¿Qué hay de nuevo en la enfermedad del Alzheimer? 2023

https://doi.org/10.58842/AXIZ1103

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 4–Abril 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº4: 139.2

Autor principal (primer firmante): Evelyn Joamely Unuzungo Alvarado

Fecha recepción: 4 de abril, 2023 

Fecha aceptación: 15 de abril, 2023 

Ref.: Ocronos. 2023;6(4) 139.2

Autores:

  1. Evelyn Joamely Unuzungo Alvarado a
  2. Juan Carlos Paredes Malla b
  3. Janneth Nataly Guarnizo Leiva c
  4. Diana StepHania Rojas Castillo d
  5. María Fernanda Pinos Saquicela e
  6. Maite Rocio Jumbo Delgado f

  1. Médico General. Consultorio Privado, El Oro, Ecuador.
  2. Médico General, Instituto Superior Tecnológico Sudamericano, Loja, Ecuador.
  3. Médico Residente, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito, Ecuador.
  4. Médico Residente, Consultorio Privado, Quito, Ecuador.
  5. Médico Residente, Centro médico BIOCORPAS, Azoguez, Ecuador.
  6. Médico Residente, Hospital General Dr. Gustavo Domínguez Z, Santo Domingo, Ecuador.

Categoría profesional:

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Neurología, Psiquiatría, Geriatría. Medicina Interna.

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en las personas mayores y su prevalencia es cada vez mayor en todo el mundo. Con una incidencia mundial de 43,8 millones que causa 2,4 millones de muertes al año. Se espera que este número se triplique a 150 millones a mediados del siglo.

La enfermedad se caracteriza por una pérdida de la memoria, dificultades para hablar, resolver problemas, junto con cambios en el comportamiento, trastornos de sueño y pérdida de las funciones corporales.

Para diagnóstico contamos con un sin número de evaluaciones como el mini examen del estado mental (MMSE), análisis del amieloide beta en líquido cefalorraquídeo y en sangre, imágenes de resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones.

Palabras clave: Alzheimer. Criterios diagnósticos. Tratamiento.

Introducción

El Alzheimer es la causa más común de demencia, representando un 75% de todos los casos, superando a otros tipos como la demencia vascular, frontotemporal y por cuerpos de Lewis 16. Según estimaciones en Estados Unidos existe una prevalencia del 17% en adultos mayores de 75 a 84 años, con costos anuales de 250 000 millones. Se prevé que para el 2050 la prevalencia aumentaría a más de 15 millones de personas 9.

Estudios anteriores han revelado que la genética es un pilar fundamental en el desarrollo de la enfermedad, pero el estilo de vida y otros factores desconocidos parecen afectar el desarrollo de la misma 1. El envejecimiento, diabetes tipo 2, y la apoliproteína E4 (APOE3-4), se consideran como los principales factores de riesgo 12.

publica-articulo-revista-ocronos

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida de la memoria, dificultades para hablar, resolver problemas, junto con cambios en el comportamiento, trastornos de sueño y perdida de las funciones corporales que interfieren con el desempeño diario de la persona 16-22-23.

Hoy en día para diagnóstico de enfermedad de Alzheimer contamos con un sin número de evaluaciones como el mini examen del estado mental (MMSE), análisis del líquido cefalorraquídeo y en sangre para el Beta amiloide (AB), imágenes de resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones 25.

Si bien en la actualidad no hay fármacos eficaces para detener o retrasar el progreso de la enfermedad, los fármacos aprobados por las instituciones reguladoras (donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina) solo se limitan a tratar ciertos síntomas en un pequeño número de pacientes y no tienen eficacia durante la etapa de demencia 1-9.

Objetivo

  • Conocer sobre las nuevas actualizaciones en la enfermedad de Alzheimer, sus factores de riesgo, manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos y terapias farmacológicas.

Métodos

Para elaborar esta revisión bibliográfica se realizado una búsqueda de varios artículos científicos del tema a tratar entre ellos estudios aleatorizados, revisiones sistémicas y guías de práctica clínica en distintas bases de datos como Medline, PubMed, Uptodate y Clinicalkey, donde utilizamos palabras claves como “Alzheimer” “Factores de riesgo del Alzheimer” “Tratamiento del Alzheimer”.

Revisamos aproximadamente 100 artículos de los cuales incluimos únicamente 50 artículos no mayores a cinco años de publicación, con relevancia científica que abarcaban tópicos sobre la definición, el perfil epidemiológico, manifestaciones clínicas y tratamiento farmacológico.

Definición

El Alzheimer es una enfermedad neurológica debilitante crónica, caracterizada por degeneración cerebral que conlleva a su vez a la pérdida de la cognición (memoria episódica) y alteraciones en el comportamiento y finalmente muerte prematura 1-6-16-39. Autores también la definen como una “aflicción nefasta” que les roba a sus víctimas los recuerdos y el autoconocimiento 16.

Es la causa más común de demencia en adultos mayores representando un 75% de todos los casos, que supera otros tipos como la demencia vascular, frontotemporal y por cuerpos de Lewis.

Se caracteriza por le presencia por placas de beta-amiloide extracelulares (AB) que surgen de la variante principal AB42 y por ovillos neurofibrilares tau intracelulares, que genera disfunción sináptica, atrofia temprana del hipocampo, neurodegeneración, deterioro cognitivo y finalmente demencia 8-11-12-13-16-40.

Epidemiologia

Han pasado 115 años desde descubrimiento de la enfermedad del Alzheimer por el psiquiatra y neuropatólogo Alois Alzheimer, quien reportó el primer caso de un paciente con un trastorno mental no diagnosticado 19-37.

El Alzheimer es la causa más común de enfermedad neurodegenerativa, representando el 75% de todos los casos, con una incidencia mundial de 43,8 millones que causa 2,4 millones de muertes al año 20-44.

En Estados Unidos según estimaciones existe una prevalencia de enfermedad de Alzheimer del 17% en adultos mayores de 75 a 84 años, con costos anuales de 250,000 millones en servicios de salud, cuidados a largo plazo y cuidados paliativos en personas mayores a 65 años con demencia 9-16.

En Suecia entre 130,000 a 150,000 personas viven con demencia y 9,000 personas fueron diagnosticadas antes de los 65 años 17. En cambio China registra la mayor población de enfermedad de Alzheimer con 9,3 millones en personas mayores de 60 años 42.

Como la población está en constante envejecimiento se prevé que para el 2050 la prevalencia aumentaría a más de 150 millones de personas 9-11-16-17.

Las variantes de inicio tardío o también llamadas esporádicas representan el 94% al 99% mientras que las inicio temprano es decir personas que desarrollan demencia menor a los 65 años el resto, siendo esta última más prevalente en mujeres 16.

Si bien la demencia en el Alzheimer se diagnostica clínicamente, un 20% al 40% de las personas mayores a 70 años no tienen deterioro cognitivo aún en presencia de biomarcadores o evidencia de la patología durante la autopsia 12-35. Estudiar los pacientes resistentes podría suponer un beneficio de nuevos objetivos terapéuticos para su tratamiento 35.

Factores de riesgo

Estudios anteriores han revelado que la genética es un pilar fundamental en el desarrollo de la enfermedad, pero el estilo de vida y otros factores desconocidos parecen afectar el desarrollo de la misma 1. El envejecimiento, diabetes tipo 2, y la apoliproteína E4 (APOE3-4), se consideran como los principales factores de riesgo 12.

Edad

La edad es un factor de riesgo importante porque su presentación es rara en personas menores de 65 años, con una recurrencia que aumenta en décadas posteriores y con una probabilidad del 24% de desarrollar la enfermedad a los 85 años 19.

Genética

El factor de riesgo genético más importante es el alelo de la apoproteína E ε4 (APOE ε4) que tiene una fuerte asociación con la enfermedad de Alzheimer sobre todo en mujeres entre 55 a 70 años, con una tasa de deterioro cognitivo más rápida y una carga de tau mayor que su homólogo 35.

Las diferencias genéticas en la resiliencia cognitiva tendrían que ver con las diferencias de hormonas sexuales, por ejemplo, la perdida de los estrógenos tiene una relación establecida con el deterioro cognitivo 35.

Microbiota intestinal

El microbiota intestinal está conformado por millones de bacterias que tienen como objetivo mantener la homeostasis redox que influyen en la salud y enfermedad del huésped. 6-8.

Esta población diversa dinámica de microorganismos se comunica con el cerebro a través de un sistema bidireccional “el eje intestino-cerebro” que conecta la función intestinal periférica con los centros emocionales y cognitivos del cerebro a través de mediadores neuroinmunoendocrinos 8.

Su desregulación está asociada al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como Parkinson, Huntington y Alzheimer 6 y actualmente representaría una diana fundamental en la prevención y ralentización del desarrollo de estas enfermedades 7.

Estudios recientes mencionan que la desregulación intestinal provoca estrés oxidativo, inflamación de la barrera hematoencefálica, activación del sistema inmunitario y finalmente la formación de placas AB, que terminan en neurodegeneración.

De estos sistemas el estrés oxidativo tiene un importante rol en patogenia de enfermedad de Alzheimer, ya que esto llevaría a una disfunción mitocondrial en las neuronas y en la sinapsis, así como una producción de proteínas AB6.

Diagnóstico

La enfermedad de Alzheimer es una proteinopatía mixta con placas de amiloide AB, ovillos neurofibrilares y atrofia del tejido cerebral, cuyo daño ocurre inicialmente en el hipocampo y en la región entorrinal, partes del cerebro esenciales en los recuerdos 12-19-23. Además de un daño en el lóbulo temporal que progresa hacia el sistema límbico y la neocorteza 12.

Se caracteriza por una pérdida de la memoria, dificultades para hablar, resolver problemas y habilidades cognoscitivas, junto con cambios en el comportamiento, trastornos de sueño y pérdida de las funciones corporales que interfieren con el desempeño diario de la persona 16-22-25-26.

Según la clínica Mayo en Minnesota los cambios cognitivos que ocurren comúnmente son; la pérdida de la memoria que es notada por la persona, dificultad para comunicarse o recordar palabras, dificultad con la capacidad visual y espacial, confusión y desorientación, dificultad para razonar, realizar tareas complejas, planificar y coordinar funciones motoras 23-26.

Por otra parte, los pacientes con demencia también pueden manifestar síntomas psicológicos como la depresión, ansiedad, agitación, alucinaciones y comportamiento inapropiado 23.

Hoy en día para diagnóstico de enfermedad de Alzheimer contamos con un sin número de evaluaciones como el mini examen del estado mental (MMSE), análisis de AB en el líquido cefalorraquídeo y en sangre, imágenes de resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones que mejoran significativamente la calidad del diagnóstico 25-26.

La evaluación diagnostica de pacientes con sospecha de Alzheimer incluye realizar un cribado cognitivo con pruebas neuropsicológicas como el Mini-Examen del Estado mental (MMSE) o Evaluación Cognitiva Montreal, instrumentos adecuados que permiten una detección del deterioro cognitivo y la progresión de la demencia a lo largo del tiempo 21.

El MMSE clasifica la demencia en leve con un puntaje de 19 a 26, demencia moderada de 10 a 18 y demencia severa < 10.

Actualmente existen criterios de investigación que permiten hacer diagnóstico de la enfermedad del Alzheimer en estadios prodrómicos como el caso de los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer de Estado Unidos que avalan el diagnostico con la presencia de biomarcadores de enfermedad de Alzheimer en ausencia de deterioro cognitivo, y también se encuentra el esquema de clasificación A/T/N21. (Ver Anexos: Tabla N°1 Clasificación A/T/N).

Por lo lado también existen varios biomarcadores establecidos que son hoy en día estándares para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer como un AB1-42 bajo, con una sensibilidad y especificidad del 96% y 84% respectivamente o una tau total / fosforilada alta en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con una sensibilidad y especificidad de 81% y 91% respectivamente. La combinación de ambos biomarcadores permite sensibilidad de 90-95% y una especificidad de 90%21.

Si bien los biomarcadores del LCR son catalogados como invasivos por la necesidad de una punción lumbar para su análisis, por ello se ha optado por estudiar varios biomarcadores en sangre como la cadena ligera de monofilamento, AB41/AB40, Tau 181 fosforilados, Tau 217 fosforilado, de la cuales esta última es la más precisa para diferenciar enfermedad de Alzheimer de otras enfermedades neurodegenerativas 21. (Ver Anexos: Tabla N°2: Sensibilidad y especificidad de los biomarcadores basados ​​en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) para la enfermedad de Alzheimer.)

La identificación adecuada de las diferentes etapas del Alzheimer es importante por eso el estudio de biomarcadores de imagen de resonancia magnética (RM) estructural y funcional se basan en el análisis del volumen de diferentes áreas del cerebro. técnicas que brindan una oportunidad de mejorar y cuantificar los cambios neurodegenerativos y moleculares de la evolución de enfermedad de Alzheimer.

Si bien en las primeras etapas, una resonancia magnética puede ser normal, en etapas más avanzadas puede observar una disminución del volumen cortical, hipocampo y de la amígdala 1525. Ridha et. al realizó un estudio de resonancia magnética en portadores de mutaciones autosómicas dominantes y descubrió que los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufrían atrofia del hipocampo 5,5 años antes y atrofia todo el cerebro 3,5 años antes del diagnóstico definitivo.

La tomografía por emisión de positrones (PET) y a tomografía computarizada por emisión de fotón único de flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF-SPECT) es una técnica de imagen que utiliza radionúclidos sensibles, que permite determinar cambios celulares y moleculares patológicos con alta especificidad y selectividad donde observamos un patrón hipometabólico en la región temporoparietal medial y lateral 25-36-37-38-43.

Además, la PET de amieloide permite observar la acumulación de AB primero en la neocorteza, luego el mesencéfalo y en las últimas etapas en el cerebelo y tronco encefálico.

Ver Gráfico N°2: Neuroimágenes del cerebro sano versus el de la enfermedad de Alzheimer

Tratamiento

Durante 30 años el desarrollo de fármacos para tratar enfermedad de Alzheimer se ha basado exclusivamente en un modelo causa-efecto determinista con el objetivo de generar fármacos que reduzcan la producción de beta amieloide “AB” los (inhibidores de la secretasa) o que aumenten la eliminación AB (inmunoterapias) 11.

Si bien en la actualidad no hay fármacos eficaces para detener o retrasar el progreso de la enfermedad, los fármacos aprobados por las instituciones reguladoras (donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina) solo se limitan a tratar ciertos síntomas en un pequeño número de pacientes y no tienen eficacia durante la etapa de demencia 1-9.

Ante esta problemática existe una necesidad urgente de investigar fármacos con efecto modificador de la enfermedad para tratarla en etapas tempranas de tal manera que se puedan preservar sus funciones cerebrales y cognitivas 9.

Una necesidad urgente que es cubierta por los múltiples ensayos clínicos en desarrollo, que abre el campo también buscar un enfoque integral y personalizado de pacientes con enfermedad de Alzheimer basado en combinaciones de tratamiento farmacológico y no farmacológico 12.

Inhibidores de la colinesterasa

Los inhibidores de la colinesterasa (Donepezilo, rivastigmina y galantamina) aumentan la transmisión colinérgica al inhibir la colinesterasa en la hendidura sináptica 49. Se prescribe para tratar enfermedad de Alzheimer recién diagnosticada, especialmente en demencia leve o moderada.

Si bien el grado de beneficio es modesto, no debe continuarse con la terapia en pacientes que no se observe mejoría o si tienen efectos adversos muy significativos 49.

Donepezilo

Es el segundo inhibidor de ACHe (acetilcolinesterasa) con acción prolongada, aprobado en el mercado desde 1996 para el uso en todas las etapas enfermedad de Alzheimer. Actúa de forma selectiva y reversible en la descomposición de la acetilcolina diez veces más potente que la tacrina, afectando positivamente las alucinaciones, falta de concentración, y letargo general 19.

La dosis inicial es de 5mg y luego de cuatro semanas se puede aumentar a 10 mg 19-49.

Galantamina

La dosis inicial recomendada es 8 mg 1 vez al día, aumentando a 16 mg 1 vez al día luego de 4 semanas, hasta llegar a una dosis de mantenimiento objetiva de 24 mg una vez al día luego de 4 semanas más. Esta contraindicada en pacientes con enfermedad renal terminal o insuficiencia hepática grave 49.

Memantina

Es un neuroprotector antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Generalmente se sugiere una combinación de memantina y un inhibidor de la colinesterasa para pacientes con enfermedad avanzada, es decir con demencia moderada a grave.

La dosis inicial es de 5 mg una vez al día, aumentando 5 mg por semana hasta una dosis máxima de 20 mg 49.

Aducanumab

Es un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra la beta amieloide. La FDA aprobó el medicamento para tratar la demencia leve en base a los resultados positivos de dos ensayos clínicos fase III.

Hasta la fecha este medicamento únicamente se administra en entornos de investigación por infusión intravenosa por cuatro semanas. Y no se debe administrar a pacientes con alto riesgo de hemorragia 49.

Lecanemab

Un ensayo doble ciego en fase clínica III, analizo la eficacia del Lecanemab un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado en personas con enfermedad de Alzheimer temprana, donde se determinó una gran afinidad del anticuerpo por las protofibrillas AB en comparación con el placebo, luego de 18 meses de tratamiento se redujeron los marcadores amiloide en exploraciones del PET con reducción en el deterioro cognitivo, pero asociados a eventos adversos 12.

Probióticos

Son microorganismos vivos (Streptococcus, lactobacillus, propionibacterium y bifidobacterium) no patógenos que restauran la microbiota intestinal, mejorar las funciones normales del cuerpo y previenen el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas; combatiendo el exceso de radicales libre en el cuerpo mediante la producción de antioxidantes, vitaminas y moléculas bioactivas 6-8.

Estas aportaciones han llevado a concluir que los probióticos podrían servir como una intervención terapéutica para las EA6.

Conclusiones

  1. Existen criterios o clasificaciones que actualmente permiten diagnosticar el Alzheimer en sus etapas prodrómicas, aún en ausencia de deterioro cognitivo. Por otro lado, también existen biomarcadores precisos y menos invasivos para el estudio de enfermedad de Alzheimer con alta sensibilidad y especificidad.

  2. Si bien existe diversos fármacos aprobados por FDA para tratar el Alzheimer, estos solo son sintomáticos, no se usan para su etapa de demencia. Ante ello existe una necesidad urgente por obtener tratamientos farmacológicos con efecto modificar de la enfermedad en sus etapas iniciales de tal manera que se conserven sus funciones cognitivas.

  3. Actualmente se considerada que el eje microbiota-intestino-cerebro tiene un papel importante en la patogenia del Alzheimer y representa un enfoque de estudio importante para la prevención y ralentización de sus síntomas.

Anexos:

Tabla N°1: Clasificación A/T/N

Fuente: Teipel S. et.al. J Nucl Med.2022. Elaborado: Teipel S. et.al. J Nucl Med.2022.

Tabla N°2: Sensibilidad y especificidad de biomarcadores

Fuente: Teipel S. et.al. J Nucl Med.2022. Elaborado: Teipel S. et.al. J Nucl Med.2022.

Gráfico N°1: Regiones afectadas por la enfermedad del Alzheimer

Fuente: van Oostveen et.al, 2021. Int J Mol Sci. Elaborado: van Oostveen et.al, 2021. Int J Mol Sci

Gráfico N°2: Neuroimágenes del cerebro sano versus el de la enfermedad de Alzheimer

Fuente: van Oostveen et.al, 2021. Int J Mol Sci. Elaborado: van Oostveen et.al, 2021. Int J Mol Sci

Neuroimagen con (a) MRI estructural, (b) FDG-PET, (c) amiloide-PET con PiB y (d) tau PET con 18 F-AV1451 en cerebros sanos y con AD. Figura creada con www.BioRender.com (consultado el 14 de febrero de 2021).

Anexos – Qué hay de nuevo en la enfermedad del Alzheimer. 2023.pdf

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