La reepitelización

Autora: María Pilar Mir Cortes

Tipos de células madre («epidermal stem cells») que participan en la reepitelización

La restauración de la función barrera de la piel se consigue a través de una rápida reepitelización y para ello se activan distintas células madre epiteliales (células madres somáticas adultas) (1).

Tipos:

Células madres epidérmicas inter-foliculares

Renovación fisiológica respaldada por la proliferación de células en la capa basal, normalmente no requieren apoyo de los apéndices epiteliales, como los folículos pilosos. Se considera que al menos una de las células basales epidérmicas se comportan como células madre. Suelen ser ciclos lentos (1).

Células madre del folículo piloso (1)

• Células madre del bulbo: regeneran los folículos pilosos y también contribuyen a la regeneración epidérmica. Tipos:
  • Células quiescentes: se conocen como células de retención de marcador porque retiene marcadores análogos de nucleótidos como BrdU.
  • Células protuberantes: contribuyen principalmente a la parte cíclica del folículo piloso. Se han identificado en la base de la expresión de queratina 15(krt15), receptor Lgr5 de R-espondolina, CD 34, CD 200, factores transcripcionales Soox9,Lhx2 Tcf3 y Nfatc. Las células madre contribuyen de forma transitoria a la progenie epidérmica amplificadora.
  • Células madre de Istmo y zona de unión: situadas por encima de la protuberancia hasta donde se insertan los conductos de las glándulas sebáceas alberga células madre que coexpresan las proteínas transmembrana Lrig1 y Plet 1. Tres tipos de células madre del istmo Lrig1+,Gli1+,Lgr6 generan clones epidérmicos de larga duración en la herida.

Células madre de otros apéndices ectodérmicos (1)

• Glándulas sebáceas.
• Glándulas sudoríparas: relativamente inactivas, presentan varios tipos de progenitores cuyo potencial regenerativo puede ser estimulado por una lesión.

Figura 1. A. representación esquemática de un folículo piloso (HF). Tres tipos de células madre epidérmicas: bulbo, base de la glándula sebácea (SG) y la capa basal de la epidermis interfolicular. B. Sección de la piel (2)

Papel del folículo piloso

El papel del folículo piloso es que muestran un potencial regenerativo durante su renovación fisiológica de la piel, a través de un complejo proceso fisiológico. Este ciclo comienza con la activación de células madre, seguido de proliferación y diferenciación de su progenie. Termina con la involución apoptótica. Las células madre sobreviven a esta involución apoptótica y regeneran la porción perdida del folículo piloso en el próximo nuevo ciclo de crecimiento (1,2).

Existe 2 tipos de folículos, los folículos pilosos normales en el borde la herida y los folículos pilosos neogénicos en el centro de le herida (se desarrollan a partir de células madre que no son folículos pilosos). Se ha descubierto que se pueden formar nuevos folículos que se regeneran en el centro de la herida a través de un proceso que se asemeja a un desarrollo embrionario normal (1,2).

Papel de las glándulas sebáceas

Las células que expresan el represor transcripcional Blimp1 comprenden progenitores de sebocitos unipotentes. Los progenitores Blimp1 + dan lugar a sebocitos Pparγ + diferenciados terminalmente a través de progenitores amplificadores transitorios, sin embargo, no contribuyen a la progenie hacia la epidermis inter-folicular o los folículos pilosos (1,2).

Mecánicamente, Blimp1 reprime la transcripción de cMyc, lo que probablemente limita la entrada de progenitores proliferativos hacia la glándula de las poblaciones de células madre multipotentes del istmo y el bulbo(1,2).

Proceso de migración de los queratinocitos, mecanismos de desanclaje a otras células o a la matriz extracelular, papel de las MMPs en el proceso, y otras moléculas reguladoras

Los queratinocitos son el componente principal de la epidermis y desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la barrera externa de la piel y en la curación de herida. Se renuevan constantemente para mantener esta barrera (1–4).

Cuando se produce una herida, a las pocas horas del trauma cutáneo, los monocitos y los neutrófilos activan los queratinocitos a lo largo de los bordes de la herida, alrededor de los folículos pilosos y las glándulas sebáceas circundantes para migrar y proliferar para reepitelizar el área con células de la piel (1–4).

Los queratinocitos de células basales liberan su unión a la dermis subyacente y migran a través de la herida para cubrir su superficie, pasando por una rápida división mitótica a medida que las células se mueven una a la otra en forma de «salto», avanzando en una hoja a través de la herida (1–4).

Para migrar a través de la herida, los queratinocitos deben sufrir una transformación estructural en la capa celular. Estos cambios en el citoesqueleto de los queratinocitos permiten una mayor flexibilidad celular y la migración de los queratinocitos. Además son estimulados por la ausencia de inhibición de contacto por elementos químicos tales como el óxido nítrico. Antes de comenzar a migrar, las células deben disolver sus uniones celulares (desmosomas y hemidesmosomas), y sus anclajes a la matriz extracelular. Los queratinocitos utilizan la fibronectina como un sitio de fijación para poder migrar. La migración necesita la presencia de un sustrato húmedo y bien irrigado de sangre, tal como ocurre con el tejido de granulación. Si esta capa migratoria se deshidrata, las células epiteliales no pueden migrar (2–4).

Los queratinocitos activados y los fibroblastos en la dermis liberan factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de queratinocitos y el factor de crecimiento de hepatocitos, que ayudan a regular este proceso (2–4).

Los queratinocitos siguen proliferando en los bordes de la herida y migran para cubrir la herida hasta que se encuentran en el medio, momento en el cual la inhibición por contacto hace que cese su migración. Cuanto más rápido ocurra este proceso, menos cicatrices habrá. Las costras gruesas sobre una herida pueden inhibir la capacidad de los queratinocitos para migrar a través de la herida y aumentar el tiempo de curación (2–4).

En la medida que los queratinocitos migran, se desplazan sobre el tejido granular pero por debajo de la costra, separándola del tejido en su base. Las células epiteliales poseen la habilidad de fagocitar residuos tales como tejido muerto y material bacteriano que si no obstruirían su paso. Para poder desplazarse a través del tejido, los queratinocitos deben disolver el coágulo, los residuos, y partes de la matriz para poder avanzar. Las células solo pueden migrar sobre tejido vivo, por lo que deben excretar colagenasas y proteasas tales como metaloproteinasas matriciales (MMPs)para disolver las zonas dañadas de la matriz particularmente en la zona del frente de la placa migratoria (2).

Al terminar su migración, los queratinocitos secretan las proteínas que forman la nueva membrana basal. Las células revierten los cambios morfológicos que sufrieron; restablecen sus desmosomas y hemidesmosomas y se fijan nuevamente a la membrana basal (2).

Las diferentes conexiones anatómicas entre las células epiteliales permiten interacciones variadas entre las células: Uniones estrechas u oclusivas, Uniones de anclaje (desmosomas y hemidesmosomas), conectan elementos del citoesqueleto de una célula con otra o con la matriz extracelular. Uniones de brecha o comunicantes, dejan canales comunicantes a moléculas pequeñas, permitiendo una alta intercomunicación celular.

Utilización del citoesqueleto por parte de los queratinocitos para poder llegar a unir los bordes de la herida

Para migrar a través de la herida, los queratinocitos deben sufrir una transformación estructural en la capa celular. Las células se alargan, aplanan y desarrollan filamentos de actina y pseudópodos, que sirven como protuberancias temporales para el movimiento. Los queratinocitos luego pierden la unión de su hemidesmosoma a las células circundantes. Las integrinas (proteínas para la unión) se liberan y se reubican en filamentos de actina que trabajan para atraer los queratinocitos hacia la herida. Los queratinocitos migran y se adhieren a la matriz de la herida recién formada. Estos cambios en el citoesqueleto de los queratinocitos permiten una mayor flexibilidad celular y la migración de los queratinocitos y se caracterizan por los cambios en la expresión de la queratina-6 y la queratina-16 (2–4).

BIBLIOGRAFÍA

1. Plikus M V, Gay DL, Treffeisen E, Wang A, Supapannachart RJ, Cotsarelis G. Epithelial stem cells and implications for wound repair. Semin Cell Dev Biol [Internet]. 2012 Dec [cited 2019 Jul 31];23(9):946–53. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23085626
2. Pastar I, Stojadinovic O, Yin NC, Ramirez H, Nusbaum AG, Sawaya A, et al. Epithelialization in Wound Healing: A Comprehensive Review. Adv wound care [Internet]. 2014 Jul 1 [cited 2019 Jul 31];3(7):445–64. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25032064
3. Ben Amar M, Wu M. Re-epithelialization: advancing epithelium frontier during wound healing. J R Soc Interface [Internet]. 2014 Apr 6 [cited 2019 Jul 31];11(93):20131038. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451391
4. Muse ME, Crane JS. Physiology, Epithelialization [Internet]. StatPearls. StatPearls Publishing; 2019 [cited 2019 Jul 31]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30422572