INTRODUCCIÓN
El abordaje de la hipercolesterolemia y la enfermedad cardiovascular está cambiando significativamente en los últimos años. La terapia biológica basada en anticuerpos monoclonales, constituye una nueva herramienta terapéutica, que de la mano del desarrollo de la biología molecular permite intervenir en los puntos clave en la etiopatogenia de la enfermedad, permitiendo así una terapia individualizada. Para entender los principios terapéuticos de la terapia con anticuerpos monoclonales, debemos comprender los principios estructurales y funcionales de los mismos, así como su mecanismo de acción para de esta manera poder utilizar adecuadamente los nuevos fármacos disponibles.
Autores
Nieto Diez MA (1) Justel Perez JP (1) Blanco Vidal C (2) Castellanos Martinez FJ (3)
(1) Centro de Salud Universitario Dr. Castroviejo. Unidad Docente Norte SERMAS. Madrid.
(2) Centro de Salud Arganda Felicidad. Unidad Docente Sureste. SERMAS. Madrid
(3) Centro de Salud Infanta Mercedes. Unidad Docente Norte. SERMAS. Madrid
PALABRAS CLAVE
Terapia biológica, anticuerpos monoclonales, Hipercolesterolemia, Eventos cardiovasculares, Ensayos clínicos, Evolocumab.
ÍNDICE
1-Introducción
2-Palabras clave
3-Estructura y función de los anticuerpos monoclonales
4-Desarrollo de anticuerpos monoclonales para la hipercolesterolemia.
5-Evidencia clínica de los anticuerpos monoclonales en hipercolesterolemia
6-Situación actual
7-Conclusiones
8-Bibliografía
Estructura y función
Los anticuerpos (o inmunoglobulinas) son moléculas producidas por los linfocitos B de forma natural en respuesta a exposición a antígenos ajenos y propios y se componen de: 4 cadenas polipeptídicas, 2 pesadas y 2 ligeras, que se unen con una disposición en “Y”. Su estructura se puede dividir en una fracción cristalizable (Fc) una bisagra y una fracción variable (Fab), esta última con una región hipervariable. Estas moléculas pueden circular unidas a las membranas celulares o de manera soluble en el suero.
Los Anticuerpos monoclonales se usan con mayor frecuencia en el área del diagnóstico e investigación mediante inmunoensayos, o cuando los investigadores quieren inhibir en sus experimentos el efecto de alguna proteína (incluso si esta es intracelular).
El uso terapéutico se inicia en el año 1975 en Cambridge, gracias a los doctores Georges Köhler y césar Milstein, quienes diseñan una técnica llamada hibridoma que se usa en células marinas para la producción de AcM contra una amplia variedad de antígenos (por medio de difusión de células marinas de medusas inmortales con células esplénicas tipo B de animales hiperinmunes) lo que les hizo acreedores del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1984.
En el momento actual la producción industrial se realiza por la tecnología del AND recombinante, usando sistemas de expresión en mamíferos. Poco a poco y desde su aplicación clínica con murononab (anticuerpo murino contra CD3) se han diseñado moléculas más humanizadas o humanas que disminuyeron la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales y pudieran facilitar la generación de mecanismos efectores en las células humanas por medio de receptores Fc.
La modificación inicial fueron los anticuerpos quiméricos que tenían secuencias murinas en la región Fab y secuencias humanas en el resto de su estructura, lo que mejoró el perfil farmacológico de la molécula. Un ejemplo de este grupo es el abciximab, introducido en el año 1994. La tecnología posteriormente permitió sustituir las secuencias marinas por humanas, exceptuando las regiones determinantes para la unión de los antígenos generando los anticuerpos humanizados. Estas moléculas humanas tenían mayor tolerancia. Posteriores avances lograron el desarrollo de una plataforma de fagos o por células de ratones transgénicos, que permite reemplazar en el AND de las células madre los locus que codifican las inmunoglobulinas humanas lo que permitido el desarrollo de los AcM totalmente humanos siendo el Anti-TNF adalimumab el primer medicamento de este grupo. (Nelson AL, 2010)
Por tanto, teniendo en cuenta su origen los AcM de uso clínico se clasifican en (Hansel TT , 2010):
–MURINOS (sufijo:-omab): son 0% humanos, con alto potencial inmunogénico.
Ejemplos: Muromomab, Ibritumomab.
–QUIMÉRICOS (-ximab): 66% humanos, potencial inmunogénico intermedio.
Ejemplos: Abciximab, infliximab.
–HUMANIZADOS (-zumab): 90% humanos, potencial inmunogénico bajo.
Ejemplos: Omalizumab, Palivizumab, Bococizumab
-HUMANOS (-umab): 100% humanos. Potencial inmunogénico muy bajo.
Ejemplos: Adalimumab, Alirocumab, Evolocumab
El mecanismo de acción de los AcM se debe a la unión sobre la molécula blanco, los cuales pueden ser; receptores de superficie de membrana, proteínas asociadas a un sistema enzimático o proteínas circulantes, causando un efecto directo o indirecto sobre la función del tejido.
Los AcM pueden ser administrados de manera parenteral por dos vías: intravenosa, subcutánea o intramuscular. La vía intravenosa, es la más usada por la alta biodisponibilidad (cercana al 100%).Su eliminación se da por dos vías: por endocitosis del complejo inmune (Ac-Ag) con degeneración lisosomal posterior, o por aclaramiento de la célula o molécula del sistema retículo endotelial. El tiempo de depuración es variable siendo más corto en los murinos (horas a días) y más largo para los humanos (semanas) Mascelli MA, 2007). La vía de excreción hepática o renal no tiene un papel significativo. El perfil de interacciones es muy bajo por su especificidad terapéutica. (Keiser RJ, 2010)
DESARROLLO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES PARA LA HIPERCOLESTEROLEMIA.
La disponibilidad de inhibidores de PCSK9 (Proteína convertasa subtilisina/Kesina tipo 9)puede considerarse una de las novedades “más importantes “ en los últimos 25 años en el campo de la hipercolesterolemia.
Esta enzima (PCSK9) fue identificada inicialmente como una convertasa reguladora de apoptosis en neuronas del cerebelo. No obstante en 2003 Abifadel et al describieron dos mutaciones con función en el gen PCSK9, lo que causaba hipercolesterolemia autosómica dominante en dos familias francesas sin mutaciones en los genes candidatos típicos responsables de la hipercolesterolemia familiar (LDL-R y APOB).Esta observación denotó la generación de una intensa investigación para revelar los mecanismos por los que PCSK9 regula los niveles de colesterol LDL (LDL-c).
PCSK9 es una glicoproteína de 692 aminoácidos, que se expresa principalmente en el hígado, pero también en el intestino delgado, riñón y sistema nervioso central. (Erwin C 2015). PCSK9 se activa autocatalíticamente para unirse al receptor de LDL (LDL-R) y favorece así su degradación en los lisosomas. Así la actividad de PCSK9 reduce el número de LDL-R en el hígado, lo que eleva consecuentemente los niveles de LDL en plasma .Cuando la función de PSCK9 está abolida, aumenta la disponibilidad de LDL-R en el hepatocito, lo que aumenta la captación de LDL y disminuye consecuentemente la concentración de LDL-c. (Urban D,2013) (Tavori H, 2015).En poco tiempo se estableció como un potencial blanco terapéutico para el manejo de la hipercolesterolemia. Así, la estrategia mediante anticuerpos monoclonales que bloquean la acción de PCSK9 se ha realizado con más éxito.
La estrategia con biológicos (entre ellos inhibición de PCSK9) no se limita a los anticuerpos monoclonales. Actualmente se encuentran aprobados o en investigación:
-Alirocumab (Humano)
-Evolocumab (Humano)
-Bococizumab (Humanizado)
-1D05-IgG2
-RG-7652
-LY3015014
-RNAi (ALN-PCS02)
EVIDENCIA CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HIPERCOLESTEROLEMIA
Hasta el momento más de 20000 pacientes se han estudiado en las fases clínicas de los programas de desarrollo de AcM para el tratamiento de pacientes de alto riesgo, los que presentan hipercolesterolemia de difícil control así como los intolerantes a las estatinas. (Reiner Z, 2011)
Actualmente existen más de treinta ensayos clínicos que buscan nuevas indicaciones para su uso con desenlaces cardiovasculares en cuanto a la regresión de la placa arterioesclerótica en uso concomitante con las estatinas y los eventos cardiovasculares como se describe en https://clinicaltrias.gov (Adams-Sánchez CD,2016)
El estudio LAPLACE-TIMI 57: Evolocumab (AMG145) y la estatina para disminuir el colesterol LDL. Estudio metacéntrico, aleatorizado, placebo controlado donde se evaluaron varias dosis y diferentes frecuencias de esta medicación. El desenlace primario fue la disminución del colesterol LDL después de 12 semanas de tratamiento tras la evaluación de 631 pacientes. Al final del seguimiento se objetivó una disminución de LDL hasta un 41% (p: menor 0,001) dependiente de la dosis e independiente de otras variables. No se documentó nada sobre aumento de reacciones adversas. (Giugliano RP, 2012)
El estudio GAUSS: evolocumab en pacientes intolerantes a las estatinas. Metacéntrico, aleatorizado, controlado con el ezetimibe, durante doce semanas. Se evaluaron varias dosis cada cuatro semanas de la intervención, con o sin el ezetimibe contra el ezetimibe y el placebo. El desenlace fue la disminución del colesterol LDL en 160 pacientes y finalmente se evidenció una disminución significativa del colesterol LDL hasta un 63% (p menor 0.001) de los niveles iniciales. Los efectos secundarios más importantes fueron las mialgias que se observaron en un 15%.(Sullivan D,2012).
Estudio MENDEL: evolocumab como monoterapia para el manejo de la dislipemia Estudio metacéntrico, aleatorizado, placebo controlado. Se evaluaron varias dosis a diferente frecuencia. Se evidenció una disminución de LDL a las 12 semanas de tratamiento en 406 pacientes. Se evidenció un descenso significativo de colesterol LDL en todos los grupos (p: menor 0,001) hasta un 50%. No se documentaron reacciones adversas mayores, aunque la mitad de los pacientes presentó síntomas catarrales.(Koren MJ,2012)
Estudio TESLA: evolocumab en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Estudio metacéntrico, aleatorizado, placebo controlado que evaluó 420 mg cada mes, siendo el resultado el descenso de colesterol LDL después de 12 semanas de tratamiento en 50 pacientes. Finalmente se observe una reducción significativa del colesterol LDL hasta 30% de los valores basales (p: menor 0,001). El 36% de los pacientes presentó efectos adversos que consistieron en síntomas respiratorios no complicados. (Raal FJ ,2015)
Estudio RUTHERFOED: Evolocumab en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota que no mejora con tratamiento convencional. Estudio metacéntrico, doble ciego, aleatorizado, placebo controlado. Se evaluaron varias dosis. En los 167 pacientes que se trataron descendió la LDL después de doce semanas de tratamiento. En los grupos de intervención se evidenció un descenso hasta 55% del colesterol LDL (p menor 0,001) con buena tolerancia. (Raal H,2012)
Estudio DESCARTES: Evolocumab como terapia hipolipemiante complementaria durante 52 semanas. Estudio metacéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado en 901 pacientes que evaluó como desenlace primario la disminución del colesterol LDL a la semana 52 de tratamiento. Se observe una disminución de 57% del colesterol LDL en el grupo de intervención (p menor de 0,01) con evidencia moderada de efectos secundarios (Síntomas catarrales) (Blom DJ, 2014)
Estudio OSLER; Evolocumab como terapia hipolipemiante por 52 semanas. Fue un estudio metacéntrico aleatorizado, abierto comparado con la terapia estándar que evaluó como desenlace primario la efectividad y seguridad a la semana 52 incluyendo 1359 pacientes. Evolucumab redujo en un 52% los niveles de colesterol LDL( p menor 0,01) mientras que en los pacientes que suspendieron la terapia el colesterol tiende a retornar a niveles basales. El 81% de las reacciones adversas observadas con la terapia fueron leves incluyendo los síntomas gripales.(Koren MJ 2014).
Estudio ODYSSEY OPTIONS I; Alirocumab como complemento o comparado con otras terapias hipolipemiantes. Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego cuyo desenlace primario fue el descenso del colesterol LDL a la semana 24 en 355 pacientes. Los pacientes intervenidos con el alirocumab lograron reducir los niveles de colesterol LDL de manera significativa comparado con los demás esquemas de tratamiento (p menor 0,001)con un descenso de hasta 54%. Un 65% de pacientes tuvieron reacciones adversas leves.
Estudio ODYSSEY COMBO I: Alirocumab adicionado a terapia con las estatinas a dosis máxima en pacientes con alto riesgo cardiovascular fuera de metas. estudio metacéntrio, aleatorizado, placebo controlado evaluando como desenlace primario la disminución de colesterol LDL a la semana 24 en 316 pacientes. La intervención redujo en 48% los niveles de colesterol LDL (p menor 0,001), mientras el 75% de los pacientes alcanzaron metas. (Keikades DJ 2014).
Estudio ODYSSEY LONG TERM: arlirocumab como tratamiento complementario a largo plazo en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Estudio multicéntrico, aleatorizado, placebo controlado cuyo desenlace primario fue el descenso de colesterol LDL a las 78 semanas. La intervención disminuyo los niveles de colesterol LDL en un 62% (p menor de 0,001),sin mayor incidencia de los efectos adversos como mialgias (5,4%) o inflamación en el sitio de la aplicación subcutánea. En un análisis post hoc se demuestra la disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares como : infarto de miocardio, la enfermedad coronaria y la cerebrovascular.(Robinson JG,2015)
Estudio ODYSSEY MONO: el alirocumab comparado con ezetimibe como monoterapia. Estudio metacéntrico, aleatorizado, ciego. El desenlace del estudio fue la disminución del colesterol LDL a la semana 24 en 103 pacientes. Este AcM demostró descenso significativo comparado con el Ezetimibe (p menor 0,001) sín diferencias en incidencias de reacciones adversas.(Roth EM ,2014)
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FOURIER. Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk.Es un estudio multinacional de fase III, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de aproximadamente 27.500 pacientes con infarto de miocardio, ictus isquémico o enfermedad arterial periférica sintomática y un c-LDL ≥70 mg/dL o un colesterol no–HDL ≥100 mg/dL con tratamiento optimizado con estatinas. El tratamiento optimizado con estatinas se define como el tratamiento con 20 mg de atorvastatina como mínimo o su equivalente diario, con recomendación de 40 mg de atorvastatina como mínimo o su equivalente diario, donde estuviera aprobado. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir evolocumab 140 mg subcutáneo [SC] cada 2 semanas o 420 mg mensuales, o bien placebo subcutáneo cada dos semanas o mensualmente. El estudio continuó hasta que al menos 1.630 pacientes presentaron un acontecimiento adverso cardíaco mayor clave, de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, lo que antes ocurriera.
EBBINGHAUS Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects. Es un estudio doble ciego, controlado con placebo aleatorizado de no inferioridad de aproximadamente 1.900 pacientes incluidos en el estudio de resultados FOURIER. En este estudio se evaluó la función ejecutora (Spatial Working Memory strategy index – variable principal) y variables secundarias de trabajo memorístico, la función de memoria, y velocidad psicomotora se evaluaron mediante la herramienta de software CANTAB en el momento basal y en momentos puntuales del estudio.
Todos los estudios mencionados hasta ahora han demostrado una reducción significativa de LDL-c respecto a la basal y los dos últimos FOURIER y EBBINGHAUS están específicamente diseñados para demostrar el efecto en la reducción de eventos cardiovasculares. Hay dos estudios COMBO II y OPTIONS II no consiguieron demostrar tal reducción respecto a la basal si bien es importante señalar que fueron los que incluyeron menor número de pacientes (20 y 23 pacientes respectivamente. (Erwin Chiquete C, 2015).
SITUACIÓN ACTUAL
Desde Febrero de 2018 está disponible en España EVOLOCUMAB- comercializado por Amgen y Ferrer como (Repatha®), siguiendo las recomendaciones de su autorización de la Agencia Europea del Medicamento. Se trata de un innovador tratamiento para pacientes con niveles elevados de colesterol LDL (c-LDL) y un riesgo elevado de sufrir eventos cardiovasculares. Evolocumab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente a la proteína circulante y evita la degradación de los receptores LDL mediada por PCSK9 y por tanto se consigue una disminución de los niveles de c-LDL en plasma. Su presentación es inyectable y se administra por vía subcutánea dos veces al mes en pacientes que ya están tomando estatinas a dosis máximas toleradas.
Su prescripción es de uso hospitalario y las indicaciones financiadas con cargo al Sistema Nacional de Salud son las siguientes:
-Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota no controlados con dosis máxima tolerada de estatinas(c-LDL superior a 100 mg/dl)
-Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota a partir de los 12 años no controlados con dosis máxima tolerada de estatinas (c-LDL superior a 100 mg/dl)
-Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlada con la dosis máxima tolerada de estatinas (C-LDL superior a 100 mg/dl)
-Cualquiera de los pacientes anteriores que sean intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas y cuyo nivel de LDL sean superiores a 100mg/dl
CONCLUSIONES
La terapia biológica con los AcM es una estrategia terapéutica de rápido crecimiento y desarrollo, permitiendo intervenir de forma específica los procesos fisiopatológicos de la enfermedad, con un perfil de seguridad alto con el desarrollo de las recientes moléculas humanas.
Los mayoría de los estudios disponibles hasta el momento avalan la eficacia de los inhibidores de la PCSK9, en concreto evolocumab. La Place, Rutherford, Tesla, Osler Gauss ponen sobre la mesa los tres escenarios donde la terapia es eficaz: en pacientes que parten de cifras LDL muy altas, pacientes de alto riesgo que han de llegar a cifras de LDL muy bajas y en pacientes que no toleran las estatinas actuales. Todos reflejan un paso adelante en la investigación en el campo de la prevención cardiovascular y la hipercolesterolemia.
BIBLIOGRAFÍA
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