Sacubitrilo/Valsartán en nuestra realidad sanitaria. ¿Se debe empezar a usar intrahospitalariamente?

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La Insuficiencia Cardiaca (IC) es un síndrome clínico complejo que resulta de una alteración estructural cardiaca, funcional del llenado o eyección ventricular. Considerada como una enfermedad progresiva que se caracteriza por el aumento de los síntomas que conducen a hospitalizaciones repetidas, mala calidad de vida y una alta tasa de mortalidad.

Autor: Moisés Sánchez Pérez. Médico Especialista en Medicina Intensiva del Hospital Valle del Nalón. Asturias.

Palabras Clave: Sacubitrilo/Valsartán, insuficiencia cardiaca, intrahospitalario

En Europa, aproximadamente el 5% de todos los ingresos hospitalarios son debidos a IC (1). Aproximadamente el 40% de los pacientes con IC ingresados en el hospital son readmitidos o fallecen en el plazo de 1 año, y casi el 50% de los pacientes con IC mueren dentro de los 6 años tras el diagnóstico (2). Dentro de España destacan comunidades como Asturias con más de un 5% en los mayores de 45 años y más de un 18% en la población mayor de 65 años. Estos resultados confirman el notable aumento del número de casos de insuficiencia cardiaca en los últimos 20 años en los países occidentales, que condiciona una necesidad cada vez mayor de atención sanitaria y un elevado consumo de recursos para su tratamiento.

Sin embargo, para valorar con mayor precisión la carga asistencial total de un problema de salud es necesario conocer, como medida complementaria a la prevalencia, el número de hospitalizaciones que genera, así como el grupo en el que se encuadran insuficiencia cardiaca y shock, supone, con un 2,68%, la segunda causa de ingreso hospitalario en España y la primera de pacientes mayores de 65 años (3).

Clásicamente se distinguen tres grupos diferenciados en relación a la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI): Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) preservada (IC-FEP), Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo Reducida (IC-FER) y Fracción de Eyección en rango intermedio (40-50%) (4). En comparación con los pacientes con FEVI reducida, los pacientes con IC-FEP son de mayor edad y prevalencia en mujeres, hipertensión arterial y fibrilación auricular.

El tratamiento farmacológico recomendado para la IC-FER incluye a los Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina (IECA) como piedra angular para bloquear el sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona (SRAA), en combinación con Beta-Bloqueantes y/o Antagonistas de la Aldosterona, en(5). Los IECA y los Beta-Bloqueantes han mostrado reducir la tasa de mortalidad en un 10-20% (6). Por el contrario, la evidencia de un beneficio en la mortalidad con el tratamiento con Antagonistas del Receptor de Angiotensina II (ARA II) en la IC no se ha demostrado en diversos estudios (7), limitando su uso a los pacientes que sean intolerantes a los IECA. Por su parte los Antagonistas de la Aldosterona han mostrado reducir mortalidad total (25-30%) en pacientes con IC con Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≤35%, sintomáticos (NYHA clase II-

  1. IV) que ya estaban con el tratamiento farmacológico recomendado (8).

A pesar de todo esto, continuamos observando unas tasas de mortalidad asociadas a esta enfermedad elevadas, con la pérdida de calidad de vida que le implica al paciente y el aumento del gasto sanitario que todo ello conlleva.

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En este aspecto, desde hace unos años se viene trabajando sobre la inhibición de la Neprilisina, que aumenta la actividad de los Péptidos Natriuréticos, y otros Péptidos Vasoactivos, que ejercen efectos favorables a largo plazo, pero cabe destacar que el efecto favorable de la inhibición de la Neprilisina sólo se puede aprovechar si se inhibe el SRAA de forma simultánea. Derivado de este efecto, se comercializó hace unos años el Omapatrilato (Inhibidor dual de la ECA y la Neprilisina) el cual no fue más eficaz que un IECA porque su efecto inhibidor no se mantenía durante todo el intervalo de administración (9), y además se asoció con una mayor incidencia de angioedema grave (10).

Entramos ahora en la fase de la evolución del tratamiento, en la cual aparecen nuevas combinaciones de fármacos que nos ofrecen más probabilidades. Es el caso de la combinación Sacubitrilo-Valsartán (Inhibidor de la Angiotensina-Neprilisina) con una mejoría certificada de la calidad de vida y disminución del gasto sanitario.

Se trata de una combinación a dosis fijas de Sacubitrilo (Metabolito activo LBQ657, inhibidor de la Neprilisina o Endopeptidasa neutra) y un ARA II (Valsartán). Su efecto radica en catalizar la degradación de varios Péptidos Vasodilatadores, incluidos los Péptidos Natriuréticos, la Bradiquinina, la Sustancia P y la Adrenomedulina, así como los Péptidos Vasoconstrictores, que incluyen la Endotelina 1 y la Angiotensina I y II.

La guía de 2016 de IC de la sociedad europea de cardiología clasifica a IECAs, β-bloqueantes y antagonistas de receptor mineralcorticoide con nivel de evidencia I-A, y a ARA-II y SAC/VAL con nivel I-B (12)

Por todos es conocido que la Calidad de Vida Relacionada con La salud (CVRS) está muy reducida en pacientes con Insuficiencia Cardiaca, incluso en comparación con otras enfermedades crónicas. A modo de resumen indicar que Sacubitrilo aumenta los Péptidos Natriuréticos, causando vasodilatación y diuresis, mientras que Valsartán bloquea el receptor de Angiotensina II tipo 1, reduciendo la vasoconstricción, la retención de sodio y agua y la hipertrofia cardiaca.

En esta línea existe un estudio que avala su introducción en nuestra práctica clínica diaria: PARADIGM-HF (13). Adicionalmente, se ha publicado otro ECA, TITRATION (14), comparando dos estrategias de titulación del fármaco: conservadora (en 6 semanas) frente a acelerada (en 3 semanas), con aceptable tolerancia en ambos brazos.

El PARADIGM-HF es un ensayo multinacional, doble ciego, aleatorizado en el cual:

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  • Se incluyeron pacientes adultos con IC crónica en tratamiento con IECA o ARA II y Beta- Bloqueantes y Antagonistas de Aldosterona. Para su inclusión en el estudio, el paciente debía tener una Fracción de Eyección Reducida (FEVI) ≤40% (modificada posteriormente a ≤35%) y estar sintomático, clasificación II-IV de la escala de «New York Heart Association» (NYHA), con unos niveles plasmáticos elevados de Péptido Natriurético cerebral (BNP) ≥150 pg/ml o de fracción amino terminal del Péptido Natriurético cerebral (NT-proBNP) ≥600 pg/ml si el paciente no había sido hospitalizado por IC en el último año; o un BNP ≥100 pg/ml o NT-proBNP ≥400 pg/ml si el paciente había estado hospitalizado por IC en el último año.

Para ser incluidos en el estudio los pacientes debían estar ya en tratamiento con IECA o ARA y para llegar a la fase en la que se comparaba Sacubitrilo/Valsartán con Enalapril, debían superar la fase de prealeatorización.

En esta fase se excluyeron un 20% de los pacientes que la iniciaron, mayoritariamente por efectos secundarios, hipotensión (Más frecuente en pacientes con edad >65 años enfermedad renal, PAS basal por debajo de 112 mmHg, sin tratamiento concomitante con antagonistas de la aldosterona y en tratamiento concomitante con Inhibidores de la Fosfodiesterasa), Insuficiencia renal, Hiperpotasemia y Angioedema. Sin embargo, no hubo diferencias entre los tratamientos en cuanto a la necesidad de suspensión del fármaco por hipotensión, y la mayoría de los eventos se resolvieron gracias a un ajuste de la dosis.

  • En el ensayo se compara sustituir el IECA o ARA que recibía el paciente por Sacubitrilo/Valsartán (200 mg dos veces al día) o por Enalapril (10 mg dos veces al día).
  • La variable principal combina mortalidad cardiovascular (CV) o primera hospitalización por Insuficiencia Cardiaca. Entre las variables secundarias de interés se midió la mortalidad

Un total 3.636 pacientes fueron tratados por IC, de los cuales 2.029 permanecían vivos en marzo de 2016. De estos, 1.924 (95%) tuvieron al menos una Ecocardiografía realizada, de los cuales 622 tenían FEVI ≤ 40% y 401 tenían FEVI ≤ 35% (20%) en el último examen. Se aplicaron los principales criterios PARADIGM-HF, de tal modo que 95 pacientes cumplieron con todos los criterios de inscripción y, por lo tanto, fueron elegibles para tratamiento con Sacubitrilo-Valsartán, lo que corresponde al 5% de la población total con IC y al 24% de la población con una Fracción de Eyección ≤ 35%.

Los pacientes elegibles para Sacubitrilo-Valsartán en la población de Umeå (Suecia) se caracterizaron por ser mayores (73,2 ± 10,3 frente a 63,8 ± 11,5 años; p< 0,001), tener una presión arterial sistólica más alta (128 ± 17 frente a 122 ± 15 mmHg; p < 0,001) y una frecuencia cardiaca elevada (77 ± 17 frente a 72 ± 12 bpm; p < 0,001) que la población PARADIGM-HF. En la cohorte sueca más pacientes tuvieron fibrilación auricular (51,6% frente a 36,2%; p = 0,002), más tratamiento con antagonistas de los receptores mineralocorticoides (70,5% frente a 54,2%; p= 0,002) y más dispositivos como el desfibrilador implantable (23,3% frente a 14,9%; p = 0,04) y la terapia de resincronización cardiaca (18,9% frente a 7,0%; p < 0,001).

Este estudio sueco concluye que solo el 24% de los pacientes diagnosticados con IC en su entorno, y con una Fracción de Eyección Reducida (< 35%) era elegible para Sacubitrilo-Valsartán, siendo estos pacientes significativamente mayores (casi 10 años mayores) que la población PARADIGM- HF.

En el estudio PARADIGM-HF un total de 8.442 pacientes con IC y FE reducida se asignaron al azar a Enalapril o Sacubitrilo-Valsartán. Sacubitrilo-valsartán redujo el endpoint primario (muerte cardiovascular o las hospitalizaciones por IC) en un 20%. El ensayo se suspendió temprano, después de una mediana de seguimiento de 27 meses, debido a una reducción del 16% en el riesgo de muerte por cualquier causa. Tanto la Food and Drug Administration como la Agencia Europea de Medicamentos han aprobado Sacubitrilo-Valsartán en una indicación más amplia que los criterios de inclusión PARADIGM-HF.

Sacubitrilo-Valsartán es un gran avance en el tratamiento de la IC que debe utilizarse en pacientes que cumplen los criterios de inclusión del estudio PARADIGM-HF. A nivel económico, el número limitado de pacientes elegibles no representa una gasto importante, ya que se calcula que una cuarta parte de los pacientes con IC y FE reducida en un entorno real, como el que nos encontramos a diario en España, cumplen claramente los criterios de inclusión del PARADIGM-HF. Para el resto del 75% de la población de IC y FE reducida, los datos son menos claros. Este estudio resalta el problema central de la validez de los ensayos clínicos para los pacientes del mundo real. Resalta que un estudio reciente que aplicó los estrictos criterios principales de PARADIGM-HF mostró que el 21% de la población de IC y FE reducida era elegible para Sacubitrilo-Valsartán, datos que son bastante similares a los obtenidos en este estudio sueco (24%).

Los autores del trabajo resaltan que uno de los principales problemas de validez del PARADIGM- HF es la FEVI tan baja (≤ 35%) y las dosis de IECA/ARA-2 empleadas. Reflejan que siguiendo estos estrictos criterios, el 80% de sus pacientes se excluyeron en el proceso de selección, por lo que realizaron un segundo proceso de selección, con pacientes con una FEVI ≤ 40% y empleo de IECA/ARA-II a la mitad de la dosis, de tal manera que ampliaron el número de pacientes elegibles para Sacubitrilo-Valsartán hasta un 40%, en lugar de solo el 24% de la selección principal. En este estudio, de los 1.924 pacientes con IC, solo 95 pacientes (5%) cumplieron todos los criterios de inscripción en el ensayo PARADIGM-HF, resultados similares a un trabajo previo (7% de pacientes) lo que resalta la necesidad de estudios en Insuficiencia Cardiaca con FE > 40%.

Se ha desarrollado un análisis secundario post hoc de pacientes del ensayo PARADIGM-HF, donde se valoró si Sacubitrilo/Valsartán comparado con Enalapril mejoraba las actividades físicas o sociales en pacientes con Insuficiencia Cardiaca y Fracción de Eyección reducida (HfrEF) (15). Para realizar esta comparación se empleó el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Un total de 7.618 de los 8.399 pacientes del ensayo PARADIGM-HF (90,7%) (media [DE] edad, 64

(11) años, 5.987 [78,6%] hombres y 1.631 [21,4%] mujeres) completaron la evaluación inicial del KCCQ.

Al inicio del estudio los pacientes presentaron las mayores limitaciones en jogging (trotar, caminar rápido) y relaciones sexuales. Los pacientes que recibieron Sacubitrilo/Valsartán tuvieron puntuaciones significativamente mejores en la mayoría de las actividades físicas y sociales a los 8 meses y durante los 36 meses en comparación con los que recibieron Enalapril. La mayor mejoría con respecto al Enalapril fue en las tareas domésticas y en las relaciones sexuales, mejorías que persistieron durante 36 meses.

El estudio concluye que, además de mejorar la morbilidad y la mortalidad, Sacubitrilo/Valsartán puede mejorar significativamente las limitaciones en las actividades físicas y sociales que son comunes en pacientes con HFrEF, como lo demuestra la reducción en los niveles de la fracción N- terminal del Péptido Natriurético tipo B (NT-proBNP), y se relacionó con los resultados posteriores de mortalidad e Insuficiencia Cardiaca.

En consonancia con los resultados anteriormente mencionados, es importante resaltar un estudio español (Beltran et al. International Journal of Cardiology 2018) donde se evaluó los efectos de Sacubitrilo/Valsartán en un test de caminar 6 minutos (6-MWT) en pacientes con HFrEF antes y 30 días después del inicio del tratamiento con Sacubitrilo/Valsartán, y en comparación con la situación basal, la distancia de 6-MWT aumentó significativamente a los 30 días en un 13,9% [+Δ = 41,8 m (33,4-50,2); p < 0,001)].

Por lo tanto, además de la reducción en la probabilidad de muerte cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización asociada a la Insuficiencia Cardiaca, Sacubitrilo/Valsartán en comparación con Enalapril mejoró significativamente las actividades físicas y sociales descritas en este estudio.

Así mismo en el ensayo PARADIGM-HF se evaluaba el beneficio de Sacubitrilo/Valsartán frente a Enalapril en el control glucémico de los pacientes diabéticos con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. En consonancia a esto se observó una reducción significativa de las cifras de HbA1c en el grupo de Sacubitrilo/Valsartán frente al grupo de Enalapril (0,26 vs. 0,16), y esta tendencia se mantuvo a lo largo de los 3 años de seguimiento. La necesidad de iniciar insulina, o de antidiabéticos orales, fue un 29% menor en el grupo de Sacubitrilo/Valsartán.

Por tanto, este subestudio apoya el beneficio de Sacubitrilo/Valsartán en el control glucémico de pacientes diabéticos con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. (16). Sin duda alguna estamos ante una terapia con numerosos efectos positivos, como han demostrado otros estudios en pacientes diabéticos y nefrópatas, de tal manera que los hallazgos de este análisis son muy importantes porque pueden informar a los médicos y pacientes sobre los beneficios que podrían esperar con Sacubitrilo/Valsartán (17).

En España ya se usa el fármaco siguiendo las indicaciones de la ficha técnica del producto y de la AEMPS, con estudios y publicaciones en congresos que avalan su efectividad en los pacientes que reciben dicha combinación farmacológica.

Es debido a esto que existe la duda generalizada de si es posible usarlo en pacientes con FE más preservada (40-50%), que ya se está haciendo en muchas comunidades autónomas con excelentes resultados, y de su uso intrahospitalario en vez de iniciarlo tras el alta. Con respecto a esto cabe destacar que se están llevando a cabo diferentes ECA para evaluar la eficacia del fármaco en otros tipos de pacientes con IC, como es el caso del PARAGON-HF, en pacientes con IC crónica y FEVI preservada, o ECA PIONEER-HF para evaluar el inicio precoz del tratamiento con Sacubitrilo/Valsartán tras una descompensación aguda. Ambos dos están a la espera de los resultados finales pero todo apunta a que serán satisfactorios en cuanto a usar de manera generalizada esta combinación farmacológica en un rango más amplio de pacientes diagnosticados de ICC, tanto por los beneficios en la calidad de vida del paciente como en la reducción del gasto sanitario global.

Desde la especialidad de Cardiología, en base a las preguntas lanzadas por cardiólogos durante el Congreso SEC de Zaragoza 2016, se tendió a recordar que los pacientes con disfunción ventricular severa e hipotensos, independientemente del grado, se benefician de este tratamiento. Y aunque en la mayoría de los pacientes esta terapia farmacológica será iniciada en el proceso desde el ambulatorio, en caso de un ingreso por descompensación, una vez que el paciente se estabiliza durante su ingreso hospitalario, no estaría fuera de lugar iniciar dicho fármaco, respetando siempre las pautas establecidas, recalcando de manera taxativa que no es un remedio para situaciones desesperadas, sino un fármaco seguro para pacientes graves, por lo que puede aplicarse en todo el espectro de síntomas de los pacientes tras la estabilización del mismo dentro del Hospital.

¿Cuándo empezar? Contando que no se han objetivado interacciones farmacológicas con una amplia lista de fármacos habituales en pacientes con Insuficiencia Cardiaca (Digoxina, Warfarina, Carvedilol, Bisoprolol, Amlodipino, Omeprazol, Hidroclorotiazida) los expertos recomiendan empezar el tratamiento con Sacubitrilo/Valsartán en cualquier momento de la Historia Natural de la evolución de los pacientes:

  • Paciente con reciente diagnóstico y mala respuesta al tratamiento óptimo.
  • Paciente estable sintomático en clase funcional NYHA II-III
  • Paciente estable con sintomatología
  • En la primera consulta tras ingreso hospitalario o tras ingreso desde Urgencias por descompensación de su Insuficiencia Cardiaca.

Atendiendo a todo lo mencionado anteriormente, si la tendencia globalizada actual es a hacer las Unidades de Insuficiencia Cardiaca multidisciplinares (Cardiología, Medicina Interna, Nefrología, Urgencias, Medicina Intensiva, etc…), con la unificación de conocimientos, medios materiales y seguridad para el paciente que ello supone, sería un punto importantísimo a tener en cuenta y un gran avance en pro del beneficio del paciente de manera primordial, el aprovechar todos los recursos hospitalarios disponibles para iniciar, y afianzar con seguridad, el uso de esta combinación farmacológica para mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes y el gasto sanitario elevado asociado a esta patología con una prevalencia tan alta, y que va en aumento.

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