Los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular no valvular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia crónica más frecuente en el mundo. Se calcula que afecta a un 3% de la población (Kirchof y col., 2016), siendo la prevalencia en España en mayores de 40 años del 4.4% (Gómez-Doblas y col., 2014). Dado que su prevalencia se incrementa con la edad, se estima que la padece un 8,5% de la población española mayor de 60 años y que esta prevalencia se duplicará en torno a 2060 (Krijthe y col., 2013). La FA se relaciona con un aumento de mortalidad cardiaca y global, de aparición de ictus (aumento del riesgo cinco veces más), insuficiencia cardiaca; infarto de miocardio ((duplicando el riesgo; (Soliman y col., 2015)) y demencia, con el consecuente aumento de gasto sanitario (Ringborg y col., 2008).

Autores

Biec T, Berriatua B

Centro de Salud Universitario Dr. Castroviejo. Unidad Docente Norte. SERMAS. Madrid

ABSTRACT

Background

In recent years, vitamin K antagonists are being replaced by direct-acting anticoagulants (DACO) such as apixabán, dabigatrán, rivaroxabán and edoxabán, in the treatment of non-valvular atrial fibrillation, but there are doubts about their efficacy, safety and adverse effects.

Objective

The objective of this article is to review the characteristics of the DACOs for use in daily clinical practice and to compile the latest published results of their safety and adverse effects compared to those of warfarin.

Methods and results

A review of the European Clinical Practice Guideline on the use of DACOs has been made. A comparison between the latest studies on DACOs respect to warfarin and the previous clinical trials ARISTOTLE, ENGAGE-AF, RELY ROCKET-AF has been made too. These recent studies are meta-analysis and cohort studies carried out in different countries and published in 2018 and 2017.

The results of the initial clinical trials of the use of DACOs compared to warfarin and the results of the latest published studies agree on the appearance of ischemic stroke and intracranial bleeding, but disagree on the risk of gastrointestinal bleeding and myocardial infarction.

Conclusions

It seems that low doses of apixabán and rivaroxabán increase mortality and do not always protect against the prevention of stroke, although the comorbidities of patients who are being prescribed such a dose reduction should be evaluated. There is no clear trend in the effect of DACOs for the risk of myocardial infarction. Regarding the prevention of stroke, major bleeding and mortality, apixabán 5 mg every 12 hours seems to be the best DACO although it is necessary to conduct more studies comparing the different DACOs with each other in order to reach more clear conclusions.

PALABRAS CLAVE

Anticoagulantes orales, fibrilación auricular, metaanálisis, estudios de cohortes

Oral anticoagulants, atrial fibrillation, meta-analysis, cohorts studies.

ÍNDICE

  • 1- Introducción
  • 2- Palabras clave
  • 3- Características generales de los anticoagulantes de acción directa
  • 4- Estudios comparativos de los nuevos anticoagulantes de acción directa respecto a la warfarina
  • 5- Comparación de apixabán, dabigatrán, rivaroxabán y edoxabán entre si
  • 6- Conclusiones
  • 7- Bibliografía

INTRODUCCIÓN

El tratamiento clásico de la FA para la prevención de eventos tromboembólicos son los antagonistas de la vitamina K (AVK) utilizados desde hace más de 60 años (Vinogodrova y col., 2018), utilizando en España el acenocumarol y en el resto de Europa y América del Norte la warfarina. En España el registro FANTASIIA ha concluido que un 55% de los pacientes presentaban un mal control de los niveles de acenocumarol (Esteve-Pastor y col., 2018) y en Inglaterra el sangrado por warfarina es una de las cinco causas de hospitalización por efectos adversos (Pirmohamed y col., 2004).

En la última década se están reemplazando los AVKs por los anticoagulantes de acción directa (ACODs) como el apixabán, dabigatrán, rivaroxabán y edoxabán, debido a las facilidades de uso por no necesitar monitorización regular y un tiempo de acción más rápido. De hecho, en las últimas Guías Clínicas Europeas de fibrilación auricular (no valvular) son considerados primera línea de tratamiento para la prevención de ictus, sobre todo cuando hay que iniciar un tratamiento y basándose en los beneficios globales de dichos fármacos (Kirchhof y col., 2016). Sin embargo, su utilización sigue siendo tema de debate debido al riesgo de sangrado, el difícil acceso y precio de los antídotos y el efecto a largo plazo en cuanto a morbimortalidad y seguridad.

Existen ensayos clínicos que han demostrado la no inferioridad para estos fármacos en cuanto a la aparición de ictus y eventos tromboembólicos y una reducción de episodios sobre todo intracraneales. Estos estudios son ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In Stroke and Other Thromboembolic Event in atrial fibrillation)), ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48, RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapy) y ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-daily oral direct factox Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation).

El objetivo de este artículo es revisar las características generales de los anticoagulantes de acción directa (ACODs) para su uso en la práctica clínica diaria y recopilar los últimos resultados publicados de su seguridad y efectos adversos respecto a warfarina ya que no hay estudios de impacto con acenocumarol.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA (ACODS)

El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina (factor IIa). La dosis habitual es de 150 mg cada 12 horas aunque la Guía de Práctica Clínica Europea (Steffel y col., 2018) recomienda en mayores de 80 años, en pacientes con tratamiento con verapamilo y/o con incremento del riesgo gastrointestinal una reducción de dosis a 110 mg cada 12 horas. Hay que administrar el comprimido completo ya que no se puede triturar ni administrar por sonda nasogástrica debido a que incrementaría en un gran porcentaje la disponibilidad (75%).

El rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa de administración diaria. La dosis completa es de 20 mg diarios en una única toma. La indicación de reducción de dosis a 15 mg/dia es para los pacientes con un filtrado glomerular (FG) entre 15-49 ml/min. El rivaroxabán hay que tomarlo con comida a excepción del resto de anticoagulantes de acción directa (ACODs). También son inhibidores directos del factor Xa el edoxabán que se administra una vez al dia y el apixabán que se pauta cada 12 horas.

Los cuatro ACODs se eliminan por vía renal, siendo dabigatrán el que tiene el mayor porcentaje de eliminación, 80%. Aún no hay datos de la eficacia y seguridad de los ACODs en pacientes con alteración renal severa aunque apixabán, rivaroxabán y edoxabán están aprobados en Europa en dosis reducida para aquellos pacientes con una filtración glomerular (FG) de 15-29 ml/min.

La insuficiencia hepática avanzada se relaciona con un aumento del riesgo de sangrado pero también presenta alteraciones protrombóticas, afectando además al metabolismo y aclaramiento de los fármacos (Khoury y col., 2014). No se han realizado estudios en pacientes con alteración hepática crónica pero según recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica Europea los cuatro anticoagulantes de acción directa (ACODs) están contraindicados en pacientes con cirrosis clase C de Child y apixabán, dabigatrán y edoxabán deberían ser utilizados con precaución en pacientes con cirrosis clase B (Steffel y col., 2018). No se ha demostrado que los ACODs alteren la función hepática comparado con AVKs en pacientes con enfermedad hepática previa o no. (Douros y col., 2018)

En el metabolismo de los ACODs está implicado el transporte de la glicoproteína P. Apixabán y rivaroxabán son metabolizados por el citocromo p450 CYP3A4 por lo que en general no están recomendados con el tratamiento con otros fármacos potentes inhibidores de CYP3A4 como rifampicina, claritromicina, carbamacepina fenitoína, ácido valproico y de la glicoproteína-P como el verapamilo, amiodarona, quinidina y dronedarona. Existe interacciones con los inhibidores de proteasa para el VIH, antifúngicos azólicos, vinblastina, doxorrubicina, sutinib, dexametasona y tacrolimus por lo que hay que ajustar la dosis o están contraindicados. No hay interacción importante de los anticoagulantes de acción directa (ACODs) con antiácidos salvo con dabigatrán que sí se ha observado una disminución de la biodisponibilidad si bien no se ha encontrado relevancia clínica. Las contraindicaciones generales son las mismas que con los otros anticoagulantes como hemorragias activas, embarazo, lactancia y niños, intervenciones quirúrgicas del sistema nervioso central recientes o previstas e intolerancia o hipersensibilidad al principio activo o excipientes. Los comprimidos de rivaroxabán y apixabán contienen lactosa.

Si se olvida una toma se puede tomar la dosis en las 6 horas siguientes si la pauta es cada 12 horas o en las 12 horas si la pauta es diaria. Si se han tomado dos dosis juntas si la pauta es diaria hay que seguir la administración normalmente pero si la pauta es dos veces al día se salta la siguiente toma. Cuando hay dudas de haber tomado la medicación cuando la administración es cada 12 horas es recomendable esperar a la siguiente toma pero si la pauta es daría según el riesgo trombótico se tomará otro comprimido o se esperará a la siguiente toma.

Cuando a los pacientes se les trata con anticoagulantes de acción directa (ACODs) se les debe realizar una revisión en el primer mes y posteriormente cada 3-6 meses. Además, hay que realizar analítica anual con perfil renal y hepático y en pacientes mayores de 75 años, frágiles o aquellos con patología que pueda alterar estos sistemas como el cáncer, infecciones, se debe hacer los análisis con mayor frecuencia, bien semestral o al criterio del clínico.

También hay que revisar los factores de riesgo de ictus y el riesgo de sangrado (por ejemplo con la escala HAS-BLED también validada para los ACODs (Lip y col., 2018) si bien un alto riesgo de sangrado no debe considerarse por sí mismo indicación de cese de la anticoagulación oral. Es importante revalorar las comorbilidades; la adherencia y las reacciones adversas como hemorragias, sintomatología gastrointestinal, mareo, síncope, prurito, fiebre astenia.

Los datos de estudios observacionales indican que la adherencia del tratamiento con anticoagulantes de acción directa (ACODs) varía entre un 38 y 99% si bien hay evidencia de que se interrumpen menos el tratamiento con ACODs que con antagonistas de la vitamina K (AVKs). En aquellos pacientes con baja adherencia al tratamiento con ACODs se recomienda reforzar la educación sanitaria, el seguimiento, las herramientas adicionales y comenzar a tratar con AVKs (Steffel y col., 2018).

Para el cambio del régimen de anticoagulación hay que seguir una serie de pautas:

  1. De antagonistas de la vitamina K (AVKs) a anticoagulantes de acción directa (ACODs): Iniciarlos inmediatamente una vez que el INR <2. Si estuviera entre 2,0-2,5 se pueden iniciar pero sería preferiblemente comenzarlos el día siguiente. Si el INR es mayor de 3 es recomendable esperar uno 0 tres días para volver a medir los niveles.
  2. De ACODs a AVKs: Mantener hasta tener INR en niveles adecuados. Como los ACODs pueden influenciar en la medida del INR es importante medirlo justo antes de la siguiente toma del ACOD y repetir el siguiente control el día después de haber suspendido el tratamiento. Tras el estudio ENGAGE-AF se recomienda hacer la transición con el AVK y la mitad de dosis de edoxabán (Ruff y col., 2014b) La administración conjunta de ACODs y AVK no se considera adecuada (paciente con alto riesgo tromboembólico) pero se puede cambiar primero el ACOD a heparina de bajo peso molecular (HBPM).
  3. De ACODs a anticoagulante intravenoso o subcutáneo: Se puede comenzar la heparina cuando fuera la siguiente administración del ACOD.
  4. Anticoagulante intravenoso o subcutáneo a ACODs: Se puede comenzar el anticoagulante oral después de 2 o 4 horas después en el caso del tratamiento con heparina intravenosa. Si el cambio es desde HBPM se empezará el tratamiento con ACODs cuando hubiera que iniciar la siguiente dosis de heparina alargando este tiempo si el paciente presentara insuficiencia renal.
  5. De ACOD a ACOD: Se puede iniciar en la siguiente dosis de ACOD excepto en las situaciones donde se puede esperar un aumento de la concentración del fármaco en plasma como en los pacientes con la alteración de la función renal en las que se debería prolongar el tiempo de inicio
  6. De antiagregante a anticoagulantes de acción directa (ACODs): Puede comenzarse inmediatamente interrumpiendo en ese momento el antiagregante.

ESTUDIOS COMPARATIVOS DE ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA RESPECTO A WARFARINA

Existen numerosos estudios sobre la acción de los anticoagulantes de acción directa (ACODs) respecto al tratamiento con warfarina. Cabe destacar un metaanálisis que incluye 23 ensayos clínicos aleatorizados, 16 en fase III y 7 en fase II desde 2010 a 2014 (15 de los 23 estudios fueron financiados por la industria farmacéutica) (Sterne y col., 2017). La duración de los tratamientos en los distintos ensayos fue diferente, desde tres meses en el caso de edoxabán y dabigatrán a 20 meses de media en el caso de apixabán y rivaroxabán. Respecto a los 14 estudios que analizaron la prevención de ictus isquémico el tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día y dabigatrán 150 mg dos veces al día se asociaron a un descenso del número de episodios con un HR (hazard ratio) ajustado comparado con warfarina de 0,79 (intervalo de confianza 95% (IC 95%) 0,67-0,94) y 0,66 (IC95% 0,53-0,82) respectivamente (Tabla 1).

También se ha observado una tendencia a la protección de eventos con edoxabán 60 mg diarios (0,87 IC 95% 0,74-1,01), rivaroxabán 20 mg diarios (0,88 IC 95% 0,75-1,03) y dabigatrán 110 mg cada 12 horas (0,91 IC 95% 0,75-1,11) si bien no se alcanzó significación estadística. Sin embargo, la pauta de edoxabán 30 mg cada 12 horas aumentaba el riesgo de presentar ictus isquémico respecto a warfarina si bien no hubo significación (HR 1,13 IC 95% 0,98-1,31). Los 15 estudios que analizaron el riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM) no mostraron diferencias significativas entre el tratamiento con warfarina y los distintos ACODs aunque el uso de edoxabán 30 mg diarios (HR1,22 (IC 95% 0,97-1,53) y dabigatrán a dosis baja (HR 1,32 IC 95% 0,97-1,79) y alta (HR 1,29 IC 95% 0,96-1,75) podrían aumentar el riesgo.

En cuanto a la seguridad determinada por el riesgo de sangrado mayor (18 estudios) hubo evidencias de disminución de riesgo con el tratamiento con apixabán 5 mg cada 12 horas (HR 0,71 IC 95% 0,61-0,81), dabigatrán 110 mg cada 12 horas (HR 0,80 IC95% 0,69-0,93) y edoxabán 30 mg (HR 0,46 IC 95% 0,40-0,54) y 60 mg diarios (HR 0,78 IC95 % 0,69-0,90) comparado con warfarina (Tabla 1). Sin embargo, todos los anticoagulantes de acción directa (ACODs) mostraron disminución significativa del sangrado intracraneal respecto a la warfarina.

Lo mismo sucedió con los 15 estudios que analizaron la mortalidad global pues encontraron una disminución significativa del riesgo con el tratamiento con apixabán 5 mg cada 12 horas (HR 0,89 IC 95% 0,80-0,99) y edoxabán 30 mg diarios (HR 0,88 IC 95% 0,80-0,97) y con del resto de fármacos tendencia protectora (Tabla 1). Por tanto, los resultados mostraron que apixabán en pauta de 5 mg cada 12 horas fue el mejor anticoagulante para la prevención de ictus, embolismo sistémico, sangrado mayor y mortalidad global. Edoxabán 60 mg diarios fue el segundo mejor anticoagulante analizando sangrado mayor y mortalidad. En cambio rivaroxabán 20 mg diarios tuvo los peores resultados respecto a los otros ACODs excepto para el análisis de mortalidad.

Recientemente, Vinogradova y col., (2018) han realizado un estudio prospectivo de cohortes en Gran Bretaña desde 2011 a 2016. Los pacientes incluidos presentaban fibrilación auricular u otras enfermedades que precisaban tratamiento anticoagulante pero al inicio del estudio no lo habían comenzado. En los pacientes con FA no valvular el objetivo principal fue determinar la aparición de episodios de sangrado mayor incluyendo sangrado intracraneal, hematuria, hemoptisis y sangrado gastrointestinal tanto bajo como alto. Los objetivos secundarios fueron la mortalidad por todas las causas, la aparición de ictus isquémicos y de eventos tromboembólicos venosos, para los que se excluyeron aquellos pacientes que ya habían presentado con anterioridad alguno de estos episodios. Ningún paciente recibió tratamiento con edoxabán ya que su comercialización fue posterior al inicio del estudio. Los pacientes que tomaron apixabán (10.601 individuos) tanto a dosis alta como a baja respecto a los que tomaron warfarina (70.585 personas) presentaron un descenso de riesgo de sangrado mayor (HR 0,66 IC95% 0,5-0,79) y de sangrado intracraneal (HR 0,4 IC 95% 0,25-0,64) (Tabla 1).

El uso de dabigatrán a todas las dosis (5.537 pacientes) se asoció con un descenso de riesgo de sangrado intracraneal (HR 0,45 con IC 95% 0,26-0,77). La aparición de ictus isquémico en los pacientes con tratamiento con ACODs fue similar al grupo de pacientes que tomaban warfarina. Además, se observó un incremento del riesgo de mortalidad en los pacientes que tomaban rivaroxabán (16.547 individuos) a todas las dosis (1,19 con IC 95% 1,09-1,29) pero sobre todo a dosis bajas (HR 1,29, IC 95% 1,14-1,47) y con dosis bajas de apixabán (1,27, IC 95% 1,12-1,45), si bien las causas de muerte no fueron debidas a sangrados, ictus isquémicos o eventos tromboembólicos venosos en un 88-91% de los casos.

[nextpage]

El NNT (number need to treat) menor para evitar un episodio de sangrado mayor se obtuvo con el apixabán (182, IC 95% 137-299) a los seis meses de tratamiento mientras que a los dos años fue de 60 (IC 95% 45-99). El NNH (number need to harm) más bajo para evitar una muerte lo tuvo rivaroxabán siendo de 202 con un IC 95% de 131-410 a los seis meses y de 70 (IC 95% 45-141) a los dos años. Sobre las limitaciones de este estudio cabe destacar que las dosis más bajas de anticoagulantes de acción directa (ACODs) fueron administradas a pacientes más ancianos, con mayor número de comorbilidades y mayor polifarmacia. Otra limitación es la ausencia de registro de la adherencia a los fármacos anticoagulantes si bien el mayor número de casos de incumplimiento terapéutico se asocia al uso de warfarina y menos a la pauta de rivaroxabán y apixabán (Lamberts y col., 2017).

En la línea de la efectividad y seguridad a dosis bajas de los ACODs se ha realizado en Dinamarca un estudio de cohortes desde 2011 a 2016 examinando apixabán 2,5 mg cada 12 horas (4.400 pacientes), dabigatrán 110 mg cada 12 horas (8.875 individuos) y rivaroxabán 15 mg diarios (3.476 personas) comparado con warfarina (38.893 pacientes) (Nielsen y col., 2017). La aparición de ictus isquémico y eventos embólicos con apixabán fueron mayores respecto warfarina pero no alcanzaron niveles de significación (riesgo absoluto 4,8% vs 3,7% y HR 1,19 con IC 95% 0,95-1,49) (Tabla 1).

Sin embargo con el tratamiento de rivaroxabán con indicación de reducción de dosis (FG<15-49 ml/min) se observa un efecto protector en cuanto a la aparición de ictus isquémico con un HR 0,63 (IC 95% 0,47-0,85). La mortalidad global aumentó en los pacientes tratados con dosis bajas de apixabán y rivaroxabán comparado con el tratamiento de warfarina HR 1,48 (IC 95% 1,31-1,67) y 1,52 (1,36-1,70) respectivamente, incluso en los pacientes con indicaciones de reducción de dosis. El tratamiento con dabigatrán se asoció a un menor riesgo de presentar episodios de sangrado HR 0,80 (IC 95% 0,70-0,92).

El uso de apixabán a dosis bajas en pacientes con indicación de reducción de dosis (dos de los tres siguientes criterios: edad mayor o igual a 80 años, FG de 15-49 ml/min y/o peso menor o igual a 60 kg) presentó una reducción de episodios de sangrado mayor respecto al uso de warfarina HR 0,73 (IC 95% 0,57-0,94). Estos resultados no se pueden comparar con el análisis post hoc del ARISTOTLE ya que los pacientes seleccionados con reducción de dosis de apixabán eran mayores de 75 años pero no hay información adicional de la indicación de reducción de dosis en este estudio (Halvorsen y col., 2014). En el estudio ROCKET-AF los pacientes con FG menor de 50 ml/min recibieron rivaroxabán 15 mg que es la indicación actual de disminución de dosis (Patel y col., 2011), con los mismos resultados que en este estudio de cohortes. Sin embargo, comparando los resultados con el estudio RE-LY el uso de dabigatrán 110 mg cada 12 horas, no se observaron en la prevención de aparición de ictus isquémicos y eventos tromboembólicos significación estadística (Hijazi y col., 2014).

Otro estudio a considerar es el de cohortes retrospectivo realizado en Estados Unidos de 2010 a 2014 de Norby y col., (2017). El análisis duró 12 meses e incluyó 44.340 pacientes en tratamiento con rivaroxabán, 89.400 con warfarina y 16.957 con dabigatrán. Se comparó un grupo de pacientes que iniciaban rivaroxabán con otro grupo que comenzaban warfarina. También se comparó un grupo de tratamiento persistente de warfarina con otro a los que se cambió el tratamiento a rivaroxabán aunque los grupos eran homogéneos en cuanto a características del paciente como edad, sexo, comorbilidad y medicación.

Se observó que el grupo que iniciaban anticoagulación con rivaroxabán presentaba menor riesgo de aparición de ictus isquémico comparado con el grupo que inició el tratamiento con warfarina (incidencia 5% vs 7.5% HR 0,75 IC 95% 0,62-0,91) y menor riesgo de sangrado intracraneal (incidencia 1,4% vs 2,7% HR 0,55 IC 95% 0,39-0,78) con resultados similares para el sangrado gastrointestinal e infarto de miocardio (Tabla 1). En los pacientes que se sustituyó warfarina por rivaroxabán hubo mayor riesgo de sangrado gastrointestinal comparado con los que mantuvieron warfarina (incidencia 18,5% vs 12,2% HR 1,55 IC 95% 1,32-1,83) sin diferencias en ictus isquémico, sangrado intracraneal e infarto de miocardio.

En los ensayos clínicos donde se demostró no inferioridad de los anticoagulantes de acción directa (ACODs) respecto a los AVKs para la prevención de ictus isquémico se observó un incremento del riesgo de sangrado gastrointestinal (Holster y col., 2013) que ha sido confirmado en otro metaanálisis donde se observó hasta un 25% de incremento de riesgo de sangrado comparado con el tratamiento con warfarina (Ruff y col., 2014a). El estudio retrospectivo de Abraham y col., (2015) encontró que el riesgo de sangrado gastrointestinal era similar con el uso de warfarina, rivaroxabán y dabigatrán salvo en los pacientes mayores de 75 años donde con el tratamiento con dabigatrán y rivaroxabán existía un incremento del riesgo de sangrado gastrointestinal.

Respecto al riesgo de infarto de miocardio, el metaanálisis realizado por Loffredo y col., (2015) que incluía los principales ensayos clínicos como RE-LY a distintas dosis, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE-AF a distintas dosis (Giuglano y col., 2013) objetivó que los ACODs que actúan sobre el factor IIa presentaban un aumento del riesgo comparado con warfarina (Riesgo absoluto 0,41% con riesgo relativo de 1,38 IC 95% 1,1-1,7) si bien un estudio secundario retrospectivo de RE-LY no encontró diferencias significativas (Honloser y col., 2012) En contraposición, los datos obtenidos por Lee y col., (2018) en un estudio de cohortes de realizado de 2013 a 2016 en Dinamarca donde analizaron el riesgo de presentar IAM en el primer año de inicio de tratamiento con warfarina (8.913 personas), apixabán (8.611 individuos), dabigatrán (7.377 pacientes) y rivaroxabán (6.838 personas) observaron un descenso significativo del riesgo de cada uno de los anticoagulantes de acción directa (ACODs) comparado con el tratamiento con warfarina (Tabla 1).

COMPARACIÓN DE APIXABÁN, DABIGATRÁN, RIVAROXABÁN Y EDOXABÁN ENTRE SÍ

Hay pocos estudios que comparan el efecto de los ACODs entre ellos aunque recientemente se han comenzado a realizar análisis indirectos. En el metaanálisis de Sterne y col., (2017) se encontraron evidencias significativas de que edoxabán 60 mg diarios y rivaroxabán 20 mg diarios comparados con dabigatrán 150 mg cada 12 horas incrementaban el riesgo de aparición de ictus o embolismos sistémicos (‘odds ratio’ (OR) 1,33 IC 95% 1,02-1,75) y OR 1,35 IC 95% 1,03-1,78), respectivamente. En cambio, analizando el riesgo de sufrir IAM el tratamiento con rivaroxabán 20 mg diario tuvo un efecto protector respecto al uso de dabigatrán 150 mg cada 12 horas (OR 0,62 IC 95% 0,41-0,93).

En cuanto al riesgo de presentar un sangrado mayor observaron una tendencia no significativa de aumento de sangrado con dabigatrán 150 mg cada 12 horas respecto apixabán 5 mg cada 12 horas y con rivaroxabán comparado con apixabán 5 mg cada 12 horas y edoxabán 60 mg diarios. Centrándonos en el sangrado intracraneal el tratamiento con rivaroxabán podría aumentar el riesgo respecto a los otros fármacos a dosis completas si bien no se alcanzaron diferencias significativas. Tampoco se encontraron diferencias significativas evaluando la mortalidad por todas las causas.

Los ensayos RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE concluyeron que únicamente el tratamiento con apixabán 5 mg cada 12 horas y dabigatrán 110 mg dos veces al día, no aumentaban significativamente el riesgo de sangrado gastrointestinal comparado con warfarina (Ruff y col., 2014a). Esto ha sido confirmado en varios estudios posteriores. Por ejemplo, en el estudio de Abraham y col., (2017), consistente en un registro de pacientes de Estados Unidos entre 2010 y 2015, donde se mostró que el tratamiento con apixabán presentaba una disminución del riesgo de presentar sangrado gastrointestinal respecto al tratamiento con dabigatrán y rivaroxabán (HR 0,39 IC 95% 0,27-0,58 y HR 0,33 IC 95% 0,22-0,49, respectivamente) sobre todo en mayores de 75 años.

Comparando el tratamiento con rivaroxabán y dabigatrán encontraron mayor riesgo de sangrado significativo en pacientes de hasta 74 años con rivaroxabán. En el estudio de Vinogadrova y col., (2018) en la comparación entre los distintos anticoagulantes de acción directa (ACODs) se observó que los pacientes que tomaron rivaroxabán tuvieron mayor riesgo de sangrado mayor (HR 1,70 IC 95% 1,40-2,06) sobre todo a nivel gastrointestinal y hematuria respecto a los que tomaron apixabán. En el estudio de Norby y col., (2017) en el grupo de comparación entre el inicio de tratamiento con rivaroxabán y el comienzo de dabigatrán se objetivó un incremento del riesgo de sangrado gastrointestinal en aquellos que tomaban rivaroxabán HR 1,28 (IC 95% 1,06-1,54) sin diferencias en los otros objetivos analizados: ictus isquémico, sangrado intracraneal e IAM. En cambio el metaanálisis realizado por Bundhun y col., (2017) no mostró diferencias significativas de sangrado tanto del gastrointestinal como del intracraneal.

Respecto al riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM) con los nuevos anticoagulantes orales, el estudio de Lee y col., (2018) no encontró diferencias en el primer año de tratamiento con los distintos anticoagulantes de acción directa (ACODs). Estos resultados contrastan con un metaanálisis realizado en 2014 que comprende ensayos clínicos del uso de los ACODs tanto para pacientes con FA y eventos tromboembólicos venosos en el que el tratamiento con apixabán y rivaroxabán presentaron menos riesgo de presentar IAM (OR 0,61 IC 95% 0,44-0,85 y OR 0,54 IC 95% 0,39-0,76, respectivamente) (Loke y col., 2014)

CONCLUSIONES

En las últimas Guías de Práctica Clínica Europea de fibrilación auricular (no valvular) se ha revisado el mecanismo de acción, posología, contraindicaciones, interacciones, reacciones adversas y seguimiento del tratamiento con anticoagulantes de acción directa (ACODs). Los resultados de los ensayos clínicos iniciales del uso de anticoagulantes de acción directa (ACODs) comparados con warfarina y los últimos estudios publicados son coincidentes respecto a la aparición de ictus isquémico y sangrado intracraneal, pero discrepan en el riesgo de presentar sangrado gastrointestinal e infarto agudo de miocardio (IAM). En los primeros ensayos clínicos aparecía un aumento del sangrado gastrointestinal asociado con el consumo de los ACODs.

En los últimos estudios no se han encontrado diferencias significativas salvo un aumento del riesgo en aquellos pacientes a los que se les sustituía rivaroxabán por warfarina. Por lo que, es necesario realizar estudios que analicen la aparición de eventos cuando se produce un cambio de medicación de los antagonistas de la vitamina K (AVKs) a los anticoagulantes de acción directa (ACODs). En cuanto al riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM) no hay una tendencia clara del efecto de los ACODs. Parece que las dosis bajas de apixabán y rivaroxabán aumentan la mortalidad y no siempre protegen de la prevención de ictus, si bien hay que evaluar las comorbilidades de los pacientes a los que se les pauta dicha disminución de dosis.

En cuanto a la prevención de ictus, sangrado mayor y mortalidad, apixabán 5 mg cada 12 horas parece ser el mejor ACOD aunque es necesario realizar estudios comparando los distintos anticoagulantes de acción directa (ACODs) entre sí para llegar a unas conclusiones más claras.

Anexos – Los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular no valvular

Anexos – Los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular no valvular

BIBLIOGRAFÍA

Abraham NS, Noseworthy PA, Yao X, Sangaralingham LR, Shah ND. Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: a large population-based study. Gastroenterology 2017;152:1014-1022.e1

Abraham NS, Singh S, Alexander GC, Heien H, Haas LR, Crown W et al. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatrán, rivaroxabán, and warfarin: population based cohort study. BMJ 2015;350:h1857

Bundhun PK, Soogund MZS, Teeluck AR, Pursun M, Bhurtu A, Huang Wei-Qiang. Bleeding outcomes associated with rivaroxabán and dabigatrán in patients treated for atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17:15

Douros A, Azoulay L, Yin H, Suissa S, Renoux C. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and risk of serious liver injury. JACC 2018;71(10):1105-1113

Esteve-Pastor MA, Rivera-Caravaca JM, Roldán-Rabadán I, Roldán V, Muñiz J, Raña-Míguez et al. Quality of oral anticoagulation with vitamin K antagonists in ‘real world’ patients with atrial fibrillation: a report from the prospective multicenter FANTASIIA registry. EP Europace 2018;20(9):1435-1441

Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104

Gómez-Doblas JJ, Muñiz J, Alonso Martín JJ, Rodríguez-Roca G, Lobos JM, Awamleh P et al. Prevalence of atrial fibrillation in Spain. OFRECE study results. Rev Esp Cardiol 2014;67(4):259-269

Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M et al. Apixaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891

Halvorsen S, Atar D, Yang H, De Caterina R, Erol C, Garcia D. Efficacy and safety of apixabán compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2014;35:1864-72

Hijazi Z, Honloser SH, Oldgren J, Andersson U, Connolly SJ, Eikelboom JW et al. Efficacy and safety of dabigatrán compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation therapy) trial analysis. Circulation 2014;129:961-970

Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatrán or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation therapy) trial. Circulation 2012;125:669-676

Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ETTL. New oral anticoagulants increase risk fir gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2013;145:105-112

Khoury T, Ayman AR, Cohen J, Daher S, Shmuel C, Mizrahi M. The complex role of anticoagulation in cirrhosis: an updated review of where we are and where we are going. Digestion 2016;93:149-159

Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37(38): 2893-2962

Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, Lip GYH, Franco OH, Hofman A et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J 2013;34,(35):2746-2751

Lamberts M, Staerk L, Olesen JB, Fosbøl EL, Hansen ML, Harboe, L et al. Major bleeding complications and persistence with oral anticoagulation in non-valvular atrial fibrillation: contemporary findings in real-life danish patients. J Am Heart Assoc 2017;6(2):e004517

Lee CJY, Gerds TA, Carlson N, Bonde AN, Gislason GH, Lamberts M et al. Risk of myocardial infarction in anticoagulated patients with atrial fibrillation. JACC 2018;72(1):17-26

Lip GYH, Skjøth F, Nielsen PB, Kjaeldgaard JN, Larsen TB. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Am J Med 2018; 131(5);574.e13-574.e27.

Loffredo L, Perri L, Violi F. Myocardial infarction and atrial fibrillation: Different impact of anti-IIa vs anti Xa new oral anticoagulants. A meta-analysis of the intervention trials. Int J Cardiol 2015;178:8-9

Loke YK, Pradhan S, Yeong JK, Kwok CS. Comparative coronary risks of apixabán, rivaroxabán and dabigatrán: a meta-analysis and adjusted indirect comparison. Br J Clin Pharmacol 2014;78(4)707-717

Nielsen PB, Skjøth F, Søgaard M, Kjældgaard JN, Lip GY, Larsen TB. Effectiveness and safety of reduced dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2017;356:j510

Norby FL, Bengston LGS, Lutsey PL, Chen LY, MacLehose RF, Chamberlain AM et al. Comparative effectiveness of rivaroxabán versus warfarin or dabigatrán for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation. BMC Cardiovasc Disord 2017;7:238

Patel MR, Mahaffev KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891

Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004; 329:15-19

Ringborg A, Nieuwlaat R, Lindgren P, Jonsson B, Fidan D, Maggioni AP et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace 2008;10:403-411

Ruff CT, Giuglano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014a;383:955-962

Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Mercuri M, Curt V, Betcher J, Grip L, Cange AL, Crompton AE, Murphy SA, Deenadayalu N, Antman EM. Transition of patients from blinded study drug to open-label anticoagulation: the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Coll Cardiol 2014b;64:576-584.

Soliman EZ, Safford MM, Muntner P, Khodneva Y, Dawood FZ, Zakai NA, et al. Atrial fibrillation and the risk of myocardial infarction. JAMA Intern Med 2014;174:107-14

Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albadalejo P, Antz M, Desteghe L et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;39: 1330-1393

Sterne JA, Bodalia PN, Bryden PA, Davies PA, López-López JA, Okoli GN et al. Oral anticoagulants for primary prevention, treatment and secondary prevention of venous thromboembolic disease, and for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess. 2017;21:1-386

Vinogradova,Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ 2018;362:k2505

Salir de la versión móvil