Pancreatitis como presentación de hiperparatiroidismo primario, a propósito de un caso

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 11–Noviembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº11: 321

Autor principal (primer firmante): Melissa Patricia García Castañeda

Fecha recepción: 24 de noviembre, 2022

Fecha aceptación: 28 de noviembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(11) 321

Dra. Melissa Patricia García Castañeda, Dra. Diana Isela Rodríguez Landeros, Dra. Mitzi Jocelyn Baeza Rivera, Dra. Dana Reyes González, Dra. Lilia Gabriela Castañeda Ramírez, Dr. Gerardo Zárate Muñoz

Introducción

El hiperparatiroidismo es la tercera endocrinopatía más común después de la diabetes mellitus y los trastornos tiroideos. (1) Se considera la principal causa de hipercalcemia a nivel mundial, afectando a 82 personas por cada 100,000 habitantes. (2) En la mayoría de los casos la hipercalcemia suele ser asintomática, sin embargo desde la mitad del siglo 20 se ha asociado con cuadros de pancreatitis aguda, subaguda y crónica. (2)

El primer caso documentado fue descrito en 1940 por Smith y Cook (1) y a partir de esa publicación se han realizado 10 estudios retrospectivos y serie de casos sobre pancreatitis asociada a hiperparatiroidismo en Estados Unidos, India, Francia, Australia, España y Alemania. (2)

La asociación de pancreatitis con hiperparatiroidismo ha sido controversial ya que no existe suficiente evidencia para establecer una relación directa, sin embargo, se ha observado que la pancreatitis es de diez a treinta veces más común en pacientes con hiperparatiroidismo que en el resto de la población. (1)

Objetivo

Presentación de caso clínico de paciente con pancreatitis como presentación de hiperparatiroidismo primario

Presentación del caso

Se trata de mujer de 56 años, sin antecedentes heredofamiliares de importancia, alcoholismo negado, con esquema de vacunación completo. Como antecedentes personales patológicos, la paciente se conoce con diabetes mellitus tipo 2 de 17 años de evolución en tratamiento con insulina NPH 50 UI SC por la mañana y 30 UI SC por la noche; hipertensión arterial sistémica de 5 meses de evolución en tratamiento con losartán 50 mg cada 12 horas, hidroclorotiazida 12 mg cada 12 horas, metoprolol 50 mg cada 12 horas y amlodipino 5 mg cada 12 horas. Refiere seguimiento por parte de urología por nefrolitiasis de repetición, sin tratamiento al momento del ingreso.

La paciente inició padecimiento una semana previa con dolor abdominal súbito, progresivo, localizado en epigastrio con irradiación en cinturón de forma bilateral, de tipo transfictivo, que se acompañó de anorexia y múltiples vómitos de contenido gástrico. Por lo anterior, acudió a valoración médica hospitalaria donde fue ingresada bajo la sospecha de pancreatitis.

A su ingreso la paciente presentó los siguientes resultados de exámenes laboratoriales: Hemoglobina 8.8 g/dl; Hematocrito 26.9%; Plaquetas 201 mil; Leucocitos 8 mil; Neutrófilos 78.9% (6.3); Linfocitos 9.5% (0.8); Glucosa 127 mg/dl; BUN 43 mg/dl; Urea 92 mg/dl; Creatinina 1.9 mg/dl; Albúmina 2.7 g/dl; AST 18 U/L, ALT 9; U/L; P 4 mg/dl; Calcio corregido 12.4 mg/dl; Cl 119 mEq/L; K 3.9 mEq/L; Na 131 mEq/L; Mg 1.7 mg/dl; DHL 345 U/L; Triglicéridos 137 mg/dl; Lipasa 24085 UI/L y Amilasa 1573 UI/L.

Se realizó tomografía axial computarizada simple y contrastada de abdomen, en la que se evidenció “páncreas heterogéneo, con incremento difuso de volumen y tumefacción extensa de la grasa peri pancreática (pancreatitis Balthazar D), con zonas de necrosis estimadas del 50% de la glándula y líquido peri pancreático. No se observan litos en vía biliar”.

Al cumplir todos los criterios de pancreatitis, se logró integrar diagnóstico de pancreatitis aguda moderadamente severa por Atlanta y se inició manejo a base de soluciones parenterales, opioide y ayuno hasta mejoría del dolor. Como parte del abordaje etiológico de pancreatitis, se descartaron las principales causas (alcohol, litiasis biliar, hipertrigliceridemia, cetoacidosis diabética, infecciosa, iatrogénica, autoinmune y fármacos), únicamente teniendo como factor de riesgo hipercalcemia persistente a pesar de hidratación agresiva por lo que se solicitaron niveles de PTH los cuales se reportaron en 73 ng/ml.

Una vez estabilizada, la paciente se egresó a domicilio con seguimiento por consulta externa a cargo del servicio de Endocrinología, quienes continuaron con abordaje diagnóstico y solicitaron gammagrama paratiroideo en el que se reportó captación inferior al polo inferior del lóbulo derecho, sugestivo de adenoma. Se realiza paratiroidectomía inferior derecha sin complicaciones, con calcio corregido posterior a la cirugía de 9.08.

Discusión

De manera fisiológica, la hormona paratiroidea (PTH) aumenta la reabsorción renal de calcio al actuar directamente sobre el túbulo distal y al aumentar la síntesis de 1-alfa-hidroxilasa en el túbulo renal proximal, lo que a su vez promueve la síntesis de calcitriol (forma activa de vitamina D), que absorbe calcio a nivel intestinal. (2)

La PTH también estimula el recambio óseo al inducir la conversión de células madre monocíticas a osteoclastos, movilizando calcio del hueso al torrente sanguíneo. (2)

Cuando existe un aumento en la producción, secreción y acción de la parathormona, se dice que existe un hiperparatiroidismo, caracterizado por niveles altos de hormona paratiroidea (PTH) y de hipercalcemia. (3)

La sobreproducción de hormona paratiroidea (PTH) se asocia a un adenoma productor en la glándula tiroidea, hiperplasia paratiroidea, carcinoma o neoplasias endócrina múltiples (tipo 1 y tipo 2A). (2)

La mayoría de los casos de hiperparatiroidismo se deben a adenomas paratiroideos (80%), seguido de hiperplasia paratiroidea (10-15%), adenomas múltiples (5%) y raramente por carcinomas (<1%). (4) Existen formas familiares y aisladas que se asocian con alteraciones en los genes ciclina D1 y MEN 1, localizados en el cromosoma 11. En el caso de los adenomas tiroideos específicamente se observa deleción del cromosoma 11q. (5)

Epidemiología. El hiperparatiroidismo ocurre 3 a 4 veces con mayor frecuencia en mujeres adultas, en etapa postmenopáusica. (5) El diagnóstico suele realizarse en la primera década después de la menopausia y la incidencia de esta enfermedad aumenta con la edad. (5) La incidencia a nivel mundial es de 82 por cada 100,000 habitantes. (4) La mayoría de los casos son esporádicos y se asocian a terapias prolongadas con litio, radiación de cuello, obesidad, enfermedad celiaca (probablemente por malabsorción), hipertensión e ingesta de furosemida. (5)

Cuadro clínico. Gracias a la mejora de las pruebas diagnósticas y a la inducción de medición de calcio en los años 70’s (6), hoy en día el hiperparatiroidismo se presenta como una hipercalcemia asintomática. (5) Cuando los niveles de calcio superan los 12 mg/dl o hay un incremento rápido, se pueden desencadenar síntomas como alteración en el estado de alerta, dolor abdominal, estreñimiento, náusea, vómito, anorexia, fatiga, debilidad, poliuria y polidipsia. (5)

Los pacientes que presentan hiperparatiroidismo prolongado pueden desarrollar cálculos renales de oxalato de calcio o fosfato de calcio, disfunción renal, defectos óseos como fracturas patológicas, osteoporosis o una entidad poco común denominada osteítis fibrosa quística. (2) En la Tabla 1 se enumeran todas las manifestaciones asociadas con el hiperparatiroidismo primario: (5)

Órgano o sistema – Signos y síntomas

Esqueleto: Osteítis fibrosa quística, osteoporosis, osteoesclerosis y fracturas

Riñón: Hipercalciuria, nefrolitiasis, nefrocalcinosis y reducción de la función renal

Cardiovascular: Hipertensión, acortamiento del QT, disfunción diastólica, ateroesclerosis, rigidez vascular, hipertrofia ventricular izquierda, calcificación del miocardio y las válvulas cardiacas

Neuropsiquiátrico: Fatiga, dificultad para concentrarse, déficit cognitivo, depresión, ansiedad, cambios en la personalidad, alteraciones del sueño y debilidad

Gastrointestinal: Constipación, pirosis, náusea, pérdida del apetito, pancreatitis, úlcera péptica y enfermedad celiaca

Reumatológico: Condrocalcinosis y gota

La pancreatitis virtualmente nunca se observa como complicación del hiperparatiroidismo porque los niveles de calcio no suelen ser tan altos (5), sin embargo, existen al menos 10 estudios retrospectivos o serie de casos sobre pancreatitis asociada a hiperparatiroidismo desde 1980, todos estos originarios de Estados Unidos, India, Francia, Australia, España y Alemania. (2) Se estima que la prevalencia de pancreatitis asociada a hiperparatiroidismo es de 1.5-7% (7). Los pacientes con hiperparatiroidismo tienen el riesgo hasta 30 veces más de presentar pancreatitis que el resto de la población (2), especialmente en estadios avanzados de hiperparatiroidismo, cuando ya existen complicaciones renales como nefrolitiasis y nefrocalcinosis. (8)

No obstante, la baja incidencia de pancreatitis aguda en el contexto del hiperparatiroidismo nos sugiere que existen factores ambientales y genéticos agregados que podrían contribuir a la aparición de esta enfermedad. (7). Respecto a los factores genéticos, se han encontrado alteraciones a nivel del inhibidor de serina proteasa kazal tipo 1, regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, y posibles mutaciones de quimiotripsina (2), mientras que en los ambientales se ha observado cierta concomitancia con otros padecimientos como la hipertrigliceridemia, alcoholismo y litiasis biliar. (6)

De manera general, en el hiperparatiroidismo ocurre una secreción inapropiada de hormona paratiroidea, lo que resulta en el aumento de los niveles séricos de calcio. (2) La hipercalcemia (con elevación de 1.3 veces al valor normal (8) podría conducir a elevaciones en las señales de calcio citosólico, lo que a su vez activaría la calcineurina y conduciría a la activación intraacinar patológica de las proteasas pancreáticas (tripsina) o de la vía del factor nuclear KB, induciendo inflamación pancreática. (2)

Esto se sustenta en varios modelos experimentales, donde la inducción de hipercalcemia aguda provoca la activación de la tripsina intrapancreática. (2) Otra teoría sobre los efectos de la hipercalcemia sobre las células pancreáticas, es que esta podría inducir un aumento del calcio en las vesículas intraacinares, lo que inhibe la autodegradación de la tripsina. (2) Ambos mecanismos se resumirán en la autodigestión pancreática secundaria a la activación de tripsina. (3)

Finalmente existe la teoría basada en estudios experimentales donde se postula el depósito de calcio en los ductos pancreáticos a modo de litos, ocasionando obstrucción e inflamación. (7) La asociación de la pancreatitis y el hiperparatiroidismo se ha clasificado en 4 tipos (8):

  • Pancreatitis aguda como presentación de hiperparatiroidismo
  • Pancreatitis aguda recurrente como presentación de hiperparatiroidismo
  • Pancreatitis crónica con o sin calcificaciones como presentación de hiperparatiroidismo
  • Hiperparatiroidismo complicado por pancreatitis aguda en el periodo postoperatorio

A pesar de esta clasificación, la asociación de hiperparatiroidismo como causa de pancreatitis aún permanece en debate.

Diversos ensayos no han encontrado una asociación directa ya que en los grupos estudiados los niveles de hipercalcemia han sido leves (7) y los pacientes suelen presentar otros factores de riesgo para pancreatitis, que excluyen al hiperparatiroidismo como la causa más probable. (5)

Diagnóstico

El diagnóstico del hiperparatiroidismo se basa en el hallazgo de hipercalcemia en combinación con niveles altos de hormona paratiroidea (PTH) (<20 ng/l). (5) Se recomienda el uso de estudios de imagen como el ultrasonido o el Tc-99-m-SESTAMIBI. (5) Sin embargo el ultrasonido continúa siendo la estrategia más segura (ya que no involucra radiación) y permite la detección de adenomas paratiroideos, habitualmente descritos como masas bien circunscritas, hipo ecogénicas, rodeadas de parénquima tiroideo con vascularidad periférica. (5)

Tratamiento de la pancreatitis en el contexto de hiperparatiroidismo

La presencia de hiperparatiroidismo no altera el manejo agudo y clásico de los episodios de pancreatitis, basados en terapias de sostén y medidas conservadoras (2) La terapia hídrica continúa siendo la piedra angular del manejo al mantener el volumen intravascular; sin embargo, se debe recordar que en casos de pancreatitis por hipercalcemia se debe optar por soluciones salinas isotónicas, ya que el Ringer Lactato se encuentra contraindicado por su contenido de calcio. (5)

Además de la terapia hídrica, se dar un adecuado manejo de dolor y resolver la causa principal (que en este caso fue la hipercalcemia).

Respecto al manejo de la hipercalcemia, se recomienda hidratación agresiva (por lo menos 200 ml/hora al principio del manejo), bifosfonatos y calcitonina como terapia puente. (5)

Se debe de enfatizar que una vez que se haya resuelto el episodio agudo, el paciente se deberá de someter a paratiroidectomía electiva para tratar de manera definitiva el hiperparatiroidismo, siempre y cuando no existan contraindicaciones para dicha intervención. (2)

La paratiroidectomía ha demostrado disminuir la recurrencia de pancreatitis hasta en un 100% de los casos, lo que apoya la teoría de la hipercalcemia por hiperparatiroidismo como etiología de pancreatitis (3). Esta cirugía se recomienda en pacientes con hipercalcemia severa, en mayores de 50 años, con osteoporosis (T-score ≤2.5), fracturas de fragilidad y/o disminución de la tasa de filtrado glomerular <60 ml/minuto. (5)

Si existen contraindicaciones para el procedimiento se puede optar por cinacalcet (calcimimético clase IV) que reduce la secreción de hormona paratiroidea (PTH) al amplificar la sensibilidad de los receptores de calcio a nivel renal, disminuyendo 1 mg/dl de calcio en el 60% de los pacientes a los 12 meses del inicio del fármaco. (9)

Conclusión

La hipercalcemia parece inducir lesión pancreática al activar de manera patológica la tripsina intrapancreática e inhibir la autodegradación de la tripsina, haciendo más susceptibles a pancreatitis a los pacientes con hiperparatiroidismo. (2) Se sospecha que la pancreatitis también es resultado de influencias genéticas y ambientales adicionales (como el alcohol, hipertrigliceridemia o litiasis biliar). (2) Debido a esto último y a que la incidencia de asociación entre la pancreatitis y el hiperparatiroidismo es muy baja, se recomienda excluir causas secundarias de pancreatitis.

En caso de no encontrar una etiología, se deberá medir los niveles de calcio ya que este electrolito es el predictor más importante dentro del contexto del hiperparatiroidismo (3) y es el único predictor estadísticamente significativo para el desarrollo de pancreatitis. (1)

En el caso de pacientes con hiperparatiroidismo ya diagnosticado y síntomas abdominales, será prudente considerar el diagnóstico de pancreatitis (2), ya que se asocia a formas recurrentes, crónicas o con complicaciones que afectan su función endocrina. (7)

Bibliografía

  1. Misgar RA, Bhat MH, Rather TA, Masoodi SR, Wani AI, Bashir MI, et al. Primary hyperparathyroidism and pancreatitis. J Endocrinol Invest. 2020 Oct 1;43(10):1493–8.
  2. Bai HX, Giefer M, Patel M, Orabi AI, Husain SZ. The Association of Primary Hyperparathyroidism With Pancreatitis [Internet]. 2012. Available from: www.jcge.com
  3. Kundu PK, Basu S, Chakraborty U, Chandra A. Hypercalcaemia in primary hyperparathyroidism: A rare cause of recurrent acute pancreatitis. BMJ Case Rep. 2020 Dec 10;13(12).
  4. Kim SJ, Shoback DM. Sporadic Primary Hyperparathyroidism. Vol. 50, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. W.B. Saunders; 2021. p. 609–28.
  5. Desmedt V, Desmedt S, D’heygere E, Vereecke G, van Moerkercke W. Hypercalcemia induced pancreatitis as a rare presentation of primary hyper-parathyroidism. Acta Gastroenterol Belg. 2021 Apr 1;84(2):367–70.
  6. Diallo I, Fall CA, Ndiaye B, Mbaye M, Diedhiou I, Ndiaye AR, et al. Primary Hyperparathyroidism and Pancreatitis: A Rare Association with Multiple Facets. Int Sch Res Notices. 2016 Sep 27;2016:1–4.
  7. Minisola S, Gianotti L, Bhadada S, Silverberg SJ. Classical complications of primary hyperparathyroidism. Vol. 32, Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism. NLM (Medline); 2018. p. 791–803.
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