciones en los genes POLR3A, POLR3B, POLR3K y POLR1C (1), responsables de un trastorno de herencia autosómica recesiva (2). Las variantes en POLR3A se han asociado con formas más graves, caracterizadas por una progresión más rápida y menor esperanza de vida (síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch) (3).

Este espectro se caracteriza por la presencia variable de hipomielinización, hipodoncia e hipogonadismo hipogonadotrópico, lo que da lugar a diferentes fenotipos clínicos (2).

La evaluación radiológica constituye un pilar fundamental, siendo la resonancia magnética (RM) la herramienta principal para identificar el patrón característico de hipomielinización. Entre los hallazgos típicos se incluyen hiperintensidad difusa de la sustancia blanca en secuencias T2, con alteraciones variables en T1, así como atrofia cerebelosa e hipoplasia del cuerpo calloso. Aunque estos hallazgos pueden observarse de forma aislada en otras entidades, su coexistencia es altamente sugestiva de enfermedad relacionada con POLR3 (2).

Estas entidades, con poco más de 100 casos descritos en la literatura, son extremadamente raras y su diagnóstico representa un reto clínico, ya que requiere la integración de hallazgos clínicos, imagenológicos y genéticos (2,3).

Se describe el caso de un paciente de 19 años con hallazgos clínicos e imagenológicos compatibles, con confirmación mediante la identificación de una mutación en el gen POLR3A, resaltando los hallazgos en la resonancia magnética instrumento fundamental en el diagnóstico de esta entidad.

Objetivos

Describir las manifestaciones clínicas y las características neuroimagenológicas de un paciente con Síndrome 4H mediante la correlación de los hallazgos en Resonancia Magnética con el perfil genético y fenotípico, resaltando el valor de la RM como pilar fundamental en el diagnóstico de las leucodistrofias hipomielinizantes.

• Identificar los signos radiológicos patognomónicos del Síndrome 4H en el paciente para orientar el diagnóstico diferencial frente a otras leucoencefalopatías.
• Documentar la tríada clínica clásica (hipomielinización, hipodoncia e hipogonadismo) presentada en el caso, subrayando la importancia de la evaluación multidisciplinaria para la sospecha diagnóstica temprana en pacientes con trastornos del neurodesarrollo.
• Contribuir al conocimiento neuroimagenológico sobre los patrones de hipomielinización difusa y los signos de preservación de mielina, con el fin de facilitar la caracterización de este tipo de leucodistrofias relacionadas con POLR3.

Métodos

Se realizó la presentación y el análisis retrospectivo de un reporte de caso clínico correspondiente a un paciente masculino de 19 años con sintomatología neurológica crónica y manifestaciones extraneurológicas, cuya información se obtuvo a partir de la historia clínica electrónica y registros hospitalarios. Se documentaron y analizaron los hallazgos clínicos, el perfil endocrinológico y el estudio de exoma completo, con especial énfasis en el análisis neurorradiológico mediante resonancia magnética para caracterizar los patrones de hipomielinización y preservación de mielina.

La información fue sistematizada bajo estrictos principios éticos de confidencialidad y anonimato, contando con la autorización institucional para la difusión de los hallazgos con fines académicos y científicos.

Presentación del caso

Presentamos el caso de un adolescente de 19 años de edad, con diagnóstico de discapacidad intelectual del 58%, presenta trastornos de la marcha, tropiezos frecuentes y movimientos mioclónicos aislados, la historia clínica detalla, que a los 6 meses presentó epilepsia que requirió 1 mes de hospitalización, recibió fenobarbital sin repetir crisis hasta los 5 años, al alta desarrollo una hemiparesia izquierda, lo que desencadeno una pérdida de habilidades previamente adquiridas, permaneció año y medio en rehabilitación física sin embargo sus hitos del desarrollo continuaron mostrando un retraso significativo evidente: no logró caminar sino hasta los 18 meses, desde el inicio «habla poco», con un retraso en la adquisición del lenguaje, tuvo escolaridad adaptada la misma que concluyo hasta el bachillerato.

Al examen Físicos revela talla de 143.8 cm, oligodoncia, hipotrofia en extremidades y un desarrollo puberal retrasado (Tanner II), se confirmó hipogonadismo hipogonadotrópico severo con niveles de testosterona total (<0.025 ng/ml), LH (<0.30) y FSH (<0.30) significativamente por debajo de los rangos normales, un electroencefalograma (EEG) demostró descargas epileptiformes en regiones temporales, mientras que la electromiografía resultó normal. Como antecedentes familiares tiene un hermano con la misma sintomatología y diagnóstico confirmado de leucodistrofia por mutación en el gen POLR3A.

Se identificó en el estudio de exoma completo una variante en el gen POLR3A en heterocigosis en relación a leucodistrofia hipomielinizante tipo 7.

En el estudio de resonancia magnética nuclear se evidencia una disminución generalizada de la sustancia blanca (hipomielinización), con hiperintensidad en T2 de la sustancia blanca en la cápsula interna de manera bilateral, especialmente en su brazo anterior, además de un cuerpo calloso disgenésico, con cerebelo de forma y tamaño conservados con una prominencia foliar discreta y quistes subcorticales a nivel frontal medial bilateral.

Ver imagen al final del artículo.

Figura 1. Las imágenes axiales de resonancia magnética cerebral ponderadas en T2 y T1 muestran: disminución generalizada de la sustancia blanca, que aparece hipointensa en T1 (A) e hiperintensa a nivel de la corona radiada y cápsula interna de manera bilateral en T2 (B, C). A nivel tálamo ventrolateral y el globo pálido presencia de señal hipointensa (C). Se observa un marcado adelgazamiento del cuerpo calloso en la imagen sagital T2 (D).

Discusión

Las leucodistrofias asociadas a Pol III son un grupo de entidades raras, causada por mutaciones autosómicas recesivas en los genes POLR3A y POLR3B, que codifican subunidades de la ARN polimerasa III, y con menor frecuencia en POLR1C y POLR3K (3), estas alteraciones se manifiestan mediante diversos signos neurológicos, dentales, endocrinos, oculares, entre otros, que pueden presentarse en distintas combinaciones, dando lugar a una amplia variabilidad fenotípica. Inicialmente, estas presentaciones fueron descritas como entidades independientes debido a la superposición de sus características. (2).

La literatura actual agrupa estas entidades en tres pilares clínicos principales, constituyendo la tríada clásica: hipomielinización, hipodoncia e hipogonadismo hipogonadotrópico (4,5).

La mayoría de estos pacientes presenta alteraciones en el desarrollo motor grueso o pérdida progresiva de habilidades motoras antes de los 6 años (ataxia y trastornos de la Marcha), con evolución hacia la dependencia funcional (3,5), el paciente del caso reporta inestabilidad, tropiezos frecuentes y dificultad progresiva para caminar en la infancia temprana, además de hipotrofia muscular en brazos y piernas, eminencia hipotenar con reflejos vivos generalizados, signos que la literatura asocia al compromiso piramidal y extrapiramidal variable del síndrome (2).

Nuestro caso detalla oligodoncia, que se manifiesta comúnmente por la ausencia de erupción de los incisivos superiores temporales o por su persistencia, debido a la falta de erupción de los dientes permanentes, generalmente asociada a raíces dentarias cortas (3,5).

El hipogonadismo hipogonadotrópico constituye una manifestación extraneurológica clave, se describe como una causa primordial del retraso o ausencia de caracteres sexuales secundarios debido a un fallo en el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (3,4,5) Asociado a otros signos físicos como la talla baja, disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia), retraso en la maduración ósea, (2) En el caso de nuestro paciente, este compromiso endocrino es evidente al presentar talla claramente baja y un estadio Tanner II para la edad de 19 años, respaldado por un perfil bioquímico con valores de testosterona, FSH y LH inferiores al umbral de detección.

Aunque la literatura detalla ampliamente a la miopía progresiva de alto grado como un signo clínico casi universal y recientemente la hipoacusia neurosensorial es identificada como una característica del espectro (3,5) en nuestro caso no se evidenció este hallazgo.

En cuanto al perfil neurocognitivo y conductual estos pacientes presentan compromiso intelectual global y disfunción ejecutiva, incluyendo lentitud en el procesamiento, déficit de atención y dificultades en la memoria verbal. A nivel conductual: impulsividad, desinhibición e inmadurez social, acompañadas de dificultades académicas en áreas como matemáticas, lectura y escritura. (5) En nuestro caso, el paciente presenta un retraso mental leve con una discapacidad intelectual valorada en el 58%; no obstante, logró completar el bachillerato bajo un sistema de educación especial adaptada. Es importante recalcar que, a diferencia del patrón conductual típico descrito en la bibliografía, en este paciente no se observó agresividad ni las alteraciones de desinhibición previamente detalladas, manteniendo una conducta estable.

En la actualidad, la resonancia magnética (RM) se consolida como la técnica de imagen de elección y con mayor rendimiento diagnóstico para el estudio y la valoración de las leucoencefalopatías hipomielinizantes.

Los cambios en la sustancia blanca constituyen la base de la caracterización radiológica de esta patología. La hipomielinización se manifiesta de forma casi universal como anomalías de señal difusas, caracterizadas por una hiperintensidad en secuencias ponderadas en T2 y una señal hipointensa o isointensa en T1, con afectación predominante de la sustancia blanca profunda, el centro semioval, la corona radiada y las cápsulas interna y externa (3,4).

Asimismo, la presencia de focos de hipointensidad en T2 en el brazo posterior de la cápsula interna, el tálamo ventrolateral, la radiación óptica, el globo pálido y el núcleo dentado se consideran signos patognomónicos de preservación relativa de la mielina (3,4,7).

La relevancia clínica de estos hallazgos es tal que la ausencia de dichas hipointensidades en el tálamo lateral y el globo pálido permite excluir, con un alto grado de fiabilidad, la probabilidad de que el cuadro corresponda a una leucodistrofia relacionada con la Pol III. (6,8) En concordancia con lo anterior, nuestro caso evidencia una disminución volumétrica generalizada de la sustancia blanca, la cual presenta una señal hiperintensa en secuencias potenciadas en T2. Esta alteración afecta de forma bilateral a la cápsula interna, con un compromiso particularmente marcado en el brazo anterior, hallazgo que refuerza la sospecha diagnóstica descrita en la literatura.

Además, se han descrito pequeños puntos hipointensos distribuidos por la sustancia blanca, localizados específicamente en las regiones subcortical y periventricular, con predominio en los lóbulos frontal y parietal. Estas señales también pueden identificarse en la sustancia blanca cerebelosa y en el cuerpo calloso; estudios anatomopatológicos han relacionado estos focos con «islotes de mielina», lo que representa una característica distintiva adicional en la evaluación de estas leucodistrofias. (6)

El adelgazamiento o atrofia del cuerpo calloso es un hallazgo frecuente, que se correlaciona con la atrofia global y la pérdida de sustancia blanca. (5-9) es de evolución progresiva, ya que el volumen puede ser normal durante la infancia y mostrar un adelgazamiento marcado en la edad adulta, lo cual refleja la reducción paulatina de la sustancia blanca a lo largo del tiempo. (4). En nuestro caso se observa discreta prominencia foliar, sin signos de hipoplasia, lo cual sugiere una afectación leve.

El adelgazamiento del cuerpo calloso y la atrofia cerebelosa se presentan con una frecuencia variable en estos pacientes (7,9); no obstante, es fundamental considerar que la ausencia de atrofia cerebelosa no descarta el diagnóstico de leucodistrofia relacionada con POL III. (8)

Las principales limitaciones de este reporte incluyen la ausencia de estudios de imagen previos, lo que impidió realizar una valoración longitudinal de la evolución del patrón hipomielinizante. Asimismo, la literatura científica actualizada es limitada, con estudios basados mayoritariamente en cohortes reducidas de pacientes debido a la baja prevalencia de la enfermedad.

Por otro lado, la identificación de hallazgos sutiles, como los islotes de mielina o la preservación relativa, presenta una alta dependencia de la resolución de las imágenes y las especificaciones técnicas de los equipos utilizados. Finalmente, cabe señalar que el paciente ya contaba con un diagnóstico genético previo, por lo que el enfoque de este trabajo se centró en la correlación fenotípica y radiológica retrospectiva.

Conclusiones

Las leucodistrofias por Pol III deben sospecharse ante la tríada de hipomielinización, hipodoncia e hipogonadismo hipogonadotrópico. Este caso clínico ilustra cómo la resonancia magnética es el estándar de oro para identificar el patrón de hipomielinización difusa y los signos de preservación de mielina, hallazgos que permiten una orientación diagnóstica precisa incluso ante la ausencia de rasgos clásicos como la atrofia cerebelosa o la hipoacusia.

Dada la amplia variabilidad fenotípica de este trastorno, el reconocimiento temprano de estos marcadores clínico-radiológicos es fundamental. Esto permite establecer un pronóstico claro, evitar demoras diagnósticas y garantizar un manejo multidisciplinario que optimice la calidad de vida y la planificación asistencial a largo plazo del paciente y su familia.

Bibliografía

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2. Thomas A, Thomas AK. POLR3-related Leukodystrophy. J Clin Imaging Sci. 2019 Oct 24;9:45. doi: 10.25259/JCIS_116_2019. PMID: 31768296; PMCID: PMC6826334.
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9. Bernard, G., & Vanderver, A. (1993). POLR3-related leukodystrophy. En GeneReviews (®). University of Washington, Seattle.

Anexos: PDF

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