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Novedades en el tratamiento del asma en pacientes adultos
Autores: Biec Amigo T, Berriatua Ena B. Centro de Salud Universitario Dr. Castroviejo. Unidad Docente Norte. SERMAS. Madrid
PALABRAS CLAVE
Asma, adultos, tratamientos farmacológicos. Asthma, adults, pharmacological treatment.
INTRODUCCIÓN
El asma es una enfermedad heterogénea, caracterizada por la inflamación crónica de las vías respiratorias (GEMA, 2018). El estudio Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors considera que el asma es la enfermedad respiratoria crónica más prevalente en todo el mundo (GBD, 2015) afectando a unas 235 millones de personas (OMS, 2018). La patología asmática está presente en todos los países, independientemente de su grado de desarrollo, siendo una de las principales enfermedades no transmisibles. En España la prevalencia de asma en adultos es variable según la zona geográfica si bien se estima que es de un 5% (Rodríguez y col., 2017).
El asma representa una importante carga para el paciente y sus familias que conlleva consecuencias negativas asociadas como disminución de la calidad de vida relacionada con la salud y de la actividad diaria, además de pérdida de productividad laboral. A nivel sanitario un inadecuado control del asma incrementa el riesgo de exacerbaciones, el número de visitas a urgencias y las hospitalizaciones (GEMA, 2018).
El tratamiento del asma tiene como objetivos controlar los síntomas, prevenir el riesgo futuro de exacerbaciones y alcanzar la mejor función pulmonar posible, con mínimos efectos adversos y evitando la inercia terapéutica (BTS-SIGN, 2016; GEMA, 2018; GINA 2018). Esto se consigue mediante el seguimiento clínico regular, a través de consultas programadas, educación en el autocontrol y planes de acción, medidas para evitar los desencadenantes y el tratamiento farmacológico (BTS-SIGN, 2016; Fanta CH, 2017). El control completo del asma se define como la ausencia de síntomas y de despertares nocturnos, sin necesidad de medicación de rescate, ausencia de crisis de asma, sin limitación en las actividades de la vida diaria, función pulmonar normal y mínimos efectos adversos debidos a la medicación (BTS-SIGN, 2016; GEMA, 2018).
El objetivo de este artículo es revisar las novedades en el manejo del paciente asmático adulto en cuanto a tratamientos no farmacológicos y farmacológicos de acuerdo con la actualización realizada en la Guía Española de Manejo del Asma de este año denominada GEMA 4.3 cuyo lanzamiento coincide con el Día Mundial del Asma (1 de mayo de 2018). También comparar los tratamientos farmacológicos de elección, alternativos y de rescate en el asma del adulto de GEMA 4.3 con los de las guías BTS-SIGN (2016) y GINA (2018).
TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS
GEMA 4.3 no aporta novedades en educación, vacunación antigripal y antineumocócica y control ambiental. Cada vez es mayor la evidencia científica sobre la importancia del entorno en el asma, por lo que tratar de mejorar la calidad del aire es una ayuda adicional para los pacientes asmáticos. De hecho en el caso del asma infantil, un estudio reciente realizado en la ciudad de Bradford al norte de Inglaterra ha observado que hasta el 24 % de los casos anuales de asma infantil británica podría atribuirse a la contaminación del aire relacionado con el tráfico (Khreis y col., 2018). También el estudio de Gauderman y col., (2015) observó que la reducción de la contaminación ambiental registrada a lo largo de veinte años en niños de California mejoraba la función pulmonar.
En nuestro país tras la implantación de la Ley Antitabaco se han reducido las hospitalizaciones de niños por asma hasta un 10% de las hospitalizaciones (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2013). La deshabituación al tabaco es el primer objetivo de control ambiental.
Como novedad, GEMA 4.3 considera la inmunoterapia con alérgenos (AIT) en pacientes con rinitis o conjuntivitis alérgica además de su uso en pacientes con asma leve o moderada (escalones 2 a 4). El meta-análisis llevado a cabo por Kristiansen y col., (2017) que comprende 32 estudios ha puesto de manifiesto que el tratamiento de AIT reduce el riesgo de desarrollar asma (RR = 0,40; IC95% 0,30-0,54). Por otra parte, no hay que olvidar que la rinitis alérgica ocasiona altos costes sanitarios. De acuerdo con el proyecto FERIN realizado en España se ha establecido un coste por paciente y año de 2.326,70 €, siendo los costes directos de 553,80 € y los costes indirectos de 1.772,90 € (Colás y col., 2018).
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS
Los fármacos para tratar el asma se clasifican como de control o mantenimiento, y de alivio, también llamados “de rescate”. Los medicamentos de control o mantenimiento, que deben administrarse a diario durante períodos prolongados, incluyen glucocorticoides inhalados (GCI) o sistémicos, antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT), agonistas β2-adrenérgicos de acción larga (LABA) y anticuerpos monoclonales anti-IgE (omalizumab). Las cromonas y la teofilina de liberación retardada han caído en desuso por su menor eficacia. Los medicamentos de alivio se utilizan a demanda para tratar o prevenir la broncoconstricción de forma rápida, utilizándose los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta (SABA) inhalados como el salbutamol y terbutalina y los anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio).
En GEMA 4.3 se han incorporado nuevas evidencias científicas y se han consolidado aspectos ya introducidos en la versión GEMA 4.2 como el síndrome de solapamiento asma-enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el manejo de escalones terapéuticos más altos con diferenciación fenotípica. A continuación comentaremos las principales novedades introducidas en cuanto a los siguientes aspectos:
- Control del asma: Si el asma ha estado controlada durante al menos tres meses, se puede ir reduciendo el tratamiento de mantenimiento para ir determinando la necesidad terapéutica mínima del paciente. Durante la bajada de los LABA como el formoterol, salmeterol y vilanterol GEMA 4.3 recomienda una vigilancia más estricta (Rogers y col., 2018).
- Escalones terapéuticos (tabla 1): En el escalón 3 para alcanzar el control del asma se ha indicado que alternativamente puede utilizarse un GCI a dosis bajas asociado a un ARLT, ya que ha mostrado ser superior a la monoterapia con GCI, y aunque no es tan eficaz como la combinación de GCI y LABA, ofrece una excelente seguridad (Chauhan, 2017). Este trabajo se basa en 37 estudios que incluyen 6.128 adultos y adolescentes con asma leve y moderada. En 24 estudios utilizaron montelukast, en 11 estudios zafirlukast y en dos el pranlukast. En el escalón 4 para alcanzar el control del asma se ha indicado que el tratamiento de elección a este nivel es la combinación de un GCI a dosis medias con un LABA. Woodcock y col., (2017) han comprobado recientemente en un estudio prospectivo llevado a cabo en Reino Unidos desde 2012 a 2016 que la acción combinada de furoato de fluticasona y vilanterol una vez al día mejoraba el control del asma sin incrementar el riesgo de eventos adversos.
En el escalón 5 para alcanzar el control del asma se ha observado que además de mepolizumab y reslizumab, anticuerpos monoclonales IgG1 anti-IL-5, que evitan que esta interleucina pueda unirse a su receptor en la superficie de los eosinófilos, reduciendo su número, se puede utilizar benralizumab. Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1k) que se une con gran afinidad a la cadena alfa del receptor humano para IL-5 presente en los eosinófilos, con lo que inhibe las acciones biológicas de la IL-5 en estas células. Además estimula la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos sobre los propios eosinófilos y sus precursores, promoviendo su destrucción por las células natural killer, por lo que tiene una marcada acción eosinopénica. Se vuelve a reforzar en esta guía que en caso de persistir el mal control del asma, hay que considerar el tratamiento por fenotipos, de manera que se emplee omalizumab para el tratamiento del asma alérgica, mepolizumab o reslizumab para el asma eosinofílica de inicio tardío, azitromicina para el asma neutrofílica y la reducción ponderal en el asma asociada a obesidad.
- Estrategia MART: La Guía GEMA 4.3 mantiene la inclusión desde el escalón 3 la estrategia MART, en la que se puede utilizar la combinación en un único inhalador de formoterol (LABA de inicio rápido) con budesonida o beclometasona como tratamiento de mantenimiento y como tratamiento de alivio. Dicha estrategia proporciona una reducción de las exacerbaciones y un mejor control del asma, pese a precisar una menor cantidad de GCI. Wang y col. (2017) realizaron un meta-análisis para valorar su beneficio en pacientes con asma leve e intermitente encontrando buenos resultados para la reducción de exacerbaciones, despertares nocturnos, mejoría del FEV1, si bien son necesarios estudios pragmáticos “de la vida real” para poder confirmar estos hallazgos.
- Exacerbaciones asmáticas: En la fase inicial de las exacerbaciones moderadas o graves el trabajo realizado por Kirkland y col., (2017) que incluye 23 estudios y 2.724 participantes ha concluido que el tratamiento con bromuro de ipratropio, de forma simultánea a un SABA incrementa la función pulmonar estimada por FEV1 (MD 0,25 L 95 % CI 0,02-0,48) o con medidor de flujo espiratorio máximo (PEF) (MD 36,58 L/min 95 % CI 23,07-50,09) y disminuye las hospitalizaciones (65 pacientes por 1000), en comparación con el empleo de solo SABA (231 pacientes por 1000).
- Rinitis y poliposis nasal: El tratamiento de la poliposis nasosinusal, un subtipo de rinosinusitis crónica, con diferentes anticuerpos monoclonales, como omalizumab (anti-IgE), mepolizumab y reslizumab (anti-IL5) (Gevaert y col., 2006 y 2011) y dupilumab (anti-IL4/IL13) (Bachert y col., 2016) parece ser eficaz, por lo que en el futuro puede ser que se empleen para su tratamiento, si bien son necesarios más estudios para asegurar la duración del tratamiento, realizar los estudios con un mayor número de pacientes y la realización de una comparación directa con otros medicamentos. De hecho el trabajo de Gevaert y col (2011) se llevó a cabo en 30 pacientes con poliposis nasal severa (grado 3 o 4), en 12 de ellos se observó que la inyección intravenosa de 750 mg de mepolizumab produjo una reducción en el tamaño de los pólipos. El ensayo clínico de Bacher y col., (2016) se ha llevado a cabo en 60 pacientes en los que se comprobó que la adición de dupilumab subcutánea al aerosol nasal de furoato de mometasona en comparación con mometasona sola redujo la carga de pólipos nasales endoscópicos después de 16 semanas de tratamiento.
- Asma grave no controlada (AGNC): Estas novedades son muy importantes ya que estos pacientes además de ocasionar un gran costo sanitario, consumiendo el 70% de los recursos sanitarios y no sanitarios destinados al abordaje del asma (GECA 2017), tienen menor calidad de vida. En el tratamiento del asma grave alérgica un reciente estudio de Vennera y col., (2017) ha puesto de manifiesto que en 49 pacientes que aceptaron suspender el tratamiento con omalizumab tras al menos 5 años un 61 % permaneció con buen control del asma en los 4 años posteriores y el 39 % restante recayó, presentando exacerbación asmática grave durante el mismo periodo. Ledford y col., (2017) han comprobado es más frecuente observar un empeoramiento en los pacientes en los que se suspende el omalizumab que en los que continúan con el mismo, por lo que la suspensión de omalizumab tras un periodo prolongado de tratamiento hay que realizarlo de manera individualizada y consensuada con el paciente monitorizando estrechamente el control del asma.
En el tratamiento del asma eosinofílica de inicio tardío se ha comprobado que tanto mepolizumab como benralizumab, administrados por vía subcutánea, son eficaces en la reducción del uso de glucocorticoides orales (Nair y col., 2017). En los ensayos clínicos en pacientes con asma grave eosinofílica (al menos 300 eosinófilos/μl en sangre) no controlados con dosis altas de GCI y LABA, la adición de benralizumab, administrado por vía subcutánea cada 8 semanas consiguió una marcada reducción de las exacerbaciones graves del asma (del orden del 50 %), así como una mejoría significativa de la función pulmonar (FEV1) y una disminución de los síntomas de asma (Bleecker y col., 2016; Fitzgerald y col., 2016).
En un estudio realizado en Australia que incluyó a 420 pacientes con fenotipos principalmente eosinofílico y neutrofílico la reducción con la administración de azitromicina durante 48 semanas en exacerbaciones moderadas-graves fue del 41 % (Norman col., 2014). GEMA 4.3 establece que dada la limitada evidencia disponible y la alta prevalencia de resistencias a macrólidos en nuestro medio, no se puede recomendar su uso de forma indiscriminada en todos los pacientes con AGNC; no obstante, se podría considerar en los que padecen frecuentes exacerbaciones infecciosas, individualizando en cada caso los riesgos potenciales.
También indica que está en desarrollo una nueva clase terapéutica, los inhibidores del receptor de la prostaglandina D2 pero que hasta ahora los resultados de los estudios disponibles (Gonem y col., 2016; Bell y Ten Brinke, 2017) han sido dispares, por lo que habrá que esperar a los resultados de estudios confirmatorios con fevipiprant y timapiprant, actualmente en curso (Gibson y col., 2017). Además, menciona otro nuevo grupo de fármacos en investigación en AGNC como es el caso de los inhibidores de la linfopoyetina estromal tímica, tales como el tezepelumab (Corren y col., 2017) actualmente en fase III de desarrollo clínico.
- Circunstancias especiales: En cuanto al asma y embarazo GEMA 4.3 recoge un estudio prospectivo efectuado en 1.283 embarazadas en el que se constató que el excesivo incremento de peso en el primer trimestre del embarazo era un factor de riesgo para presentar una exacerbación de asma (Ali y col., 2017).
COMPARACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE ELECCIÓN, ALTERNATIVOS Y DE RESCATE EN EL ASMA DEL ADULTO EN DIFERENTES GUÍAS
Las últimas Guías para el manejo y control del asma de la British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (no habrá una nueva hasta mediados de 2019) (BTS-SIGN 2016) y de The Global Initiative for Asthma (GINA, 2018) presentan una serie de diferencias respecto a las recomendaciones de GEMA 4.3 (Tabla 1). El primer punto en el que se diferencian es en el número de escalones siendo 5 en la guía GINA y BTS-SIGN y 6 en la guía GEMA. El tratamiento de elección de mantenimiento en las tres guías son los GCI si bien la guía británica considera este tratamiento como el mejor preventivo y recomienda su utilización por tanto, en mayor número de pacientes. Los LABA continúan siendo el tratamiento recomendado para añadir a los glucocorticoides inhalados, ya que se ha demostrado que la combinación mejora los síntomas y el FEV1 que el corticoide solo. (GEMA,2018)
En las tres guías, el tratamiento con corticoide oral queda reservado a los últimos escalones siendo un tratamiento alternativo en las guías GEMA 4.3 y GINA. Las mayores diferencias entre las tres guías se encuentran en la adición del resto de fármacos. GEMA 4.3 es la única que incluye los ARLT como tratamiento de elección aunque sea como posible aditivo en el escalón 6 coincidiendo con el resto de guías en incluirlos como tratamiento alternativo desde los primeros escalones (escalón 2 en GEMA 4.3 y GINA y en el escalón 3 en BTS-SIGN.
Las Guías GEMA 4.3 y GINA incluyen a partir del escalón 3 la estrategia MART. También en los escalones finales 5 y 6 subdividen el tratamiento según los distintos fenotipos de asma. La adición de tiopropio se incluye como tratamiento de elección en el escalón 6 de la Guía GEMA 4.3 y en el escalón 5 de la guía GINA si el paciente presenta múltiples exacerbaciones. También se considera como tratamiento alternativo: la guía BTS-SIGN lo incluye en el escalón 3, la guía GINA en el escalón 4 cuarto y GEMA 4.3 en el escalón 5.
Anexo – Novedades en el tratamiento del asma en pacientes adultos
Anexo – Novedades en el tratamiento del asma en pacientes adultos
CONCLUSIONES
Es indudable el mérito y esfuerzo del grupo GEMA de llevar a los profesionales sanitarios, pacientes y educadores unos conocimientos actualizados sobre el manejo del asma. El tratamiento del asma en el adulto se centra en cuatro pilares: el seguimiento clínico regular, educación en el autocontrol y planes de acción, medidas para evitar los desencadenantes y el tratamiento farmacológico.
Como novedad, GEMA 4.3 considera la AIT en pacientes con rinitis o conjuntivitis alérgica además de su uso en pacientes con asma leve o moderada (escalones 2 a 4). En cuanto a los escalones terapéuticos indica que en el escalón 3 puede utilizarse un GCI a dosis bajas asociado a un ARLT, ya que ha mostrado ser superior a la monoterapia con GCI, y aunque no es tan eficaz como la combinación de GCI y LABA, ofrece una excelente seguridad.
En cuanto al escalón 4 se ha indicado la combinación de un GCI a dosis medias con un LABA en el tratamiento de elección y en el escalón 5 se señala que además de mepolizumab y reslizumab se puede utilizar, benralizumab. También se ha incluido considerar el tratamiento por fenotipos, si no se puede controlar el asma de manera que se emplee omalizumab para el tratamiento del asma alérgica, mepolizumab o reslizumab para el asma eosinofílica de inicio tardío, azitromicina para el asma neutrofílica y la reducción ponderal en el asma asociada a obesidad.
La adición de tiotropio se recomienda actualmente como un tratamiento de elección en pacientes con historia de exacerbaciones en una terapia ya instaurada de GCI a dosis altas + LABA en asma grave. Básicamente las tres huías indican tratamientos farmacológicos similares aunque en ocasiones en diferentes en los escalones terapéuticos a emplear.
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