Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal. A propósito de un caso

Citrobacter freundii septicemia in a male patient with inflammatory bowel disease. A case report

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 3–Marzo 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº3: 28

Autor principal (primer firmante): Cristian Alfonso Galarza Sánchez

Fecha recepción: 2 de febrero, 2023 

Fecha aceptación: 28 de febrero, 2023 

Ref.: Ocronos. 2023;6(3) 28

Autores: * Med. Cristian Alfonso Galarza Sánchez ** Med. Karin Jeanette Espinoza Jumbo *** Med. Priscila Monserrath Lapo Astudillo. **** Med. Verónica Astudillo Ontaneda ***** Med. Anny Loren Carrión Ramón ****** Med. Joyce Tamarrth Armijos Salinas.

* Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Especialista en Medicina Interna. Maestría en diabetes en la Universidad San Francisco de Quito, Docente de la Carrera de Medicina de la Facultad de la Salud Humana de la Universidad Nacional de Loja. Loja, Ecuador.

** Médico General. Loja, Ecuador.

***Estudiante de Medicina de la Universidad Católica de Cuenca.

***Especialista en Gastroenterología. Tratante del Hospital Clínica San Agustin. Directora del Instituto Médico Vida. Loja, Ecuador.

*****Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Médico General. Loja, Ecuador.

******Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Médico General. Loja, Ecuador.

Resumen

Introducción: El Citrobacter freundii, está presente en el ambiente y en la microbiota del intestino del ser humano. Se reporta cuando actúa como agente oportunista en pacientes inmunocomprometidos causando septicemia y hepatitis. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por una respuesta inmunitaria exagerada a nivel del tejido linforreticular, con inflamación en varias localizaciones del tubo digestivo, que provoca cuadros diarreicos y dolor.

Objetivo: Inquirir sobre un caso clínico de Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente de sexo masculino de 26 años de edad, con enfermedad inflamatoria intestinal.

Métodos: Revisión retrospectiva, descriptiva y transversal de una historia clínica perteneciente a un paciente de sexo masculino de 26 años de edad, ingresado al servicio de medicina interna por presentar alza térmica no cuantificada, y cuadro diarreico durante el periodo de enero de 2023 en la Clínica Abendaño en la ciudad de Loja.

Conclusiones: Citrobacter freundii por lo general no causa con facilidad infecciones debido a su ubicuidad, excepto en personas inmunodeprimidas o que están cursando con enfermedades que den cabida a infecciones y/o agentes oportunistas.

En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, Citrobacter freundii, se presenta como un patógeno oportunista en mayor porcentaje con el 20,9%, y una mientras que, en personas no inmunodeprimidas, esto sucede en menor medida con 1,4%.

Recordando lo importante de este caso, es determinar por medio del uso del síndrome, un diagnóstico oportuno y no solo tratar su taxonomía infecciosa, sino qué la provocó, en este caso, una enfermedad inflamatoria intestinal.

Palabras clave

Citrobacter freundii, septicemia, patógeno oportunista, enfermedad inflamatoria intestinal

Introducción    

Las especies de Citrobacter pertenecen a un grupo de bacilos Gram-negativos, son anaerobios facultativos dentro de la familia Enterobacteriaceae (Salmonella Arizona Citrobacter).1 Está presente en el ambiente y en la microbiota del intestino del ser humano; es frecuente patógeno de infecciones asociadas a la atención de salud del tracto respiratorio, tracto urinario y torrente sanguíneo, la resistencia a múltiples familias de antibióticos se reporta cuando actúa como agente oportunista en pacientes inmunocomprometidos causando septicemia y hepatitis ^1. 

Este género se clasifica en 11 genoespecies (Citrobacter freundii, C. koseri, Citrobacter amalonaticus, Citrobacter farmeri, Citrobacter youngae, Citrobacter braakii, Citrobacter werkmanii, Citrobacter sedlakii, Citrobacter rodentium, Citrobacter gillenii y Citrobacter murliniae), el Citrobacter freundii y Citrobacter koseri han sido reconocido como un patógeno significativo en pacientes con enfermedades subyacentes o estado inmunodeficiente.¹ Con respecto al C. freundii, su puerta de entrada identificada más frecuentemente fue la vía respiratoria con un 20,9%; mientras que los tractos gastrointestinal y urinario lo fueron con un 15,3% respectivamente ².

Las especies de Citrobacter representan el 0,8 de todas las infecciones por gramnegativos en un gran estudio observacional y han representado aproximadamente el 3-6 de los aislamientos de Enterobacteriaceae en un entorno hospitalario ^3.

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) se caracterizan por una respuesta inmunitaria exagerada a nivel del tejido linforreticular asociado al intestino. Dicha respuesta inmunitaria anormal y desregulada puede estar dirigida contra antígenos bacterianos luminales y/o entéricos, como también apoyan los modelos murinos de las enfermedades inflamatorias intestinales causada por organismos como Citrobacter freundii y Helicobacter hepaticus ^4.

En el caso clínico estudiado el paciente tenía antecedentes patológicos personales importantes para el desarrollo de infecciones sobreañadidas, presentaba una enfermedad intestinal inflamatoria crónica que afecta el recubrimiento del tracto digestivo, la misma que es causante de la aparición de Septicemia, cuya prevalencia en el 2017 hubo cerca de 49 millones de casos de sepsis según la Organización mundial de la salud, la misma organización indica que hubo 11 millones de muertes relacionadas con esta enfermedad en todo el mundo, lo que representa casi el 20 por ciento de las defunciones globales que se produjeron ese año 5.

Objetivo   

Inquirir sobre un caso clínico de Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente de sexo masculino de 26 años de edad, con enfermedad inflamatoria intestinal.

Métodos  

Revisión retrospectiva, descriptiva y transversal de una historia clínica perteneciente a un paciente de sexo masculino de 26 años de edad, ingresado al servicio de medicina interna por presentar alza térmica no cuantificada, y cuadro diarreico durante el periodo de enero de 2023 en la Clínica Abendaño en la ciudad de Loja.

Presentación del caso     

Paciente de sexo masculino de 26 años de edad, sin antecedentes patológicos familiares ni personales de importancia, refiere que desde hace aproximadamente 72 horas y con causa aparente de haber estado en contacto con su hermana positivo para COVID-19, presentar alza térmica no cuantificada y cuadro diarreico en un número de 8 deposiciones diarias, líquidas, tipo 7 en escala de Bristol, sanguinolentas, fétidas, con moco, no verdosas. Además, refiere que el cuadro se acompaña de pujo y tenesmo, manifiesta no haber tomado medicación para atenuar la sintomatología descrita, razón por la cual acude a consulta.

Examen físico

• Tensión arterial (TA): 130/80 mmHg
• Frecuencia cardiaca (FC): 125 lpm (latidos por minuto)
• Frecuencia respiratoria (FR): 24 rpm (respiraciones por minuto)
• Temperatura axilar: 38.2°C
• Saturación de oxígeno: 97%
• Llenado capilar: < 2 segundos
• Peso: 70 kg
• Talla: 1,70 m
• Índice de masa corporal (IMC): 24.2
• Clasificación IMC: Normopeso

Evolución hospitalaria    

Luego del ingreso de la paciente con los antecedentes descritos se procede a su hospitalización. Los resultados de los exámenes de laboratorio solicitados al ingreso del paciente fueron hemocultivo positivo y la identificación y pruebas de susceptibilidad del microorganismo aislado identificándose como Citrobacter freundii, resistente a ampicilina. (Tabla 1).

Al día siguiente, se solicitó un coprocultivo con resultado negativo para Salmonella, Shigella, Escherichia coli. (Tabla 1). Así mismo, se realizó una prueba rápida para mononucleosis, (MONOTEST) obteniendo un resultado negativo. (Tabla 1)

Posteriormente, se envía estudio de hemocultivo por aspirado de médula ósea, determinando Citrobacter freundii, como microorganismo aislado. Así mismo, se solicita un examen PCR, reportando resultados elevados (15,65 mg/L), compatible con un posible proceso inflamatorio en el paciente (Tabla 1).

Por consiguiente, tomando en cuenta la clínica del paciente que cumple con 3 de 4 de los criterios de SIRS (Tabla 2) y los hemocultivos de sangre y médula ósea positivos, cuyo microorganismo aislado es Citrobacter freundii, se llega al diagnóstico definitivo de septicemia por Citrobacter freundii.

Teniendo esto cuenta, con el objetivo de identificar una causa desencadenante de la infección por Citrobacter freundii, se realiza un hemograma, cuyos resultados fueron: Glóbulos rojos: 4’930.000/ uL; Hemoglobina: 14.3 g/dL; Hematocrito: 43,9%; Leucocitos: 6.310/ uL; Plaquetas: 189.000 mm3; PCR: 36.5 mg/dL; ASCA IgG: 45.3 U/mL (positivo). (Tabla 1), reportando así resultados normales a excepción de la proteína C reactiva, la cual se encuentra elevada, y presencia de anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae IgG, siendo este resultado positivo un indicio de enfermedad inflamatoria intestinal.

Consecuentemente se le realiza una endoscopia, en el que se encontró una mucosa eritematosa con patrón discrómico, con una úlcera activa de 4 mm (Figura 1).

Posteriormente, se lleva a cabo una colonoscopia, encontrando sobre válvula ileocecal 4 ulceraciones, dos de ellas bien delimitadas, de 0.5 y 0.6 cm (Figura 2), no se logra entrar a íleon terminal por edema importante de válvula; en colon derecho se observa de manera aislada otra ulceración de 1 cm aproximadamente, y en recto se observan lesiones aftosas con eritema perilesional.

Por consiguiente, se procede a solicitar un estudio histopatológico a partir de los resultados presentados. La biopsia gástrica revela en la mucosa gástrica antral y corporal, un moderado infiltrado linfoplasmocitario en forma difusa y en folículos linfoides en la lámina propia. En localización subfoveolar hay edema, capilares dilatados, congestivos y PMNs en moderada cantidad.

El epitelio foveolar tiene cambios de inflamación. En el material examinado se encuentra helicobacter en moderada cantidad: ++ (Figura 3). De este modo, se considera gastritis por Helicobacter pylori como segundo diagnóstico.

Los cortes realizados en la biopsia de recto, muestran fragmentos de mucosa colónica, el epitelio glandular es de tipo cilíndrico de núcleos ovoides, pequeños, regulares y citoplasma amplio vacuolado. La lámina propia tiene infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario difuso, así como en pequeños agregados. Además, vasos sanguíneos capilares congestivos y edema.

En cuanto a la biopsia de válvula ileocecal, muestra mucosa de colon con distorsión de la arquitectura de las criptas y expansión inflamatoria de la lámina propia con linfoplasmocitosis basal, además se identifica metaplasia de células de Paneth.

En otras áreas se muestra borde de úlcera profunda, con inflamación transmural y agregados linfoides que involucra el tejido adiposo subseroso. Se identifica actividad inflamatoria leve. Los hallazgos histológicos son compatibles con Enfermedad de Crohn (Figura 2). 

De esta manera, el diagnóstico final del paciente es septicemia por Citrobacter freundii en paciente con enfermedad de Crohn.

El tratamiento que se decide iniciar en el paciente es: Infliximab 5 MG-KG remicade, inmunocal 1 sobre BID total 60, gastriforte 20 mg 1 tableta QD total 60, salofalk mesalazina 500 mg 1 tableta TID total 90, ácido fólico 5 mg 1 tableta QD total 100, bersen 20 mg 2 tableta QD total 60.

Tabla 1. Exámenes de laboratorio del mes de enero 2023: Hemocultivos. Microbiología. Hematología, exámenes inmunológicos, autoinmunidad.

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

PCR: Proteína C Reactiva Ultrasensible. Vol: Volumen. Conc: Concentración. Med: Dist: Distribución. Globu: Glóbulos. Roj: Rojos. P-LCR: Cociente de plaquetas -células grandes. 

Figura 1. Endoscopia. ESÓFAGO: De forma y tamaño normal, lumen y onda propulsiva conservados, unión escamo columnar a 37 cm de arcada dentaria a nivel de impronta diafragmática. No hernias ni esofagitis. ESTÓMAGO: De forma y tamaño normal, pliegues y distensibilidad conservados, largo claro. Fundus: Normal. Cuerpos: Eritema homogéneo, con patrón empedrado en curvatura menor. Antro: Con mucosa eritematosa, patrón discrómico, con una úlcera activa de 4 mm. Píloro: Centrado y permeable, cardias suficiente. DUODENO: Normal hasta segunda porción.

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

Figura 2. Colonoscopia. Hasta ciego identificando válvula ileocecal y ostium apendicular, sobre válvula ileocecal se observa al menos 4 ulceraciones, dos de ellas bien delimitadas, de 0.5 y 0.6 cm, en colon derecho, se manera aislada otra ulceración de 1 cm aproximadamente. Diámetro y distensibilidad conservado en todos los segmentos colónicos, en recto lesiones aftosas con eritema perilesional, resto de mucosa y patrón vascular normal en todo el trayecto explorado

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

Figura 3. Biopsia gástrica. Los cortes histológicos muestran mucosa gástrica antral y corporal con moderado infiltrado linfoplasmocitario en forma difusa y en folículos linfoides en la lámina propia. En localización subfoveolar hay edema, capilares dilatados, congestivos y PMNs en moderada cantidad. El epitelio foveolar tiene cambios de inflamación. En el material examinado se encuentra helicobacter en moderada cantidad.

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

Figura 4. Biopsia rectal. Los cortes muestran fragmentos de mucosa colónica, el epitelio glandular es de tipo cilíndrico de núcleos ovoides, pequeños, regulares y citoplasma amplio vacuolado. La lámina propia tiene infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario difuso, así como en pequeños agregados. Además, vasos sanguíneos capilares congestivos y edema.

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

Figura 4. Biopsia válvula ileocecal. Los cortes histológicos muestran mucosa de colon con distorsión de la arquitectura de las criptas y expansión inflamatoria de la lámina propia con linfoplasmocitosis basal, además se identifica metaplasia de células de Paneth.

En otras áreas se identifica borde de úlcera profunda, con inflamación transmural y agregados linfoides que involucra el tejido adiposo subseroso. Se identifica actividad inflamatoria leve. Los hallazgos histológicos son compatibles con «enfermedad de Crohn» en el contexto clínico adecuado. Se recomienda correlación clínico patológica.

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

Diagnóstico final  

• Septicemia por Citrobacter freundii
• Enfermedad de Crohn
• Gastritis por Helicobacter pylori

Discusión         

De acuerdo a la signos y sintomatología presentada por el paciente se sindromiza el caso: Síndrome diarreico agudo febril con compromiso inmunológico, con el cual se puede hacer el diagnóstico diferencial principalmente con enfermedades gastrointestinales agudas que causan cuadros diarreicos ya sea por bacterias o parásitos. Entre la cuales se puede mencionar:

Salmonelosis debido a que comparte el cuadro clínico del paciente con náuseas y vómitos, seguidos de diarrea acuosas o mucoides que se acompañan con pujo; Shigelosis por la presencia fiebre, episodios diarreicos con deposiciones líquidas que contienen moco y a menudo sangre, el tenesmo y pujo; y COVID – 19, principalmente por la exposición al familiar positivo, fiebre, náuseas, vómitos y diarrea.

Una vez presentados los diagnósticos presuntivos, se solicitaron los exámenes de laboratorio, que permitió realizar el diagnóstico pertinente. Por medio del coprocultivo se descartan infecciones por Salmonella, Shigella, Escherichia coli y Clostridium difficile, pues no presentan desarrollo. Sin embargo, en el examen inmunológico, PCR – US, el valor está tres veces por encima de los valores de referencia. 

Citrobacter freundii pertenece a un grupo de bacilos Gram negativos, anaerobios facultativos dentro de la familia Enterobacteriaceae, cepas de Citrobacter resistentes a múltiples fármacos adquieren más comúnmente entre pacientes que han recibido tratamientos antibióticos previos.

En concordancia con lo anterior, la Revista de Microbiología, Inmunología e Infecciones en su artículo bacteriemia por Citrobacter freundii, realizó un estudio con 36 aislamientos sanguíneos en una muestra de población de Taiwán para tal bacteria, en el que se obtuvo como resultados, 72,2 de estos aislamientos portaban genes bla AmpC y siendo la fuente de infección más común la de origen intraabdominal con un 61,1 , además se observaron diversos grados de resistencia antibiótica en los que destacan cefazolina con un 100%, mientras que los agentes antibióticos con un bajo nivel de resistencia incluyeron a la amikacina con un 0%.

Las estadísticas detallan que carbapenémicos, cefalosporinas de cuarta generación, amikacina y quinolonas siguen siendo agentes fiables para las cepas resistentes a medicamentos ⁶.

Asimismo, de acuerdo con los hemocultivos solicitados tanto de brazo derecho e izquierdo como en el aspirado de médula ósea, dieron positivo para C. freundii con resistencia para ampicilina en antibiograma, adicional a esto, se tuvo en cuenta los criterios de SIRS (Tabla 2), de los cuales el paciente cumple con tres de cuatro criterios, pero al obtener el resultados del Hemocultivo y Medulograma se aumentó el diagnóstico de Septicemia por C. freundii. 

Tabla 2: Criterios de SIRS ⁷

Ver: Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal, al final del artículo

SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (systemic inflammatory response syndrome) FC: frecuencia cardiaca; FR: frecuencia respiratoria.

Se debe tener en cuenta que el C. freundii es una bacteria ubicua que se encuentra frecuentemente en el suelo, vegetación, comida y microbiota intestinal de varios animales, además del hombre. Es el agente causal responsable de infecciones del tracto urinario, intraabdominal, peritonitis y bacteriemias.

Sin embargo, es importante resaltar que esta bacteria puede generar rápidamente resistencia a varias clases de antibióticos, pero por lo general no suele causar con facilidad infecciones debido a su ubicuidad, excepto en personas inmunodeprimidas o que están cursando con enfermedades que den cabida a infecciones y/o agentes oportunistas.

Además, según el estudio realizado Mangin et al (2009) “Molecular inventory of faecal microflora in patients with Crohn’s disease” en donde se compara la microbiota intestinal normal en pacientes sanos y en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal únicamente una persona presenta esta bacteria en la microbiota intestinal. 

Esto dio paso a investigar la razón del origen de la septicemia, por lo que se solicita una endoscopia en la que se encuentran: eritema homogéneo en el cuerpo del estómago con patrón empedrado en la curvatura menor, antro con mucosa eritematosa, patrón discrómico y úlceras activas de 4 mm, cabe destacar que se realizó una biopsia gástrica la cual dio positivo (++) para H. pylori.

Estos hallazgos hacen pensar en una posible correlación gastrointestinal, por lo que se solicitan una colonoscopia para especificar el diagnóstico, arroja ulceraciones bien delimitadas con diámetro de 0,5 – 0,6 cm, sin exploración del íleon terminal debido a un edema importante de válvula.

Además, en el recto se encuentran lesiones aftosas con eritema perilesional. En el examen histopatológico, biopsia de válvula ileocecal, se observa mucosa de colon con distorsión de la arquitectura de las criptas, expansión inflamatoria de la lámina propia con linfoplasmocitosis basal y metaplasia de células de Paneth. Los hallazgos histológicos son compatibles con «enfermedad de Crohn». 

En base a la clínica presentada por el paciente y los exámenes de laboratorio realizados se confirma como diagnóstico definitivo: Septicemia por C. freundii en paciente con enfermedad de Crohn diagnosticada. 

La enfermedad de Crohn, es una inflamación granulomatosa focal del tubo digestivo sin etiología definida que puede afectar a cualquier parte del trayecto del tubo digestivo que usualmente debuta en adultos jóvenes.

Existe una teoría que postula la idea de que una desregulación inmunológica frente a la microbiota residente y a otros antígenos en individuos predispuestos genéticamente, puede ser detonante para dar el paso al desarrollo de la enfermedad de Crohn; agentes infecciosos en pacientes que presentaron cierta mejoría clínica cuando reciben largos ciclos de antibióticos, lo cual sugiere un agente causante infeccioso que activaría una respuesta inmune inadecuada 8 y 9.

En cuanto a la clínica, la enfermedad de Crohn, se presenta con diarrea, ya sea con sangre, moco o pus asociado a tenesmo; estreñimiento, con o sin dolor abdominal; fiebre; pérdida de peso, por alteraciones de la absorción; afección perianal, con abscesos o fístulas internas y externas.

Además, según el artículo “Enfermedad de Crohn” publicado en la revista médica de Costa Rica y Centroamérica LIXI, el 60% de los pacientes diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal tienen una patología psiquiátrica, en especial depresión y trastorno de ansiedad, la capacidad para continuar con su vida es generalmente normal en estos pacientes, pese a periodos de actividad de la enfermedad y/o la necesidad de hospitalización 10.

Conclusiones  

• En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, Citrobacter freundii, se presenta como un patógeno oportunista en mayor porcentaje con el 20,9%, y una mientras que, en personas no inmunodeprimidas, esto sucede en menor medida con 1,4%.
  
  
• Citrobacter freundii es el agente causal responsable de infecciones del tracto urinario, intraabdominal, peritonitis y bacteriemias. Además, genera rápidamente resistencia a varias clases de antibióticos, que por lo general no causa con facilidad infecciones debido a su ubicuidad, excepto en personas inmunodeprimidas o que están cursando con enfermedades que den cabida a infecciones y/o agentes oportunistas.
  
  
• La Enfermedad Inflamatoria Intestinal integra a la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, caracterizadas por cuadros diarreicos y dolor. Apareciendo a cualquier edad, aunque es más frecuente entre los 20-30 años, y en menor porcentaje de los 50 a los 70 años.

Declaración de conflicto de intereses                        

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

Anexo 

Anexos – Septicemia por Citrobacter freundii en un paciente masculino con enfermedad inflamatoria intestinal.pdf

Bibliografía      

1. Liu, L. H., Wang, N. Y., Wu, A. Y. J., Lin, C. C., Lee, C. M., & Liu, C. P. (2018). Citrobacter freundii bacteremia: Risk factors of mortality and prevalence of resistance genes. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 51(4), 565-572.
2. Mangin, I, Bonnet, R, Seksik, P, Rigottier-Gois L., Sutren M., Bouhnik Y., Neut C., Collins M. D., Colombel J.-F., Marteau P. & Doré J. (2009) Molecular inventory of faecal microflora in patients with Crohn’s disease. FEMS Microbiology Ecology, 50:25-36.
3. Ullauri-González, C., & Freire-Cuesta, S. (2019). Citrobacter freundii multirresistente como agente etiológico de infección de vías urinarias. Kasmera, 47(1), 09-13.
4. Zhou, W., Chen, Q., Qian, C., Shen, K., Zhu, X., Zhou, D.,… & Lu, J. (2019). In Vitro susceptibility and florfenicol resistance in Citrobacter isolates and whole-genome analysis of multidrug-resistant Citrobacter freundii. International Journal of Genomics, 2019.
5. Descubren un mecanismo responsable de la septicemia, enfermedad que causa 11 millones de muertes anuales. CONICET. https://www.conicet.gov.ar/descubren-un- mecanismo-responsable-de-la-septicemia -enfermedad-que-causa-11-millones-de-m uertes-anuales/ 
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8. Guillén RM. Enfermedad de Crohn. Rev Med Cos Cen. 2012;69 (601):153-156.
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10. Caradonna, L., Amati, L., Magrone, T., Pellegrino, N. M., Jirillo, E., & Caccavo, D. (2000). Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance. Journal of endotoxin research, 6(3), 205–214.