El linfoma nasal de células T/ natural killer (NK) (LNT/NK), tras haber recibido múltiples denominaciones, ha sido definido y caracterizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Representa el 1,5% del total de linfomas no Hodgkin. El grupo más afectado se encuentra en la sexta década de vida. Es una entidad clínico-patológica distinta, caracterizada por la presencia de lesiones necróticas progresivas, la expresión de un marcador tumoral asociado a las células NK, el CD 56, y su íntima relación con el virus de Epstein-Barr (VEB). Se localiza preferentemente en las fosas nasales y senos maxilares, mostrando un curso clínico agresivo, definido por una destrucción de los tejidos circundantes.
* Méd. Mijail Andrés Espinoza Apolo ** Méd. David Fabricio Balcázar Peñaherrera *** Méd. Solange Madeleine Rojas Quito**** Méd. Cristian Alfonso Galarza Sánchez ***** Méd. Cristian Andrés Ruiz Jara ****** Méd. José Luis Valverde Encalada ******* Méd. Karin Jeanette Espinoza Jumbo. ******** Méd. Andrea Jhulissa Ricaurte Armijos.
* Médico General. Residente de MediHospital.
** Médico General.
*** Médico General. Médico de Emergencia del IESS de Portovelo.
**** Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes.
***** Médico General. Residente en el Hospital Básico Huaquillas y Hospital UTPL
****** Medico General. Residente en el Hospital Isidro Ayora.
******* Médica General. Residente de MediHospital
******** Médico General.
RESUMEN
Se presenta el caso de un paciente masculino de 23 años, con cefalea parietal y presencia de ganglio maligno sin molestia de 1 mes de evolución. Estudio histopatológico, reporta linfoma nasal de células T/NK. El diagnóstico diferencial incluye procesos infecciosos como las infecciones micóticas, linfoma T paniculítico símil, a nivel gastrointestinal con Linfoma T asociado a enteropatía, en bazo con linfoma hepatoesplénico y en las diferentes localizaciones también con el linfoma anaplásico de células grandes. El tratamiento suele realizarse con radioterapia y quimioterapia.
INTRODUCCIÓN
Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades malignas, caracterizadas por la proliferación neoplásica del sistema linforreticular. Se dividen en dos grupos: linfomas Hodgkin (LH) y linfomas no Hodgkin (LNH). En estos últimos se estima que menos del 15% se presentan como extragangliones. Dentro de los LNH están los linfomas T/NK tipo nasal. (Castro, Jimènez, & Herrera, 2018)
El linfoma nasal de células T/NK (LNT/NK) fue descrito por Mc Bride en 1897, si bien hasta 1994 no se llegó a la identificación certera de la lesión, ni a su clasificación como entidad independiente dentro del grupo de los linfomas no Hodgkin (LNH). (Torre, Llorente, Vicente, Junquera, & Lòpez, 2005)
La organización mundial de la salud (OMS), actualmente realiza una clasificación, que se basa principalmente, en el comportamiento inmunohistoquímico de las células tumorales, además, realiza una división morfológica según las distintas líneas celulares, dentro de cada categoría se agrupan las distintas entidades nosológicas según su presentación clínica ofreciendo así una clasificación de enfermedades reales, dividiéndose asì en : 1) leucemias de células NK agresivas, 2) Linfoma extranodal NK/T de tipo nasal y 3) linfoma blástico de células NK2 . Actualmente este último, también llamado neoplasia hematodérmica CD4+, CD56+, es considerado como un tumor de células dendríticas plasmocitoides. (Castro, Jimènez, & Herrera, 2018) (Vijnovich, 2008)
Las células NK (natural killer) son linfocitos con funciones y características fenotípicas similares a linfocitos T citotóxicos, pero no expresan el complejo del receptor de células T. Las células NK constituyen menos del 5% de los linfocitos de sangre periférica, con morfología de linfocitos grandes granulares, derivan de células “stem” hemopoyéticas de médula ósea, a través de estadios de desarrollo intermedio de células “stem” linfoide, células progenitoras bipotenciales T/NK y progenitores NK. Es por esto que las células NK expresan una variedad de antígenos asociados a células T (CD2 y/ o CD7).
Por definición presentan negatividad para CD3 de superficie y son CD3 citoplasmático positivo. Tienen en línea germinal la configuración de los genes del receptor de células T y de inmunoglobulina. CD16, CD56 y CD57 son antígenos asociados a células NK, de estos el CD56 es el expresado en forma más consistente. Sin embargo el CD56 no es específico de células NK ya que puede ser expresado en otras neoplasias de células T, el igual que en neoplasias no hematológicas como los tumores neuroendocrinos. (Vijnovich, 2008)
El linfoma extranodal nasal y tipo nasal de células NK/T presenta una infiltración generalmente angiocéntrica, con necrosis y destrucción e infiltración vascular. La población celular puede ser de células pequeñas, medianas y grandes; ha recibido múltiples nombres a medida que ha avanzado su conocimiento; entre ellos se destacan: reticulosis polimorfa, granuloma letal de la línea media, lesión inmunoproliferativa angiocéntrica, lesión medio facial necrotizante, granuloma de Stewart, granuloma gangrenescens, rinitis gangrenosa proliferativa, sarco lupo pernio. (Medina, Ruiz, & Urquiola, 2017)
Representan entre el 0,17 y el 1,5 % de los linfomas no Hodgkin; pero su peculiar interés lo despierta el curso clínico agresivo que desarrollan. Se han descrito, fundamentalmente, que es rara en Estados Unidos y Europa pero frecuente en Asia y América Central, hacia la quinta y sexta décadas de la vida. Su prevalencia por género muestra un ligero aumento dentro del sexo masculino. Su causa se desconoce, pero la presencia casi constante del virus Epstein-Barr (VEB) sugiere un papel patogénico preponderante. (Rubio, Juiz, Zubizarreta, Carbayeda, & Rossi, 2014)
Su presentación mediofacial, es la más común, constituyendo una masa en fosa nasal, con clínica de obstrucción. Aparte de la afectación de la vía aerodigestiva superior como fosas nasales, nasofaringe, orofaringe, cavidad oral, paladar, senos paranasales, se ha descrito en otras localizaciones como piel, intestino y testículos. Deriva en su mayoría de células NK (CD2+/CD56+), y en menor proporción de células T periféricas (CD2+/ CD56-) de fenotipo T citotóxico (postímicas). (Castro, Jimènez, & Herrera, 2018)
Las neoplasias NK pueden ser localizadas o diseminadas en su presentación inicial y la mayoría se comporta de manera agresiva. La presentación linfomatosa o leucémica sugiere que comprenden un espectro de enfermedades. En ocasiones la necrosis y el fondo inflamatorio característico dificultan el diagnóstico correcto y pueden aún generar diagnóstico diferencial con procesos inflamatorios; en estos casos el compromiso óseo favorece el diagnóstico de linfoma. (Vijnovich, 2008)
El inmuno-fenotipo característico es CD2+, sCD3-, cCD3+, CD56+, TIA-1+, granzima B+, perforina+, CD4-, CD8-, CD16-, CD57-, TCRβ-, TCRδ-. CD43 y CD45RO son usualmente positivos. (Vijnovich, 2008); Desde el punto de vista hístico, el tumor consiste en un infiltrado dérmico que se extiende al tejido celular subcutáneo, y adquiere disposición alrededor de los vasos sanguíneos, infiltra su pared y la destruye,de ahí el calificativo de angiocéntrico aun así angiocentricidad no se considera un criterio diagnóstico exclusivo, porque puede estar ausente en algunos linfomas T/NK. (Medina, Ruiz, & Urquiola, 2017)
Teniendo en cuenta la positividad de CD56 y la presentación nasal y extranasal de estos tumores los diagnósticos diferenciales que pueden generarse son en base a su localización, en piel con procesos inflamatorios, micosis fungoides y linfoma T paniculítico símil, a nivel gastrointestinal con Linfoma T asociado a enteropatía, en bazo con linfoma hepatoesplénico, etc, y en las diferentes localizaciones también con el linfoma anaplásico de células grandes, ya que los linfomas NK pueden expresar CD301. El diagnóstico de estas entidades debe efectuarse mediante: conocimiento de la clínica del paciente y localización de la lesión, estudio inmunohistoquímico y/o por citometría de flujo: CD56+, sCD3-, cCD3+, inmunohistoquímica para gránulos citotóxicos: TIA-1+, granzima B+, perforina +, hibridización in situ para EVB y PCR para estudio del receptor de células T, el cual debe estar en línea germina. (Vijnovich, 2008)
El protocolo de quimioterapia (QTP) más utilizado es el CHOP( (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), más el anticuerpo monoclonal rituximab (Rituxan – Mathera), con combinaciones de segunda generación o de tercera generación. La dosis de radioterapia (RTP) que proporciona un mejor control local es superior a 45-50 Gy, independientemente del volumen tumoral. Otra posibilidad terapéutica es la utilización de un trasplante de médula ósea asociado a QTP ablativa, lo que parece mejorar el control de la recidiva local tras el fracaso del tratamiento convencional con QTP. La mayoría de los pacientes mueren pocos meses después del diagnóstico como consecuencia de las complicaciones del tratamiento con (RTP y QTP), Habitualmente por cuadros sépticos debido a la inmunosupresión. (Castro, Jimènez, & Herrera, 2018)
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente masculino de 23 años de edad, nacido y residente del cantón Macará perteneciente a la ciudad de Loja, soltero, sin antecedentes fisiopatológicos de interés, antecedente quirúrgico: exodoncia hace 1 semana.
Acude por presentar desde aproximadamente 30 días y sin causa aparente cefalea parietal, sin irradiación, EVA 9/10, además, este cuadro se acompaña: de exoftalmos unilateral izquierdo con pérdida de la visión e inflamación de ganglio amigdalino izquierdo sin molestia, se atenúa con ibuprofeno 400mg sin mejoría alguna, razón por la cual acude a esta casa de salud. Al examen físico, tensión arterial: 130-90 mmHg, frecuencia cardiaca: 70 latidos por minuto, frecuencia respiratoria: 18 latidos por minuto, saturación de oxígeno: 95%, Exoftalmos Unilateral de ojo Izquierdo de aproximadamente 4 centímetros en relación a su comparativo, pupilas isocóricas fotorreactivas, reflejo pupilar, acomodación conservados, pares craneales conversados, a la valoración del primer par craneal observamos anosmia de fosa nasal izquierda, corazón R1 y R2 rítmico, no soplos, pulmones murmullo vesicular conservado, extremidades: no edema a la escala de Daniels 5-5 en miembros superiores e inferiores.
Valoración por Oftalmología Doctor Víctor Lomas: Ojo Izquierdo Proptosis ocular, no se observa lagoftalmos, conjuntiva hiperémica en región temporal externa más cristalino claro medios claros. Reacción pupilar disminuida. Fondo de Ojo: OJO DERECHO: retina aplicada medios claros, macula normal, nervio óptico excavación de 0,3 buena coloración. OJO IZQUIERDO: Retina aplicada, medios claros, tortuosidad vascular, se evidencia edema de papila, hemorragias más exudados algodonosos.
Valoración por Otorrinolaringología: Doctor Adrián Mayo: se le pidió interconsulta el mismo que fue el encargado de tomar la muestra de la Lesión de región Nasal para su envió a Histopatología donde el Dr. Pablo Ortega.
RESULTADOS
BIOMETRÍA HEMÁTICA:
Glóbulos blancos 11.14 K/ul; glóbulos rojos 5.07 M/ul; Hemoglobina 16.0 g/dL; Hematocrito 46.6%; MCV 91.9 fL; MCHC 34.4 g/dl; plaquetas 265 k,ul; rdw-sd 42.2 fl; rdw-cv 13.0%; volumen medio plaquetario 9.8fl; neutrófilos 8.58 k/ul; linfocitos 1.82 k/ul; monocitos 0.67 k,ul; eosinófilos 0.06 k/ul; basófilos 0.01 k,ul; neutrófilos 77.1%; linfocitos 16.3%; monocitos% 6.0%; eosinófilos 0,5%; basófilos 0.1%
QUÍMICA SANGUÍNEA
Glucosa basal 101.2 mg/dl; Urea 17.0 mg/dl; creatinina 0.73mg/dl; TGO 32,6 u/L; TGP 41 u/L; dehidrogenasa láctica (LDH)209 U/l; C3 Complemento 164 mg/dl; C4 complemento 36 mg/dl; PCR cuantitativo 2.88 mg/L
HORMONAL
TSH (Hormona Tiroestimulante) 1,46 uUl/ml
HEMATOLOGÍA Y COAGULACIÓN:
Tiempo parcial de Tromboplastina (TTP) 28,5 seg
Tiempo de Protrombina (TP) 12,3 seg
INR 0,92
HIV 1-2 0,293 COI; Toxoplasma IgM 0,298 ratio; Rubeola IgM 0.308 ID; Citomegalovirus IgM 0,226 COI; Epstein Barr IgM 6,2 M/CO; Mononucleosis (IM) negativo; IgM TOTAL 80 mg/dl; VDRL no reactivo; Procalcitonina 0,023 ng/ml.
INFORME DE LA TAC IMAGENOLOGO: DR. CARLOS QUIZPHE: Proceso ocupativo en seno maxilar izquierdo, de aspecto sólido, densidad de partes blandas, que condiciona lisis ósea y remodelación en la pared, anterior, piso de la órbita, pared lateral, compromete celdillas etmoidales, lámina papirácea, cornetes superior y medios, así como extensión hacia el seno frontal izquierdo y ocupación hasta el seno esfenoidal en toda su extensión.
BIOPSIA DE LA MUCOSA NASAL: se reporta diagnóstico de PROCESO LINFOPROLIFERATIVO MALIGNO
- Los cortes muestran fragmentos de mucosa respiratoria, el epitelio de tipo cilíndrico ciliado tiene aspecto conservado.
- A nivel del corion se identifica edema, vasos sanguíneos dilatados e infiltrado linfocitario difusos acompañados de agregados neoplásicos constituidos por células de núcleos grandes, hipercromáticos, irregulares, pleomórficos con citoplasma poco definido.
DISCUSIÓN:
La importancia de la descripción de este caso radica en la rareza de la patología, así como el desenlace de la misma. El linfoma nasal de células T/NK, es una neoplasia infrecuente, corresponde el 1,5% de los LNH (menos de 1 caso por 100.000 habitantes/año). Hay una mayor incidencia en los adultos mayores entre 40 y 80 años, especialmente hombres.
Esta patología tiene una menor relación con el ámbito tabáquico. Se ha encontrado que tiene la particularidad de diseminarse a ganglios linfáticos regionales y a distancia. La sintomatología es inespecífica, y consiste en dolor de garganta, dolor en rinofaringe, obstrucción nasal, rinorrea purulenta, epistaxis y dolor de cabeza, este último presente en el paciente. Por las extensas áreas de necrosis presentes en esta neoplasia, puede requerirse más de una biopsia para realizar el diagnóstico. En términos generales se hace necesaria más de una intervención para evaluación anatomopatológica del tejido tumoral, situación que retrasa el diagnóstico y tratamiento, lo cual impacta negativamente en el pronóstico del paciente.
La ubicación preferencial de las células citotóxicas infectadas puede explicar la presentación de los LNH T asociados al VEB en nasofaringe, vías aéreas y tubo digestivo. El VEB está consistentemente asociado con estos linfomas sin importar la localización geográfica.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con procesos infecciosos como las infecciones micóticas, linfoma T paniculítico simil, a nivel gastrointestinal con Linfoma T asociado a enteropatía, en bazo con linfoma hepatoesplénico y en las diferentes localizaciones también con el linfoma anaplásico de células grandes, ya que los linfomas NK pueden expresar CD301 y su clínica es similar a la presentada por el paciente, mientras que, el diagnóstico definitivo de los linfomas nasales es histopatológico.
Es característico que las biopsias iniciales no sean diagnósticas de malignidad, lo que podría deberse al escaso tamaño de las muestras obtenidas en las biopsias, o a la extensa necrosis que suele acompañar a estas lesiones. La necrosis probablemente se debe a la propia angioinvasión o a la expresión de un factor de necrosis tumoral (TNF) inducido por el VEB. Estos tumores muestran positividad para los marcadores de inmunohistoquímica CD56, CD2, CD45Ro, CD43 Y CD3 citoplasmático, y negatividad en los marcadores CD57, CD16, CD45Ra, receptor de linfocitos (TCR), CD3 de superficie. Desafortunadamente muchos casos suelen diagnosticarse en fases avanzadas de la enfermedad, cuando ya están presentes signos destructivos clínicos y radiológicos. Por otro lado, el diagnóstico diferencial de una masa nasal es muy amplio y puede generar confusiones en las etapas iniciales, tal es el caso del paciente que presentó una inflamación del ganglio amigdalino izquierdo que no generó molestia.
Los LNT/NK son tumores radiosensibles en los que es posible lograr un control local de la enfermedad, aunque la recidiva es la norma en la mayoría de las series publicadas. Existe un consenso unánime sobre la utilización conjunta de radio (RTP) y quimioterapia (QTP) en estadios avanzados. El protocolo de quimioterapia más utilizado es el CHOP, con combinaciones de segunda generación o de tercera generación.
En las series revisadas en la literatura se confirma que la quimioterapia aislada provoca un porcentaje de respuesta completa pequeño en linfomas nasales NK localizados, siempre inferior a la de los pacientes con otro tipo de LNH y factores pronósticos similares, mientras que al añadir radioterapia al tratamiento los resultados son más favorables. También se demuestra que los resultados de la radioterapia son pobres cuando ésta se administra tras el fracaso de la quimioterapia.
CONCLUSIÓN
Es importante enfatizar que como profesionales de la salud debemos realizar un acertado diagnóstico en base a: una adecuada anamnesis, determinados síntomas y signos que manifiesta el paciente, pues nos ayudarán a conocer de qué patología se trata, para de esta manera actuar de manera concreta y comprender cualquier situación, así como sus posibles consecuencias; considerando criterios clínicos y éticos que nos guiarán a la aplicación de un determinado tratamiento y que en cuya finalización se realizará una valoración de la evolución funcional del paciente.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
AGRADECIMIENTO
Primeramente, agradecemos al paciente que colaboró con la anamnesis, exámenes físicos y complementarios, los cuales nos orientaron a un diagnóstico acertado; de igual manera agradecemos a sus familiares que siempre estuvieron presentes apoyándonos.
Bibliografía
Castro, J., Jiménez, M., & Herrera, S. (2018). Linfoma nasal de células T/NK (granuloma letal de línea media), una neoplasia agresiva. Reporte de un caso. Rev Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello, 27, 197-201. Obtenido de https://scielo.conicyt.cl/pdf/orl/v78n2/0718-4816-orl-78-02-0197.pdf
Medina, V., Ruiz, R., & Urquiola, D. (2017). Linfoma de células T-natural killer tipo nasal en la piel: presentación de un caso. Scielo, 21(3). Obtenido de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432017000300014
Rubio, J., Juiz, P., Zubizarreta, A., Carbayeda, M., & Rossi, J. (2014). Linfoma nasal angiocéntrico natural killer. Una entidad clinicopatológica distinta. SGORL, 1-5. Obtenido de http://www.sgorl.org/revista/images/ACTAS/ACTACINCO/27.pdf
Torre, A., Llorente, S., Vicente, J., Junquera, L., & Lòpez, J. (2005). Linfoma nasal de células T/NK. Rev Esp Cir Oral y Maxilofac, 27(2), 100-108. Obtenido de http://scielo.isciii.es/pdf/maxi/v27n2/caso2.pdf
Vijnovich, A. (2008). Linfoma NK. Anatomía Patológica. Hematología, 12(2), 46-47. Obtenido de http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol12.n2.46-47.pdf