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Neutropenia febril inducida por metimazol como tratamiento de enfermedad de Graves en paciente pediátrico y terapia ablativa con radioyodo como una alternativa eficaz. A propósito de un caso

Resumen

Para considerar un paciente como neutropénico febril, tendremos en cuenta las siguientes definiciones: Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica de menos de 500/mm3 o entre 500 y 1.000/mm3 con tendencia a una caída brusca del RAN en las siguientes 48 horas. La neutropenia profunda o muy severa implica neutrófilos de menos de 100/mm3. La presencia  de fiebre: registro de un pico febril mayor de 38,5°C o dos mayores a 38°C en un intervalo no menor a una hora, tomados en axilas. (Perez, 2013)

* MD. Cristian Alfonso Galarza Sánchez

** Álvaro  Javier  Agila Jiménez

***  Cristian Daniel  Vargas  Mendoza

**** Karin Jeanette Espinoza  Jumbo

*****  Mayra  Mercedes  Vargas  Ramón

****** Darwin  Fernando  Vásquez Jiménez

Universidad Nacional de Loja-Ecuador

* Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes. Dirección institucional, Manuel Ignacio Monteros.

** Médica  General

*** Médico  General

**** Médica  General

***** Médico  General

****** Médico  General

Palabras clave: Neutropenia febril, Enfermedad de Graves, Tirotoxicosis

Introducción

Los neutrófilos (granulocitos) son la principal defensa del cuerpo contra las infecciones. De acuerdo con las guías la Red Nacional Comprehensiva de Cáncer de los Estados Unidos o NCCN, la neutropenia se define como una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) menor de 500 neutrófilos/ul o una CAN menor de 1,000 neutrófilos/ul y una predicción de que disminuirán a ≤ 500 neutrófilos/ul en las siguientes 48 h. (Rivas Llamas, 2016)

La neutropenia puede progresar a neutropenia febril, cuando la temperatura oral asciende a ≥ 38.3 ◦C, o cuando es ≥ 38.0 ◦C por un período de 1 h. (Perez, 2013)

Esta se presenta en <1% de los pacientes que reciben terapia con fármacos antitiroideos y debuta con síntoma como faringitis, fiebre y úlceras bucales. (Kasper et al., 2015)

El hipertiroidismo (HT) es una enfermedad rara en la edad pediátrica, constituyendo aproximadamente el 5% de los casos totales de hipertiroidismo, siendo en todas las edades más frecuente en mujeres. (C Iglesias Fernández, 2011)

Los términos de hipertiroidismo y tirotoxicosis suelen emplearse indistintamente porque suelen coincidir, pero son dos conceptos diferentes. El término de tirotoxicosis se refiere a la situación metabólica producida por unos niveles elevados de hormonas tiroideas en sangre, y el de HT se reserva para cuando las hormonas tiroideas provienen de la glándula tiroides. Generalmente, la tirotoxicosis suele producirse a consecuencia de un hipertiroidismo, de ahí la confusión de ambos términos. (C Iglesias Fernández, 2011)

El 95% de los casos de hipertiroidismo en edad pediátrica se deben a la enfermedad de Graves, una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos estimulantes de receptor de hormona tiroestimulante (TSH), que asocia bocio difuso, hipertiroidismo, oftalmopatía infiltrativa (exoftalmos), dermopatía (mixedema pretibial) y acropaquia.  (C Iglesias Fernández, 2011)

La enfermad de Graves es una enfermedad rara en la infancia, ocurre aproximadamente en el 0,02% de los niños (1/5000), constituyendo el 1-5% de todos los pacientes con esta enfermedad. (C Iglesias Fernández, 2011)

La incidencia anual está aumentando, y se sitúa desde aproximadamente 0,1/100 000 en niños prepúberes hasta 3/100 000 en adolescentes. La enfermedad de Graves es más frecuente en niños con otras patologías autoinmunes y en niños con historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmune. (C Iglesias Fernández, 2011)

El yodo radiactivo es un tratamiento que permite la destrucción progresiva de las células tiroideas y puede utilizarse como terapia inicial o para las recidivas tras un intento con antitiroideos.

No se ha logrado calcular con éxito la dosis óptima de yodo radiactivo que permita alcanzar el estado eutiroideo, sin una incidencia elevada de recidiva o progresión al hipotiroidismo. Una estrategia práctica consiste en administrar una dosis fija basada en las características clínicas, como la

gravedad de la tirotoxicosis, tamaño del bocio (aumenta la dosis necesaria) y nivel de captación de yodo radiactivo (reduce la dosis necesaria). La dosis de  suele oscilar entre 185 MBq y 555 MBq. (Kasper et al., 2015)

El yodo radiactivo, estuvo limitado al inicio a pacientes mayores de 45 años, pero posteriormente se amplió a la población infantil por su seguridad, efectividad y bajo costo. La dosis para estos pacientes se calcula así: (Peso tiroideo en gramos) x (150 mCi/g) x . Con lo que se logra una alta tasa de remisión (hasta 70%) y baja tasa de recidiva (< 5% a cinco años), produciéndose hipotiroidismo como casi único efecto secundario. (C Iglesias Fernández, 2011)

Presentación del Caso Clínico

Paciente pediátrico de 8 años de edad, sexo femenino, nacida en Madrid- España, residente actualmente en Yacuambi, provincia de Zamora Chinchipe- Ecuador, raza mestiza, soltera, con antecedentes de enfermedad de Graves diagnosticada hace 2 años y para lo cual es tratada con Metimazol (Tapazol) 5mg a dosis de 3 tabletas en el desayuno, 3 tabletas en el almuerzo y 2 tabletas en la cena. (40mg/día).

Acude al Hospital General Isidro Ayora en la ciudad de Loja, donde madre de la paciente refiere que desde hace aproximadamente 1 mes y sin causa aparente presenta: pérdida de peso (dos tallas aprox.), diarreas en varios episodios con moco y sin sangre de 6 días de evolución, alza térmica persistente de 3 días de evolución que no cede con medios físicos, motivo por el cual visita primeramente el hospital de Zamora, donde es diagnosticada con gastroenteritis y parasitosis, por lo que se decide hospitalización y tratamiento (no refiere).

Tras el alta, existe período de latencia y posterior a esto, se presenta hace 9 días agudización de los síntomas, agregándose al cuadro lesiones dermatológicas descamativas de 2 cm de diámetro con bordes eritematosos en cuero cabelludo y a su vez aparece una lesión ulcerosa de bordes irregulares eritematosos con centro purulento en región glútea izquierda, por lo cual tras su valoración se decide el ingreso.

Examen Físico

Signos Vitales: TA: 110/60 mm Hg, FC: 124 latidos por minuto, FR: 30 respiraciones por minuto, T: 38,6°C axilar, SatO2: 92%, Glasgow: 15/15, FiO2: 21%, Llenado capilar: 2 segundos. Peso: 17,2 Kg (Percentil 0/ Bajo Peso), Talla: 1,20m (Percentil 2/ Baja Estatura), IMC: 11,94kg/m2 (desnutrición severa)

Examen Físico Regional

Paciente lúcida, orientada en tiempo, espacio y persona. Glasgow: 15/15.

Cabeza: Normocefálica, con lesiones descamativas en cuero cabelludo de 2 cm de diámetro con bordes eritematosos (Figura 3). Oídos: pabellón auricular de implantación baja CAE permeable. Ojos: Campo y agudeza visual conservada, proptosis 22mm, pupilas isocóricas, fotorreactivas, escleras blancas, conjuntivas pálidas. Nariz: Fosas nasales permeables. Boca: Mucosas orales permeables, lengua con placas blanquecinas, gingivitis en encías superiores, dientes con pigmentación negra, odinofagia. (Figura 5 y 6).

Cuello: longitud y movilidad conservada, presencia de hipertrofia tiroidea (maniobra de Quervain – bocio grado Ib) (Figura 7).

Tórax:

Corazón R1 y R2 rítmicossincrónicos con el pulso radial. 

Pulmones: murmullo vesicular conservado.

Abdomen: blando, suave, depresible no doloroso a la palpación, RHA presentes.

Perianal: dilatación anal.

Extremidades Superiores: tono conservado y fuerza muscular disminuida Daniels (grado 3) en ambos miembros, cicatriz traumática de 2cm en mano izquierda y lesiones cutáneas descamativas en mano derecha (Figura 8 y 9) reflejos osteotendinosos simétricos.

Extremidades Inferiores: Simétricos, tono conservado y fuerza muscular disminuida escala  de  Daniels (grado 3) en ambos miembros, lesión cutánea ulcerosa de bordes irregulares eritematosos con centro purulento en región glútea izquierda, artralgia en rodilla derecha, acropaquia en hallux (Figura 10,11 y 12)

Exámenes Complementarios

Perfil tiroideo: TSH 0.005 UI/ml, T3 9.6 ng/dl, T4 2.35 ng/dl, TG 134.2 ng/ml, Anti TPO 315.6 ng/dl

Biometría Hemática: hemoglobina 8.8 g/dL, hematocrito 27.2%, glóbulos blancos 3.4 k/L, Linfocitos 74.7%, neutrófilos 0.0 k/uL (0.7%), glóbulos rojos 3.6 M/uL, velocidad de eritrosedimentación 15.0 mm/h, plaquetas 845 k/uL, tiempo de protrombina 21.2 s.

Bioquímica Sanguínea: Glucemia 85mg/dl, bilirrubinas total 0,415mg/dl, B. directa 0,158 mg/dl, B. indirecta 0,257mg/dl , BUN 4.44, creatinina 0.3 mg/dl, PCR 28.2 mg/l, albúmina 2.4 mg/dl, deshidrogenasa láctica 123 u/l, hierro sérico 17 ug/dl, transferrina 103 mg/dl, sodio en suero 130 mEq/L.

Examen elemental de orina resultados normales. Se realizaron exámenes de hematología y coagulación que fueron negativos.  En el coproparasitario simple se detectaron quistes de Giardia lambia y el coprocultivo fue negativo.

Exámenes de Imagen

Se realizó un ultrasonido de abdomen superior, en el cual no se observaron anormalidades.

Ecocardiograma normal.

Diagnóstico

Tirotoxicosis- Enfermedad de Graves

Neutropenia febril severa grado IV

Tratamiento

Discusión

Debido a la escasa incidencia de la enfermedad de Graves en niños pre-puberales, las posteriores complicaciones que se pueden presentar en su desarrollo al demorar su diagnóstico, la aparición de neutropenia febril – agranulocitosis como efecto adverso tras el uso de antitiroideos y los pocos casos reportados de terapia ablativa con  como alternativa eficaz en el tratamiento de pacientes menores a 10 años demuestran la singularidad del caso descrito.

La paciente del caso clínico presentó un síndrome diarreico agudo, febril con lesiones cutáneas y compromiso metabólico (tirotoxicosis). Motivo por el cual se consideró los siguientes diagnósticos diferenciales:

  1. Gastroenteritis por Salmonelosis, Shigella, Yersinia, o Campylobacter, descartadas por coprocultivos con resultados negativos.
  2. Paludismo, isospora, cryptospora, o entamoeba histolytica, leishmaniasis, que fueron descartados por hemocultivos negativos y coproparasitarios negativos.
  3. Enfermedad de Still descartada por ultrasonido de abdomen superior, en el cual no se observaron anormalidades tales como hepatomegalia, ferritina  normal  criterios  negativo de  Yamaguchi  negativos,  solo
  4. Infecciones virales como VIH, VHC, VHB fueron descartados después de no presentar positividad en pruebas específicas.
  5. Inflamatorias como apendicitis, colecistitis y faringoamigdalitis fueron descartadas por ausencia de clínica y otros signos cardinales de las enfermedades y al  examen fisico.
  6. Diabetes fue descartada por valores normales de glucemia.
  7. Tuberculosis por ausencia de signos y síntomas clínicos como ausencia de tos crónica con esputo abundante o sanguinolento.
  8. Leucemia fue descartada por valores de leucocitos en el rango de la normalidad a excepción de neutrófilos.
  9. Desnutrición tipo Kwashiorkor descartada por hábitos de la paciente al no haber disminución del apetito, sino más bien un aumento progresivo y por valores de peso por debajo de los percentiles normales para su edad.
  10. Pelagra descartada por no cumplir con criterios diagnósticos como demencia y dermatitis.
  11. Endocarditis descartada por resultado de ecocardiograma normal.
  12. Síndrome de mala absorción por Giardia Lamblia fue confirmado por coproparasitario al encontrar quistes.
  13. Neutropenia febril fue un diagnostico confirmado por presentar niveles extremadamente bajos en biometría de neutrófilos, así como presentar picos de fiebre intermitente mayores a 38° C.

La neutropenia inducida por fármacos es la causa más común de neutropenia. Diversos fármacos se han implicado en la neutropenia y la agranulocitosis, estos inducen una supresión de la granulocitopoyesis medular o un aumento de la destrucción o eliminación de los neutrófilos periféricos. Esta supresión medular muchas veces es dependiente de la dosis, y puede ser predecible y a menudo leve. El patrón típico de neutropenia inducida por fármacos es una disminución marcada del recuento de neutrófilos, que se produce aproximadamente 1-2 semanas después de la exposición al fármaco y que por lo general se recupera a los pocos días de suspenderlo. Sin embargo, existen algunos casos raros en los que la neutropenia se presenta tiempo después de iniciado el tratamiento  y otros en cambio se asocian a un intervalo más largo antes de la recuperación de los neutrófilos (Goldman & Shifer, 2017).

Los fármacos más comunes que causan neutropenia, además de los antineoplásicos, los antivirales y los inmunodepresores, son la clozapina, el carbimazol, metimazol y propiltiouracilo, la quinidina, la procainamida, la sulfasalacina y el levamisol (Goldman & Shifer, 2017).

Los antitiroideos tioureilenos, que pertenecen a la familia de las tionamidas como el propiltiouracilo, carbimazol y metimazol, son el principal tratamiento empleado para el manejo del hipertiroidismo por enfermedad de Graves (Brunton, Lazo, & Parker, 2013). De estos el Metimazol produce efectos adversos mucho más leves y transitorios dependiendo de la dosis administrada, entre los que se describen artralgias, anomalías gastrointestinales, cutáneas y agranulocitosis, que puede ocurrir hasta en 0.2% de los pacientes (Brunton et al., 2013).

La agranulocitosis es un trastorno hematológico grave, que produce una mortalidad aproximada del 3 a 8%. Se define por una reducción severa y selectiva de los neutrófilos circulantes y por lo general ocurre como reacción adversa tras la administración de medicamentos (Patricia Banchero, 2002). Se la puede clasificar de la siguiente manera:

  1. Agranulocitosis probable: granulocitos < 500 elementos/mm3, hemoglobina > 6,5 g/dl, plaquetas > 100.000 elementos/mm3; mielograma o biopsia medular compatible (médula ósea regenerativa) y recuperación absoluta del recuento de neutrófilos en menos de 30 días luego de suspendido el fármaco sospechoso (Patricia Banchero, 2002).
  2. Agranulocitosis posible: recuentos celulares igual que en el ítem anterior pero sin mielograma o biopsia de médula ósea. Recuperación absoluta en menos de 30 días luego de suspendido el fármaco sospechoso.(Patricia Banchero, 2002)

La cirugía (tiroidectomía total) es una opción a tener en cuenta cuando existen reacciones adversas frente al uso de fármacos antitiroideos, no adherencia al tratamiento farmacológico, no remisiones, recidivas tras tratamiento prolongado, oftalmopatías graves, bocios de gran tamaño, bocios multinodulares, nódulos de gran tamaño o si se rehúsa el tratamiento con . Sin embargo, presenta ciertas desventajas derivadas de la anatomía en esta etapa de la vida (queloides, hipoparatiroidismo permanente y lesiones del nervio laríngeo recurrente). (Espinosa-Muñoz, Ramírez-Ocaña, Martín-García, Ruiz-García, & Puentes-Zarzuela, 2017; Minamitani, Sato, Ohye, Harada, & Arisaka, 2017)

Otra alternativa de tratamiento en la enfermedad de Graves es la terapia ablativa con radioyodo (), esta es una terapia mínimamente invasiva, considerada por los expertos como una terapia segura, en la que debe implementarse dosis altas (> 200 uCi de /g de tejido tiroideo estimado) para asegurar la destrucción de la glándula y minimizar el riesgo de cáncer de tiroides, que eventualmente podría aparecer en el tejido remanente. Su uso en la infancia presenta elevada controversia debido al potencial riesgo de desarrollo de tumores (C Iglesias Fernández, 2011; Espinosa-Muñoz et al., 2017).

En Europa, la utilización del yodo radiactivo en pacientes menores de 21 años se ha incrementado en los últimos años (0,2% del total en 1990 y 1,5% en 2008). El estudio publicado con el seguimiento más largo fue en una población de 116 pacientes a lo largo de 36 años y no mostró desarrollo de cáncer de tiroides ni leucemia en ningún paciente (Espinosa-Muñoz et al., 2017). En este estudio se dió el seguimiento durante 26 años de un grupo de 107 pacientes menores de 20 años tratados con  por enfermedad de Graves-Basedow, de los cuales 6 tenían menos de 6 años; ninguno desarrolló neoplasias malignas de tiroides o leucemia (Espinosa-Muñoz et al., 2017).

Existen insuficientes casos reportados en la literatura científica sobre el tratamiento con radioyodo en la población pediátrica, ya que la población estudiada es pequeña. Lo que nos lleva a la necesidad de difundir este tipo de casos entre los profesionales y la comunidad científica, para lograr enriquecer la información vigente  (Espinosa-Muñoz et al., 2017).

Conclusiones:

Anexos – Neutropenia febril inducida por metimazol como tratamiento de enfermedad de Graves

Anexos – Neutropenia febril inducida por metimazol como tratamiento de enfermedad de Graves

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