Nefropatía diabética. Intervenciones para su tratamiento. Revisión Narrativa

Incluido en la revista Ocronos. Vol. IV. Nº 11–Noviembre 2021. Pág. Inicial: Vol. IV; nº11: 14-3

Autor principal (primer firmante): Francisco Manuel Miranda Luque

Fecha recepción: 28 de octubre, 2021

Fecha aceptación: 2 de noviembre, 2021

Ref.: Ocronos. 2021;4(11): 14-3

Máster en Medicina Interna

Autor: Francisco Manuel Miranda Luque

Introducción

Los riñones son los órganos encargados de filtrar el exceso de agua y desechos de la sangre para producir orina. Su función principal es la eliminación de deshechos y el exceso de líquido del organismo, aunque también se encargan de la eliminación de ácido que producen las células, manteniendo un equilibrio de agua, sales, y minerales en la sangre. (1)

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Cuando los riñones pierden la capacidad de filtrar efectivamente la sangre y eliminar los deshechos que se producen en el organismo, se habla de enfermedad renal o enfermedad en los riñones. Estas enfermedades pueden ser diversas, al igual que las causas de la enfermedad. (1)

Entre los principales factores de riesgo para el desarrollo de alguna patología renal se encuentra, la diabetes mellitus, la presión arterial elevada y los antecedentes familiares de enfermedad renal, así como factores externos. Algunas patologías renales son: enfermedad renal diabética (ERD) o nefropatía diabética, insuficiencia renal, falla o enfermedades renales terminal (ERT), enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad de Berger (nefropatía por inmunoglobulina A), quistes renales, pielonefritis, también conocida como infección renal, que se encuentra entre las patologías renales más comunes junto con la litiasis (1,2)

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica, que ocurre como consecuencia de que el páncreas no produce suficiente insulina o porque el organismo no es capaz de utilizar la insulina de manera eficaz. Esta enfermedad se clasifica en tres tipos fundamentalmente, la diabetes tipo I, tipo II y diabetes gestacional. (3,4)

En los últimos 35 años la diabetes ha aumentado de 108 millones a 422 millones de personas que la padecen, la OMS refiere que la prevalencia mundial en adultos mayores de 18 años aumentó del 4,7% en 1980 a 8,5% en 2014. Mientras que estima que para el año 2019 fue responsable directa de 1,5 millones de muertes. (3)

En los pacientes diabéticos con largos periodos de tiempo sin control o poco control adecuado de la glicemia, suele ocurrir con mayor frecuencia algún tipo de enfermedad renal. En el mundo entre el 30-47% de los casos de enfermedad renal terminal puede ser explicada por la diabetes mellitus. (5)

El exceso de azúcar en la sangre como consecuencia del mal funcionamiento del páncreas bien sea porque pierde capacidad de producir insulina o porque las células se vuelven resistentes a la insulina producida. En cualquiera de los dos casos este exceso de azúcar en sangre provoca que esta sea más viscosa afectando de dos posibles formas al riñón, directamente deteriorando los vasos sanguíneos de los riñones y a través del aumento de la presión arterial causada por la alta viscosidad de la sangre, que también va a ocasionar daño de los vasos sanguíneos. (1,6)

En el siguiente trabajo se pretende hacer una revisión de la enfermedad diabética del riñón (Nefropatía diabética), sin embargo, se presentará una descripción del riñón, su fisiología, fisiopatología de la nefropatía diabética, para luego presentar las intervenciones no farmacológicas y farmacológicas que se pueden implementar para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

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Justificación

Para el año 2017 se estimaba que existían alrededor de 425 millones de personas con diabetes mellitus en el mundo. Por otro lado, se estima que el 30% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y el 40% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 desarrollan enfermedad renal diabética (ERD), y la primera causa de la enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal terminal (ERT) es la diabetes mellitus, siendo la diabetes mellitus tipo 2 la que causa el 90% de los casos. (7–9)

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que para el año 2030 la diabetes mellitus sea la 7ª causa de mortalidad (3). En España, según cifras del Instituto Nacional de Estadística (INE) (10) en el año 2019 ocurrieron 9.644 defunciones por causa de la diabetes mellitus. Adicionalmente, según cifras publicadas por la Federación de Diabéticos Españoles (FEDE) (11), alrededor de 5.301.304 personas mayores de 18 años tienen diabetes mellitus tipo 2, de estas se estima que el 43% está aún sin diagnosticar.

La diabetes mellitus está asociada a los malos hábitos, entre ellos lo de alimentación, FEDE señala que 1 de cada 6 españoles adultos es obeso, mientras que 1 de cada 2 tiene sobrepeso, esta situación alarmante se extiende igualmente a la población infantil donde se estima que el 26% de los niños y el 24% de las niñas tienen sobrepeso. (11)

Como se señaló en el apartado anterior, la diabetes mellitus es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades en los riñones, fundamentalmente la nefropatía diabética o enfermedad renal diabética (ERD). Debido a la epidemia actual de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), es previsible el aumento en consecuencia de la enfermedad renal diabética (ERD), sobre todo porque la intervención temprana en estos pacientes disminuye el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular grave, evitándose las muertes prematuras, aunque paradójicamente, el aumento de la expectativa de vida de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 también aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad renal diabética (ERD). (7,12)

En esta revisión se discute el estado actual de la enfermedad renal diabética (ERD), a través de una breve descripción del riñón, la fisiopatología de la enfermedad renal diabética (ERD), finalizando con la revisión de las intervenciones no farmacológicas y farmacológicas dirigidas a estos pacientes.

Objetivos

Objetivo General

Revisar la bibliografía científica actualizada sobre la nefropatía diabética, así como de las medidas de intervención farmacológica y no farmacológica implementadas en el tratamiento de la nefropatía diabética.

Objetivos específicos

Describir la fisiología del riñón.

Detallar la fisiopatología de la nefropatía diabética.

Estudiar las estrategias de intervención no farmacológicas dirigidas a la atención de pacientes con nefropatía diabética.

Describir las estrategias de intervención farmacológica dirigidas a la atención de pacientes con nefropatía diabética.

Metodología

Para la elaboración de este trabajo se ha llevado a cabo un estudio de revisión bibliográfica, basada en la literatura científica.

Fuentes de información

La búsqueda de la información se realizó de manera electrónica en bases de datos nacionales e internacionales del área de salud: MEDLINE (motor de búsqueda PUBMED), Dialnet, Cinahl y Google Académico. La búsqueda se realizó entre los meses julio y septiembre de 2021. La última búsqueda fue realizada el 30/09/2021, no arrojó ningún artículo de interés.

Se empleó una estrategia de búsqueda utilizando descriptores estandarizados mediante DeCS y MeSH y relacionados con el tema de interés.

Tabla I Descriptores DeCS y MeSH. Estrategia de búsqueda

ESPAÑOL

Riñón

Enfermedad renal diabética

Nefropatía diabética

Prevención

Tratamiento farmacológico

Tratamiento no farmacológico

INGLÉS

Kidney

Diabetic Kidney Disease

Diabetic Nephropathy

Prevention

Pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment

Fuente: Elaboración propia

Ecuación de búsqueda

Se realizaron distintas combinaciones de los descriptores mediante los operadores booleanos AND y OR, finalmente la ecuación de búsqueda seleccionada fue la siguiente ecuación: Diabetic Kidney Disease OR Diabetic Nephropaty AND prevention.

Criterios de inclusión y de exclusión

Criterios de inclusión

  • Artículos publicados en los últimos 5 años.
    • Artículos que respondan a uno o más de los objetivos propuestos en la revisión.
    • Publicados en idioma inglés, español o portugués.

Criterios de exclusión

  • Artículos que incluían diseño de programas de promoción, propuestas de investigaciones piloto.
    • Sin acceso a texto completo.

Selección de artículos y análisis de los contenidos

Para realizar la selección de artículos, se realizó una revisión de los títulos y se seleccionaron aquellos que guardaban relación con la pregunta de investigación, resultando una selección inicial de 70 artículos. Posteriormente se realizó una lectura de los resúmenes, resultando una selección de 50 artículos.

La selección posterior se realizó a partir de la aplicación de los criterios de exclusión e inclusión descritos en el apartado anterior, resultando seleccionados 24 artículos, todos obtenidos de la base de datos PubMed y un trabajo final de grado, obtenido en Google Scholar.

Los artículos finalmente incluidos para esta revisión obedecen a diferentes tipos de investigación, sin embargo, en su gran mayoría lo constituyen revisiones narrativas.

A partir de los datos más relevantes de cada artículo seleccionado para la revisión se presenta una descripción de los temas de interés relacionados con la nefropatía diabética y que se presentan en el orden propuesto en los objetivos de este trabajo.

Los Riñones y la enfermedad renal diabética

Los Riñones

Los riñones son dos órganos ubicados debajo de la caja torácica, una a cada lado de la columna vertebral. Su principal función es la filtración de la sangre, (los riñones sanos filtran alrededor de media taza de sangre por minuto). (6,13)

Son importantes porque eliminan los desechos y el exceso de líquido del cuerpo. También eliminan el ácido que producen las células del cuerpo y mantienen un equilibrio saludable de agua, sales y minerales (sodio, calcio, fósforo y potasio) en la sangre. Adicionalmente, producen hormonas que ayudan en la regulación de la presión sanguínea (renina) y en la producción de glóbulos rojos (eritropoyetina). (1)

Los riñones están conformados por unidades de filtración (aproximadamente un millón de unidades en cada riñón) llamadas nefronas, en cada nefrona se encuentra un filtro llamado glomérulo, y un túbulo. A medida que la sangre fluye hacha las nefronas, ingresa a los glomérulos, cuyas finas paredes permiten que moléculas pequeñas, desechos y líquidos (en su mayoría agua), pasan al túbulo. Las moléculas más grandes, como proteínas y células sanguíneas, permanecen en el glomérulo. (1)

Figura 1 Anatomía de los riñones

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Tomado de Kidneys, CDC. (6)

A medida que el líquido filtrado se mueve a lo largo del túbulo, el vaso sanguíneo que se encuentra al lado reabsorbe el 99% del agua, junto con minerales y nutrientes necesarios para el organismo. El líquido restante y los desechos en el túbulo se convierten en orina. (1)

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Figura 2 Anatomía de la nefrona

Tomado de National Institute of Diabetics and Digestic and Kidney Disease (1)

Enfermedad renal diabética

Como ya se ha establecido en apartados anteriores, la enfermedad renal diabética es como su nombre lo indica una enfermedad causada por la diabetes mellitus, y es a su vez una de las principales causas de la enfermedad renal terminal (ERT).

La enfermedad renal diabética es multifactorial y se caracteriza por una insuficiencia metabólica critica: la hiperglicemia conduce a un metabolismo intracelular desregulado, lesiones inflamatorias, aumento de los procesos de apoptosis y fibrosis tisular (14). En general estos mecanismos fisiopatológicos involucran cambios micro y macro vasculares. Se sabe que este tipo de cambios conducen a albuminuria, disminución de la filtración glomerular, o ambas. La progresión usual es de microalbuminuria, definida como 30 a 300 mg por día (suele ocurrir en las etapas tempranas de la enfermedad), a macro albuminuria, más de 300 mg por día, y afecta aproximadamente al 25% de los pacientes con más de 10 años de haber sido diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2. (5,15)

En general la progresión y patogénesis de la enfermedad renal diabética (ERD) es el resultado de la interacción entre cambios metabólicos y hemodinámicos que son causados en su mayoría por el comienzo de la diabetes mellitus, aunque también hay factores como la predisposición genética, generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) causados por la hiperglicemia, y la inflamación (16). Los estímulos diabeto génicos, incluyendo altos niveles de glucosa en sangre (>15 mM), productos finales de la glicación avanzada (AGEs), factor de crecimiento como el factor de crecimiento transformador beta 1 (TFG-b1), angiotensina II, y factor de crecimiento derivado de a plaquetas, así como las citoquinas están involucradas en la patogénesis de la enfermedad renal diabética (ERD) debido al efecto adverso de estos en distintos tipos de células renales. (17)

Los cambios más significativos que se identifican en biopsias de riñones de pacientes con enfermedad renal diabética (ERD) son las lesiones glomerulares que consisten en una expansión mesangial difusa y nodular y engrosamiento de la Membrana Basal Glomerular (MBG). La expansión mesangial difusa suele ocurrir a los 5 años del inicio de la diabetes, este cambio es de los observables tempranamente con luz microscópica. A medida que la enfermedad avanza, la expansión mesangial difusa desarrolla progresivamente una acumulación nodular de la matriz mesangial en los estadios más tardíos de la enfermedad renal diabética (ERD). Respecto a las lesiones nodulares, se observan en 25% de los pacientes con enfermedad renal diabética (ERD) avanzada. Respecto al engrosamiento de la MBG, suele observarse con 2 a 8 años posterior al diagnóstico de diabetes mellitus, este tipo de lesiones puede ser medida por una microscopia electrónica. Este engrosamiento suele aumentar linealmente con la duración diabetes en la tipo 1. (16,18,19)

En estos pacientes la lesión extra glomerular también está involucrada en la progresión de la enfermedad renal diabética (ERD). Lesiones en el tubulointersticial, incluyendo atrofia tubular, inflamación intersticial, y fibrosis tubulointersticial, están estrechamente relacionadas con la perdida de la función renal en la evolución a enfermedad renal terminal (ERT) en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Como la enfermedad renal diabética (ERD) es un tipo de microangiopatía diabética, la hialinosis suele ocurrir tanto en las arteriolas aferentes como eferentes. La hialinosis de la arteriola eferente es una lesión típica de la ERD y se puede usar como diagnóstico diferencial de la nefropatía hipertensiva. (19)

Adicionalmente, la inflamación y los altos niveles circulantes de glucosa y sus metabolitos finales se consideran la principal causa del daño de tejido en diabetes mellitus, entre otras causas, porque genera altos niveles de estrés oxidativo y nitro sativo en los riñones. Esto se debe a que la alta producción de ROS y especies nitro sativas, pueden causar daño en el ADN nuclear y mitocondrial, induciendo apoptosis, y causando estrés retículo endoplasmático. (16,20)

Clasificación de la Enfermedad renal diabética

La clasificación más utilizada es la propuesta por Tervaert et al. en 2010, esta clasificación fue luego publicada por Journal of the American Soiety of Nephrology. Esta clasificación está basada en la lesión glomerular, lo que muestra de mejor manera el curso y progresión de la nefropatía diabética. A continuación, se presenta una tabla tomada de Qi et al. (19) basada en dicha clasificación.

Tabla 1. Clasificación de la Nefropatía Diabética.

Clasificación  – Descripción y criterio

I: Cambios leves o no específicos en la microscopia de luz y el engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG) observados en una microscopia electrónica, MBG > 430nm (hombres)

IIa: Expansión mesangial leve en >25% de los mesanginos observados; área de proliferación mesangial < área de la cavidad capilar

IIb: Expansión mesangial severa en > 25% de los mesanginos observados; área de proliferación mesangial < área de la cavidad capilar.

III: Al menos una esclerosis nodular (lesión Kimmelstiel-Wilson)

IV: Glomeruloesclerosis diabética avanzada en > 50% de los glomérulos.

Tomado de Qi et al.(19)

Respecto a los factores de riesgo de la enfermedad renal diabética (ERD), algunos implican mayor riesgo que otros, básicamente porque pueden acelerar la evolución del daño renal, algunos ya los hemos mencionado como la hiperglicemia, pero también destacan la hipertensión arterial, la obesidad, la dislipidemia, el consumo de tabaco y la proteinuria. Por tanto, el control de estos factores se vuelve la meta del tratamiento de la diabetes mellitus para prevenir la enfermedad renal crónica (ERC). (21)

Screening y Diagnostico

A partir de lo anterior se puede establecer que el screening y diagnóstico de la enfermedad renal diabética (ERD) puede iniciarse con la evaluación de la microalbuminuria, que es el marcador detectable en las etapas tempranas de la enfermedad. Respecto a la microalbuminuria, la Asociación Americana de Diabetes recomienda que se haga una evaluación anual de la albumina urinaria y se estime la tasa de filtración glomerular (TFGe) en pacientes que tienen diabetes tipo 1 desde hace por lo menos 5 años, y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 desde el diagnostico. (15,22)

Por otro lado, Okada et al. señalan que, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 suelen presentar procesos heterogéneos. De hecho, indican que es común en estos pacientes presentar una insuficiencia renal normoalbuminúrica. Indican que los cambios intersticiales como la hipoxia renal crónica precede a la enfermedad glomerular sin albuminuria, mientras que la arterioesclerosis intersticial renal puede ser el principal factor para la disminución de TFGe.

Okada et al. (18) observaron en su investigación que la perfusión periférica puede ser un indicador nuevo para los eventos renales como la enfermedad renal terminal (ERT) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Entre sus resultados obtuvieron que el Índice de Perfusión (IP) está fuertemente asociado con la disminución de la TFGe, compuesto de enfermedad renal terminal (ERT) y/o la duplicación de los niveles de creatinina sérica. Esto también es consistente con lo presentado por Tuttle et al., quienes reafirma que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración, el control intensivo de la glicemia resulta significativamente en menos pacientes desarrollando albuminuria moderada o severa, pero aumenta el riesgo de duplicar los niveles de creatinina sérica.

Adicionalmente, se debe considerar la enfermedad renal diabética (ERD) en parte como un marcador del daño sistémico en los órganos de la diabetes, hay suficiente evidencia de que la enfermedad renal diabética (ERD) contribuyen en la patogénesis de las Enfermedades Cardiovasculares (ECV), fundamentalmente por el aumento de factores de riesgo cardiovascular como, hipercalcemia, hipoglicemia, hipertensión y regulación de volumen, metabolismo de las lipoproteínas, estrés oxidativo, y disfunción endotelial. (7)

En general se puede señalar que hay ciertos factores que contribuyen a la enfermedad renal diabética (ERD), y que se deben considerar para realizar screening y/o diagnóstico temprano de la enfermedad renal diabética (ERD), estos son: hiperglicemia, hipertensión, dislipidemias y albuminuria (5). Una vez se haya realizado el diagnostico se podrán implementar estrategias no farmacológicas o farmacológicas que permitan disminuir la progresión a estadios más graves de la enfermedad renal diabética (ERD), evitar la enfermedad renal terminal (ERT) y sobre todo garantizar cierta calidad de vida al paciente.

Intervención no farmacológica dirigida a la atención de pacientes con nefropatía diabética

En cuanto a este tipo de medidas, normalmente se trata de aquellas que están dirigidas a intervenir sobre los estilos de vida de los pacientes, pueden ser en algunos casos implementadas por el personal de atención primaria, y sobre todo pueden acompañar a las medidas farmacológicas.

Este tipo de medidas incluye, control de la glucosa, control de la presión arterial, dieta, actividad física, entre otras. En los siguientes párrafos se presenta una descripción sobre estas medidas y estudios que muestran su efectividad o no para disminuir la progresión de la enfermedad renal diabética (ERD).

Control de la glucosa

La enfermedad renal diabética (ERD) es una enfermedad crónica del riñón, y como se señaló anteriormente la principal causa de la enfermedad renal terminal (ERT), para evitar este tipo de daño es importante que el médico de familia junto con el personal de salud de atención primaria, conozcan que el paciente diabético está en alto riesgo de desarrollar enfermedad renal diabética (ERD) si los valores de glicemia no son controlados. De hecho, algunos estudios muestran que los pacientes son referidos al nefrólogo cuando el tamaño del riñón ya se ha reducido en un 70% (14). En este particular, Datar et al. (23) realizaron una investigación cualitativa en la que el 56% de los médicos de atención primaria que participaron indicaron realizar alguna evaluación de la función renal en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, mientras que el 44% no menciono realizar alguna evaluación sobre el riñón. Una evaluación temprana por parte de un nefrólogo puede disminuir las tasas de bajo tratamiento y la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) y la mortalidad relacionada a esta. (14,23)

El control de la glucosa es un elemento fundamental de la vida de cualquier paciente con diabetes mellitus tipo 2, se sabe que mantener un control sobre los niveles sanguíneos de glucosa tiene impacto positivo sobre los pacientes. En este particular, se han realizado estudios que buscan evaluar la efectividad del control estricto de la glucosa, algunos de estos estudios señalan que puede contribuir en la prevención de microangiopatía, cuyos marcadores biológicos renales tempranos son el desarrollo y la progresión de la albuminuria. (24),

Hay suficiente evidencia de que también puede mejorar la perdida de TFGe y la progresión a enfermedad renal terminal (ERT). Aunque este control riguroso no es fácil de conseguir y mantener en muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (24), y se trata en la actualidad de un tema polémico, pues algunos investigadores señalan que no ofrece tales ventajas, como la revisión presentada por Ruospo et al. (25) quienes señalan que aunque el control riguroso significo en muchos pacientes un mejor control glicémico, no resulto en una reducción clínica significativa en el daño renal, y aunque el control estricto de la glicemia parece reducir algunos marcadores bioquímicos de la enfermedad renal, la relevancia clínica de estos resultados es incierta y no hay evidencia suficiente de que los efectos del tratamiento se traduzcan en una reducción en la necesidad de diálisis o trasplante basado en la evidencia clínica actual.

En esta misma línea Doshi y Friedman (26), señalan en su revisión que el control riguroso de la glicemia parece tener efectos beneficiosos en la micro y macro albuminuria, con resultados conflictivos sobre si protege o no la salud de los riñones el largo plazo.

Por otro lado, la Asociación Americana de Diabetes (AAD) recomienda valores de Hemoglobina glicosilada (A 1C o HbA1c) menores al 7% para población adulta, ya que una A 1C menor al 6% ha sido asociada con la reducción en enfermedad renal diabética (ERD), pero con un aumento de más eventos hipoglucémicos, polifarmacia y aumento de la mortalidad. En general la hiperglicemia debe ser manejada de manera multifactorial, incluyendo pérdida de peso, ejercicio, cambio de dieta y medicación. (15)

Control de la presión arterial

Otras medidas pueden ser disminuir los niveles de presión arterial (PA). Esto reduce los eventos renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este particular, varios estudios señalan que los Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), han mostrado su habilidad para prevenir y disminuir la progresión de enfermedad renal en pacientes diabéticos, un efecto que ha sido parcialmente independiente del efecto en la presión arterial, estos resultados son particularmente prominentes en pacientes con micro y macro albuminuria. (14,15,24)

Doshi and Friedman (26), señalan que la guía de práctica clínica para de Efectos Globales de la Enfermedad Renal, recomienda que en pacientes con enfermedad renal diabética (ERD) se debe lograr una presión arterial sistólica y diastólica de <130 y <80 mmHg, respectivamente, en pacientes con una excreción de albumina en orina >30mg cada 24 horas. Adicionalmente, referencian que el estudio Acción para controlar los riesgos cardiovasculares en diabetes (ACCORD), muestra que un control agresivo de la presión arterial reduce el riesgo de desarrollar microalbuminuria en un 16%, pero no macro albuminuria o falla renal, diálisis o trasplante renal.

Al igual que el control estricto de la glucosa, no hay suficientes estudios rigurosos que soporten que el control estricto de la presión arterial proteja los riñones en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. (26)

Dieta

La dieta también ofrece un área de intervención para reducir el riesgo de enfermedad renal, aunque no hay estudios suficientes al respecto, y los hallazgos son contradictorios. Sin embargo, la Asociación Americana de Diabetes (AAD) recomienda una dieta restringida en proteínas (0,8 g/ Kg al día), basado en estudios de que muestran que puede enlentecer la disminución de la tasa de filtración glomerular y la progresión a enfermedad renal terminal (ERT). (15)

Moorthi et al. (27) señalan que una dieta vegetariana puede reducir la progresión de enfermedad renal diabética (ERD), debido a la formación de fosforo, reducción de la presión arterial disminuyendo el sodio, y mejoras en el control glicémico debido al aumento de consumo de fibra. Dos estudios de dieta basada en vegetales en pacientes con ECR mostraron una disminución de la excreción de fosforo en la orina en enfermedad renal crónica (ERC). Las dietas ricas en fibras mejoran la sensibilidad a la insulina y el control glicémico, también se asocia con una disminución de la albuminuria o tasa de filtración glomerular (TFGe) <60mL/min/1.73 m2. La fibra también disminuye la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal.

Por otro lado, se ha demostrado que las dietas altas en alimentos procesados, carnes rojas y azucares está asociada a un aumento a la resistencia de insulina. Pacientes con dietas más saludables tienen menos probabilidad de desarrollas enfermedad renal crónica (ERC) o que esta progrese. (27,28)

En cuanto a dietas específicas, la dieta Mediterránea y la dieta DASH, muestran resultados beneficiosos en la incidencia de la diabetes, control de la glicemia, y presión arterial, así como, mejora la función renal, pero no la albuminuria, la dieta mediterránea disminuye la HbA1c en comparación con los cuidados usuales, básicamente porque se trata de dietas que incluyen fibras, frutas y vegetales frescos, omega 3 y 9, y menos de 2300 mg al día de sodio. (15,27)

En línea con la dieta, se estima que la suplementación con vitamina E puede modular positivamente el control glicémico independientemente de si actividad antioxidante. Algunos estudios señalan que bajos niveles de vitamina E conducen a un aumento del riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Un metaanálisis de ECA que evaluó el rol antioxidante de la suplementación con vitamina E en la enfermedad renal diabética (ERD), confirmo el efecto positivo de esta en la reducción de la excreción urinaria de albumina, aunque los resultados no pueden ser generalizados, pero si ofrecen una línea de intervención y futuros estudios. (20)

Actividad física

Otra intervención no farmacológica, es la actividad física, se trata de una actividad que muestra resultados positivos para mejorar la calidad de vida de pacientes con diversas enfermedades crónicas. Se sabe que aquellos individuos con diabetes mellitus que realizan actividad física con regularidad tienen mejores niveles de presión arterial, perfil lipídico, y mejoran su composición corporal, así como su bienestar, comparado con aquellos que no realizan actividad física. Así mismo, reducen las dosis diarias de insulina, entre otros motivos porque mejora la sensibilidad a la insulina, mediante el aumento del consumo de glucosa por parte de los músculos. (29)

Terapia de remplazo renal

La diabetes mellitus tipo 2 es en la actualidad el diagnóstico más común para la terapia de remplazo renal en Estados Unidos y Europa. Entre el 4% y 12% de todos los trasplantes renales ocurre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, esta proporción es menor si se compara con la proporción de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieren tratamiento de diálisis. La terapia de remplazo renal puede consistir en diálisis o el trasplante renal. (30).

Jassmin et al. (30), señalan la importancia de hacer una evaluación temprana de la necesidad de trasplante, pues el inicio de emergencia de la diálisis empeora la supervivencia del paciente, y por las características de aparición de la diabetes mellitus tipo 2, se trata de pacientes de mayor edad.

Para Kawaguchi et al. (31) el trasplante de riñón es la terapia de remplazo renal preferida en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) y diabetes, sobre todo si se trata de un donante de riñón vivo. Este grupo resalta que el trasplante de riñón incompatibilidad ABO, podría ser un tratamiento eficaz para la enfermedad renal terminal (ERT) debida a enfermedad renal diabética (ERD).

Otras medidas no farmacológicas

A parte de las intervenciones dirigidas a los estilos de vida, hay otras medidas no farmacológicas que se pueden considerar. Duru et al. (5), señalan en su revisión algunas estrategias que pudieran mejorar los resultados de la enfermedad renal diabética (ERD), como son, reportar el aumento en los niveles de albuminuria de forma continua, en lugar de usar términos limitados como micro o macro albuminuria, estos promoverían mayor atención a nivel del personal de salud y del sistema de cuidados de salud sobre el estatus de riesgo de cada paciente. Estrategias como mantener la comunicación y educación a través de tecnología de telemedicina para tener los datos sobre signos vitales y facilitar servicios de salud renal, facilitando el acceso a cuidados, y a la entrega de cuidados especializados centrados en el paciente.

Nagib et al. (32) resaltan la importancia de la educación diabética, en la que los pacientes son informados acerca de la enfermedad. Permite a los pacientes tomar responsabilidad sobre su salud, con autocuidados, que constituye el 98% de los cuidados en la diabetes. Señalan la importancia de que el paciente con diabetes adopte actividades de autocuidado, como una dieta adecuada, realizar actividad física regularmente, control de la glucosa en sangre, uso adecuado de los antidiabéticos orales, conocer los efectos adversos de un posible tratamiento con insulina, y evitar el consumo de alcohol y tabaco. Estas medidas son igualmente importantes en caso de que el paciente deba tener un trasplante de riñón, pues es conocido que en aquellos casos que los pacientes no son conscientes de la diabetes mellitus tipo 2 y las consecuencias de estas sobre el riñón, vuelven a desarrollar una enfermedad renal diabética (ERD) al tiempo de haberse realizado el trasplante.

Respeto a la educación, Arroyo (21), rescata en su trabajo final de grado que el personal de Enfermería es fundamental en este proceso, es este profesional quien debe instruir al paciente sobre su proceso de enfermedad y acompañarlo para que tenga una mejor adherencia al tratamiento. Los planes de cuidados individualizados en los que el paciente se involucra para su diseño muestran buenos resultados, pues la participación del paciente lo hace responsable de la evolución de su proceso de salud. Para que esto sea posible, el profesional de Enfermería le debe aportar herramientas que le permitan llevar un control adecuado de su diabetes. A parte, deberá realizar controles rutinarios sobre niveles de glucosa en sangre y PA, ya que es este profesional, sobre todo en Atención primaria, quien tiene más contacto presencial o no (visitas telefónicas, seguimiento por telemedicina, entre otras vías).

En un estudio retrospectivo longitudinal realizado por Liao et al.(33) en Taiwán, señalan que aquellos pacientes que frecuentemente visitan los servicios de intención primaria para los cuidados de la diabetes, tienen menos probabilidad de desarrollar enfermedad renal diabética (ERD), que aquellos que visitan otros niveles más altos de hospitales, esto puede deberse a que en atención primaria se cuenta con un equipo multidisciplinario para el seguimiento de los pacientes diabéticos, pero también es posible que este resultado se vea influenciado por el hecho de que aquellos pacientes que tienen una diabetes mellitus moderada o leve, asisten a servicios de atención primaria, mientras que aquellos que presentan signos y síntomas más graves, son referenciados a niveles más altos de cuidados (Hospitales de alto nivel). A nivel de los individuos, observaron que aquellos con un puntaje más elevado en el Índice de Complicaciones Severas de la Diabetes (DCSI por sus siglas en ingles), está asociado a un aumento del riesgo de padecer enfermedad renal diabética (ERD).

Finalmente, Liao et al. (33) resaltan que los cuidados de los pacientes con diabetes requieren de una relación de largo plazo entre los pacientes y sus proveedores de cuidados, aquellos pacientes que mantienen una buena relación con el equipo de salud, y siguen las recomendaciones ofrecidas por los proveedores de salud, es posible que reduzcan la probabilidad de desarrollar enfermedad renal diabética (ERD).

Intervención farmacológica

En los últimos años se han venido desarrollando estudios clínicos que evalúan la función nefroprotectora de algunos medicamentos que forman parte de la terapia del paciente diabético. Es decir, medicamentos que usualmente se utilizan para facilitar el control de la glucosa, a través de diferentes mecanismos de acción, que han mostrado su efectividad como nefroprotectores, ofreciendo una alternativa farmacológica de prevención primaria de la enfermedad renal diabética (ERD), así como de prevención secundaria de la misma.

Gembillo et al. (14), sostienen que el uso de medicamentos como, bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) incluyendo tanto a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como a los bloqueadores del receptor II de angiotensina; los inhibidores SGLT2, agonistas GLP-1 y los inhibidores DPP-4, disminuyen la progresión de la enfermedad renal diabética (ERD).

Partiendo del hecho de que el manejo de la glicemia en pacientes con enfermedad renal diabética (ERD) es difícil debido a varios factores como, la inercia terapéutica, dificultad de monitoreo, y la complejidad asociada a los tratamientos disponibles. De hecho, uno de los principales problemas es que el riesgo de hipoglicemia aumenta con la disminución de la TFG, fundamentalmente por la alteración de la farmacodinamia y farmacocinética de las drogas antidiabéticas y la reducción del tamaño del riñón. (14)

Adicionalmente, Gembillo et al. (14), señalan que la falla renal no es tomada en cuenta para ajustar las dosis de los medicamentos antidiabéticos que están contraindicados en la enfermedad renal diabética (ERD), de hecho, en un estudio observacional retrospectivo se reportó que la metformina y la sitaglipina se usaron frecuentemente a dosis inadecuadas en pacientes con daño renal.

Hasta ahora se sabe a través de diversos estudios que medicamentos como, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (agonistas GLP 1) y los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (inhibidores DPP-4) reducen la progresión de albuminuria; y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), disminuyen la tasa de progresión de enfermedad renal y la necesidad de terapia de remplazo renal. (15,24)

Agonistas GLP-1

Respecto a los agonistas GLP-1, diversos estudios han demostrado su potencial como nefroprotectores en diabetes mellitus tipo 2, se ha demostrado que reducen la albuminuria y mejoran las lesiones de los túbulos renales y tubulointersticial en modelos con animales. Recientemente se ha demostrado la eficiencia y seguridad de liraglutida en pacientes diabéticos con falla renal moderada (TFGe 30-59 mL/min/1.73 m2), uno de los estudios mostro que durante la duración de este no se deterioró la función renal en los pacientes tratados con el medicamento en comparación con el placebo. En cualquier caso, los agonistas GLP-1 reducen la albuminuria, probablemente debido al efecto que tienen en la supresión de las vías relacionadas con la inflamación. (16)

Delanaye et al. (24) resaltan que los agonistas GLP-1 actúan sobre los factores de riesgo tradicionales para enfermedad renal progresiva (mejoran el control de la glucosa, disminuyen la PA, efecto ahorrador de insulina y reducción del peso corporal). Al igual que Nincevic et al. (16) resaltan que estos agonistas tienen efecto directo sobre el riñón, aunque todavía el mecanismo de acción de cómo actúan directamente sobre el riñón debe ser establecido y puede que sea múltiple como, efectos en el SRAA intrarrenal, isquemia/hipoxia y apoptosis. Adicionalmente, se ha demostrado que reducen la inflamación, infiltración de macrófagos, estrés oxidativo, y acumulación de colágeno en el riñón.

Inhibidores DPP-4

Los inhibidores DPP-4 se han utilizado como parte de la farmacoterapia de la diabetes mellitus tipo 2, promueven la secreción de insulina e inhiben la secreción de glucagón, lo que permite disminuir los niveles de glucosa. Estudios recientes sugieren que una propiedad protectora cardiorrenal, posiblemente por su efecto antioxidante, antiinflamatorio y antifibrótico. En estudios clínicos se ha observado el efecto beneficioso de estos medicamentos en el riñón, mediante la reducción significativa de la albuminuria sin disminuir la TFGe. (34)

Sin embargo, Lytvyn et al. (35), señalan en su revisión que a diferencia de los agonistas GLP-1, los inhibidores DPP-4 son neutrales en términos de protección renal o vascular. Indistintamente de la evidencia de reducir en un 28% la albuminuria después de 24 semanas de tratamiento en comparación con un placebo.

Inhibidores SGLT2

En cuanto a los inhibidores SGLT2, constituyen el tratamiento oral más reciente del arsenal terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (36). Los estudios que se han realizado han sido de corta duración. El efecto de estos sobre el riñón parece ocurrir por múltiples vías, a parte del efecto sistémico a través de la reducción de la glucosa en sangre, peso corporal y reducción de la PA (24). Un estudio controlado con uso de placebo mostro que la canaglifozina 100mg/día disminuye la albuminuria alrededor del 22% en comparación con el placebo en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes mellitus tipo 2. Otra forma que se sospecha, estos medicamentos pueden tener una función nefroprotectora es con la disminución del ácido úrico sérico. La hiperuricemia es responsable de complicaciones microvasculares en la diabetes (16,34).

En un estudio con empaglifozina se mostró la disminución significativa de la incidencia de nefropatía o el empeoramiento de esta, la necesidad de trasplante renal o diálisis. A parte, es posible que este tipo de medicamentos mejore la oxigenación renal y el metabolismo energético celular y disminuyan la inflamación intrarenal, lo que conduce una disminución de la progresión del daño renal. (16,24,34,36)

Lytvyn et al. (35) señalan que luego de aproximadamente 70 a 90 semanas de tratamiento con inhibidores SGLT, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen un riñón más preservado en comparación con aquellos pacientes tratados con otro tipo de antidiabéticos orales. Adicionalmente, a parte de una mejor preservación de la TFGe comparada con un placebo, los inhibidores SGLT2 reducen consistentemente la albuminuria entre 30 a 50%, incluyendo a pacientes con o sin disminución de la función renal.

Debido al mecanismo de acción específico sobre el riñón, los inhibidores SGLT2 pierden parte de su actividad como reductores de la glucosa cuando la TFGe cae por debajo de 45-60 ml/min/1.73 m2 (24). Es por esto por lo que Nincevic et al. (16), consideran que esta deficiente actividad glicémica, hace cuestionable las pruebas de su capacidad nefroprotectora.

Sin embargo, Lytvyn et al. (35), señalan que la AAD realizo una actualización a la Guía sobre Estándares de vida de los cuidados médicos en la Diabetes, en la que recomiendan a los profesionales de salud considerar el uso de inhibidores SGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal diabética (ERD) con una TFGe mayor o igual a 30, y particularmente en aquellos con una albuminuria mayor de 300 mg/g, para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad renal, eventos cardiovasculares o ambos.

Antihipertensivos

El uso de bloqueadores del SRAA en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con o sin enfermedad renal diabética (ERD) se ha venido estudiando en las últimas décadas. Un estudio en pacientes con enfermedad renal diabética (ERD) temprana en el que se compara el Ibesartan con un placebo, en aproximadamente 2 años el ibesartan redujo el desarrollo de macro albuminuria o el aumento de microalbuminuria en un 30%, estos resultados fueron estadísticamente significativos y dosis dependiente. (26)

En pacientes con enfermedad renal diabética (ERD) avanzada, el losartán (vs. Placebo) redujo en un 16% el riesgo en los efectos de muerte, enfermedad renal terminal (ERT) o duplicación de la creatinina sérica, disminuyendo en un 25% y 28%, respectivamente. El losartán reduce la tasa media de disminución en TFGe en 0,8 ml/min/1,73 m2 por año. (26)

La presente revisión narrativa tiene como principal limitación que supone el propio diseño de investigación. Adicionalmente, la mayoría de los estudios incluidos para la revisión lo constituyen revisiones narrativas. La información aquí ofrecida puede servir de base para profundizar en el estudio de medidas de diversa naturaleza que permitan mejorar la calidad de vida del paciente diabético, así como prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad renal diabética (ERD). Se requiere de más ensayos clínicos aleatorios que ofrezcan más evidencia sobre los intervenciones no farmacológicas y farmacológicas revisadas en este estudio.

Conclusión

A lo largo de esta revisión se ha presentado diversas estrategias que se pueden implementar para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal diabética (ERD). Pero es fundamental, que el personal de salud, antes de iniciar cualquier intervención, este educado y actualizado sobre la importancia de la enfermedad renal diabética (ERD) y cómo acciones tempranas pueden evitar un aumento de la morbilidad y mortalidad por ERD.

El diagnóstico temprano, pasa porque el personal de atención primaria, fundamentalmente el personal de Enfermería y el personal médico, realicen evaluación de la función renal en los pacientes con diabetes mellitus, desde el diagnóstico de la enfermedad en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y en aquellos pacientes con más de 5 años de diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1. Esto permitirá realizar un diagnóstico temprano, sabemos que, aunque son conscientes de que la diabetes mellitus tipo 2 es un factor de riesgo fundamental para la ERD, muchas veces pasan por alto evaluar la función renal de los pacientes, ocurriendo un diagnóstico de ERD cuando la funcional renal se encuentra altamente comprometida.

Igualmente, conociendo la propiedad renoprotectora de medicamentos como los inhibidores de SGLT2, agonistas GLP-1 e inhibidores DDP-4, considerarlos tratamientos de elección en aquellos pacientes que muestren un mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal diabética (ERD), puede disminuir la progresión de dicha enfermedad e incluso evitarla. Para esto es importante que el personal de salud, este atento a la medicación prescrita y haga un monitoreo permanente de los resultados del tratamiento farmacológico para ajustar dosis cuando sea necesario.

Una vez que la enfermedad renal diabética (ERD) ocurre, es fundamental evitar la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) o a trasplante renal, para ello se debe educar a los pacientes, para que sean conscientes del riesgo que tienen de padecer alguna de estas consecuencias graves, incentivar el autocuidado, y realizar un monitoreo constante de las dosis de los medicamentos y hacer igualmente ajustes cuando esto sea necesario.

En esta revisión se puede apreciar la importancia de la implementación de medidas de intervención dirigidas a cambiar o mejorar los estilos de vida de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se presentó evidencia de como cambios en la dieta, realizar actividad física y hasta la suplementación con vitamina E puede reducir la progresión de la enfermedad renal diabética (ERD), y prevenirla en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando no ha ocurrido. El control de la glucosa en sangre, así como el control de la presión arterial, también son fundamentales.

Finalmente, resaltar la importancia de un personal de Enfermería formado, conocedor de las diversas estrategias de intervención dirigidas a pacientes diabéticos, con el objetivo de promover el autocuidado, apoyando en el control de la glicemia y presión arterial, de manera que se prevenga el desarrollo de la enfermedad renal diabética, o que en el caso de que esta ya haya ocurrido, que este personal sea consciente de su papel en el diagnóstico temprano de posibles problemas renales en pacientes diabéticos y actúe efectivamente para evitar la progresión de dicha enfermedad..

Referencias Bibliográficas

  1. National Institute of Diabetics and Digestic and Kidney Disease. Your Kidneys & How They Work [Internet]. National Institute of Health. [cited 2021 Sep 30]. Available from: https://www.niddk.nih.gov/health-information/informacion-de- la-salud/enfermedades -rinones/rinones-funcionamiento
  2. Lin YC, Chang YH, Yang SY, Wu KD, Chu TS. Update of pathophysiology and management of diabetic kidney disease. Journal of the Formosan Medical Association. 2018 Aug 1;117(8):662–75.
  3. WHO. Diabetes [Internet]. Datos y Cifras. [cited 2021 Sep 4]. Available from: https://www.who.int/es/ news-room/fact-sheets/ detail/diabetes
  4. Jiménez S, Contreras F, Fouillioux C, Bolívar A, Ortiz H. Intervención de Enfermería en el Cuidado del Paciente Diabético. Revista de la Facultad de Medicina. 2001;24(1):33–41.
  5. Duru OK, Middleton T, Tewari MK, Norris K. The Landscape of Diabetic Kidney Disease in the United States. Vol. 18, Current Diabetes Reports. Current Medicine Group LLC 1; 2018.
  6. Centers for Disease Control and Preventios. Kidneys [Internet]. CDC. [cited 2021 Oct 18]. Available from: https://www.cdc.gov/ cancer/kidney/index.htm
  7. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: A report from an ADA consensus conference. Diabetes Care. 2014 Oct 1;37(10):2864–83.
  8. Wang G, Ouyang J, Li S, Wang H, Lian B, Liu Z, et al. The analysis of risk factors for diabetic nephropathy progression and the construction of a prognostic database for chronic kidney diseases. Journal of Translational Medicine. 2019 Aug 13;17(1).
  9. Ninčević V, Kolarić TO, Roguljić H, Kizivat T, Smolić M, Ćurčić IB. Renal benefits of SGLT 2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: Evidence supporting a paradigm shift in the medical management of type 2 diabetes. Vol. 20, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2019.
  10. INE. INEbase / Sociedad /Salud /Estadística de defunciones según la causa de muerte / Últimos datos [Internet]. [cited 2021 Jun 29]. Available from: https://www.ine.es/ dyngs/INEbase/es/operacion. htm?c=Estadistica_C&cid=1254 736176780& menu=ultiDatos&idp= 1254735573175
  11. FEDE. La Diabetes en España. Infografia [Internet]. Federación de Diabéticos Españoles. 2019. Available from: https://www.fedesp.es/ bddocumentos/1/La- diabetes -en-españa-infografia _def.pdf
  12. Gorriz JL, Terradez L. Clinica y Anatomia Patologica de la Nefropatia Diabetica. Nefrologia al dia Elservier [Internet]. 2020 Feb [cited 2021 Oct 12];1–14. Available from: nefrologiaaldia.org
  13. National Cancer Institute. Kidney [Internet]. National Cancer Institute. [cited 2021 Oct 18]. Available from: https://www.cancer. gov/search/results? swKeyword=kidney
  14. Gembillo G, Ingrasciotta Y, Crisafulli S, Luxi N, Siligato R, Santoro D, et al. Kidney disease in diabetic patients: From pathophysiology to pharmacological aspects with a focus on therapeutic inertia. Vol. 22, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2021.
  15. McGrath K, Edi R. Diabetic Kidney disease diagnosis treatment and prevention. American Family Physician. 2019 Jun 15;99(12):751–9.
  16. Ninčević V, Kolarić TO, Roguljić H, Kizivat T, Smolić M, Ćurčić IB. Renal benefits of SGLT 2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: Evidence supporting a paradigm shift in the medical management of type 2 diabetes. Vol. 20, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2019.
  17. Kato M, Natarajan R. Epigenetics and epigenomics in diabetic kidney disease and metabolic memory. Nat Rev Nephrol. 2019 Jun;15(6):327–45.
  18. Okada H, Tanaka M, Yasuda T, Okada Y, Norikae H, Fujita T, et al. Peripheral perfusion, measured by perfusion index, is a novel indicator for renal events in patients with type 2 diabetes mellitus. Scientific Reports. 2020 Dec 1;10(1).
  19. Qi C, Mao X, Zhang Z, Wu H. Classification and differential diagnosis of diabetic nephropathy. Vol. 2017, Journal of Diabetes Research. Hindawi Limited; 2017.
  20. di Vincenzo A, Tana C, el Hadi H, Pagano C, Vettor R, Rossato M. Antioxidant, anti-inflammatory, and metabolic properties of tocopherols and tocotrienols: Clinical implications for vitamin E supplementation in diabetic kidney disease. Vol. 20, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2019.
  21. Arroyo Oti C. Nefropatía diabética en España: prevalencia, factores de riesgo y prevención. [Cantabria]; 2021.
  22. Alicic RZ, Neumiller JJ, Johnson EJ, Dieter B, Tuttle KR. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibition and diabetic kidney disease. Diabetes. 2019 Feb 1;68(2):248–57.
  23. Datar M, Ramakrishnan S, Montgomery E, Coca SG, Vassalotti JA, Goss T. A qualitative study documenting unmet needs in the management of diabetic kidney disease (DKD) in the primary care setting. BMC Public Health. 2021 Dec 1;21(1).
  24. Delanaye P, Scheen AJ. Preventing and treating kidney disease in patients with type 2 diabetes. Vol. 20, Expert Opinion on Pharmacotherapy. Taylor and Francis Ltd; 2019. p. 277–94.
  25. Ruospo M, Saglimbene VM, Palmer SC, de Cosmo S, Pacilli A, Lamacchia O, et al. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Vol. 2017, Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd; 2017.
  26. Doshi SM, Friedman AN. Diagnosis and Management of Type 2 Diabeic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Aug;12(8):1366–73.
  27. Moorthi RN, Vorland CJ, Gallant KMH. Diet and Diabetic Kidney Disease: Plant Versus Animal Protein. Vol. 17, Current Diabetes Reports. Current Medicine Group LLC 1; 2017.
  28. Yamada S. Paradigm shifts in nutrition therapy for type 2 diabetes – nutrition therapy for diabetes -. Keio Journal of Medicine. 2017;66(3):33–43.
  29. Pongrac Barlovic D, Tikkanen-Dolenc H, Groop PH. Physical Activity in the Prevention of Development and Progression of Kidney Disease in Type 1 Diabetes. Vol. 19, Current Diabetes Reports. Current Medicine Group LLC 1; 2019.
  30. Jassim A, Al-Fartosy M, Awad NA, Alsalimi SA. Clinical markers and some trace elements in patients with type-2 diabetic nephropathy : Impact of insulin resistance.
  31. Kawaguchi H, Moriyama M, Hashimoto H. Does disease management for diabetic nephropathy reduce medical expenditure? Evidence from a three-period difference-in-differences analysis. BMC Health Services Research. 2020 May 11;20(1).
  32. Nagib AM, Matter YE, Gheith OA, Refaie AF, Othman NF, Al-Otaibi T. Diabetic nephropathy following posttransplant diabetes mellitus. Experimental and Clinical Transplantation. 2019 Apr 1;17(2):138–46.
  33. Liao K, Lin KC, Chiou SJ. Self-efficacy remains a vital factor in reducing the risk of dialysis in type 2 diabetes care. Medicine. 2021 Jul 16;100(28):e26644.
  34. Kim MK. Treatment of diabetic kidney disease: Current and future targets. Vol. 32, Korean Journal of Internal Medicine. Korean Association of Internal Medicine; 2017. p. 622–30.
  35. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, Cherney DZI. The New Biology of Diabetic Kidney Disease—Mechanisms and Therapeutic Implications. Endocrine Reviews. 2020 Apr 1;41(2).
  36. Hesp AC, Schaub JA, Prasad P v., Vallon V, Laverman GD, Bjornstad P, et al. The role of renal hypoxia in the pathogenesis of diabetic kidney disease: a promising target for newer renoprotective agents including SGLT2 inhibitors? Vol. 98, Kidney International. Elsevier B.V.; 2020. p. 579–89.