El líquido cefalorraquídeo: propiedades físico-químicas

Incluido en la revista Ocronos. Vol. III. Nº 7– Noviembre 2020. Pág. Inicial: Vol. III;nº7:51

Autor principal (primer firmante): Nuria Huerta González

Fecha recepción: 26 de octubre, 2020

Fecha aceptación: 18 de noviembre, 2020

Ref.: Ocronos. 2020;3(7):51

Autora: Nuria Huerta González

Introducción

Desde el punto de vista farmacodinámico, no podemos considerar el sistema nervioso central (SNC) como un espacio único. Desde un punto de vista teórico, debemos diferenciar el Líquido Cefalorraquídeo (LCR) del espacio intra y extracelular del cerebro y la médula espinal. El medio interno del sistema nervioso central (SNC) se encuentra aislado con respecto a la circulación sanguínea por una estructura única en el organismo: la denominada barrera hematoencefálica (BHE). Una vez que la molécula se encuentra en LCR, puede difundir libremente hasta el espacio intersticial. ^{(20) (21)}

La barrera hematoencefálica puede definirse como una propiedad funcional de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central (SNC), por la que se impide el intercambio libre de iones y moléculas orgánicas entre el plasma sanguíneo y el tejido nervioso. ⁽²²⁾

Esta barrera se hace presente cuando queremos tratar una patología que afecta al SNC y, tras administrar un tratamiento farmacológico por vía intravascular (IV), nos encontramos con una ausencia de efecto terapéutico, ya que el fármaco no puede traspasar dicha barrera. La mayoría de los citostáticos son de nula utilidad en la lucha contra los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) por la misma razón. ⁽²¹⁾

Es necesario un proceso de filtración para la producción de líquido cefalorraquídeo (LCR), el cual también se ve limitado y controlado por la barrera hematoencefálica. ⁽²³⁾

Como podemos ver es imprescindible para el correcto funcionamiento del SNC, también es necesario para mantener la homeostasis y por lo tanto estabilidad del medio extracelular del SNC y en la protección frente a los agentes tóxicos y patógenos.^{(21) (14)}

Si no existiese la barrera hematoencefálica (BHE), los cambios de composición del medio sanguíneo se equilibrarían en cada momento con los del medio extracelular cerebral, y enmascararían los cambios de concentración iónica generados por la actividad neuronal en dicho medio, así como el acúmulo transitorio de neurotransmisores (NT) asociado a los potenciales de acción. Si el medio extracelular del sistema nervioso central (SNC) se aísla de la sangre mediante la interposición de una barrera, las células gliales (forman parte de un sistema de soporte y son esenciales para el adecuado funcionamiento del tejido del sistema nervioso)son capaces de detectar la actividad neuronal. ⁽²¹⁾

Además, dentro del concepto anatomofuncional, podemos diferenciar dos estructuras más además de la barrera hematoencefálica (BHE):

• La barrera hematolicuoral, presente en los plexos coroideos, constituida por vasos fenestrados tapizados por un epitelio periendotelial para evitar el paso directo de moléculas desde los plexos al líquido cefalorraquídeo (LCR).^(20)(24)
• Subaracnoidea, es la existente entre la pared de los grandes vasos durales y subaracnoideos y el LCR del espacio subaracnoideo, y la constituyen células planas aracnoides adheridas a la pared de los vasos de la duramadre. ⁽²⁴⁾

Objetivos

Evaluar las propiedades físico-químicas del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la administración de QIT para la profilaxis o el tratamiento de pacientes onco-hematológicos, así como su posible relación con la vía de administración y el tipo de propiedades y composición que debe poseer el medicamento empleado.

Metodología

Revisión de fuentes bibliográficas primarias, secundarias y terciarias (PubMed, science direct, Medline, British Journal of Cancer,Journal of clinical oncology, Journal of Pharmacology, Trip database,dialnet, google académico, Nature Reviews, OMS, CIMA, AECC…) utilizando los términos “chemotherapy”, “intrathecal” así como revisiones de ensayos clínicos, análisis directo de los EC llevados a cabo en el Hospital Universitario Central de Asturias.

De los 67 textos encontrados, se han seleccionado 44 para la realización de este trabajo. Para el descarte, los criterios que se han utilizado han sido no tener una relación directa con el tema y no poseer un libre acceso al texto completo.

Resultados

El líquido cefalorraquídeo (LCR) es un líquido claro e incoloro que baña las superficies externas del encéfalo y la médula espinal protegiéndolos y actuando como amortiguador. Además, realiza funciones de nutrición y transporte de sustancias del metabolismo cerebral. Es decir, proporciona el medio más adecuado para la supervivencia y correcto funcionamiento central. (25) (26)

El LCR se forma en mayor medida en los plexos coroideos de los ventrículos, pero también se forma en el espacio subaracnoideo. Los sitios de resorción son principalmente las granulaciones aracnoideas (en el seno sagital superior), vasos leptomeníngeos, vainas perineurales de nervios craneales y raquídeos, y por último el epéndimo de los ventrículos.

En condiciones normales, el líquido cefalorraquídeo (LCR) se reabsorbe tan rápido como se forma en los plexos coroideos, lo cual hace que la presión se mantenga constante. La homeostasis del sistema nervioso central se mantiene a través del LCR y el intercambio de líquido intersticial, lo que facilita los procesos como el ajuste del volumen cerebroespinal, el transporte de nutrientes y fármacos, la transducción de señales, la eliminación de metabolitos y la disipación del calor generado por la actividad neural. ⁽²⁷⁾

La administración de fármacos antineoplásicos por vía intratecal es un procedimiento altamente especializado. La toxicidad derivada del uso de estos fármacos supone un riesgo alto tanto para el paciente como para los profesionales que son expuestos en el ámbito laboral, sin embargo, la idoneidad terapéutica, el estándar utilizado, los fármacos y las dosis que se administrarán en la terapia intratecal no se aplican de manera uniforme entre los países y/o grupos de trabajo, o incluso entre los diferentes hospitales.

En España, la administración combinada de metotrexato, citarabina e hidrocortisona, conocida como quimioterapia triple intratecal (TIT), se utiliza en la mayoría de los casos. ⁽²⁸⁾

La fisiología del sistema nervioso central (SNC) requiere un control preciso sobre el movimiento de sustancias hacia dentro y fuera del mismo. Estas barreras cumplen tres funciones principales:

• Regular el equilibrio iónico.
• Facilitar el transporte de nutrientes al SNC.
• Evitar la entrada de moléculas potencialmente tóxicas. ⁽²⁵⁾

Con la finalidad de superar algunos problemas relacionados con la escasa concentración de medicamento que alcanza el sistema nervioso central (SNC), se han desarrollado técnicas de administración específicas. Es el caso de la administración intratecal, cuyo objetivo es hacer llegar al sistema nervioso central (SNC) fármacos que atraviesan mal la barrera hematoencefálica (BHE), o bien conseguir concentraciones particularmente elevadas de fármaco en zonas determinadas. ⁽²⁹⁾

Un número no despreciable de fármacos que actúan en el sistema nervioso se pueden administrar por vía intratecal. La administración, consiste en la introducción de sustancias terapéuticas al líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante su inyección en el espacio subaracnoideo. La principal ventaja en el uso de esta vía es que evita el paso de la barrera hematoencefálica (BHE) a aquellos fármacos que presentan un reducido paso al sistema nervioso central (SNC) desde el torrente sanguíneo.⁽³⁰⁾

Aproximadamente el 70% del LCR se producen por los plexos coroideos como un ultrafiltrado del plasma; el 30% restante se origina en el espacio intersticial del encéfalo y de la médula, pero se establece un flujo continuo entre ambos espacios que tenderán a igualar composición. Por lo tanto, a la hora de estudiar farmacológicamente la concentración de un fármaco en tejido nervioso, se considera que su concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) está estrechamente relacionada con la que alcanza en líquido intersticial del parénquima cerebral, al no existir una barrera limitante entre ambas. ⁽²⁰⁾

El LCR es un líquido que se encuentra rodeando al cerebro y a la médula espinal, en íntimo contacto, por lo que se altera en muchos procesos patológicos que afectan a estos.(31)

El LCR tiene un volumen total de unos 140 mL. Sus principales funciones son proteger al encéfalo y la médula, además de controlar el entorno químico del SNC.

El LCR se distribuye entre los cuatro ventrículos (20 mL), el espacio subaracnoideo espinal (30 mL) y el espacio subaracnoideo craneal (90 mL). ⁽³²⁾

Por lo tanto, la práctica común es preparar la quimioterapia intratecal (QIT) con un diluyente sin conservantes y limitar el volumen de la solución final. Una práctica común es extraer volúmenes equivalentes de LCR (generalmente de 15 a 20 mL) antes de instilar la QIT. Aproximadamente 10 mL de este líquido cefalorraquídeo (LCR) son para desechar, mientras que los 5-10 mL restantes se mezclarían con la QIT. Las complicaciones graves (por ejemplo: dolor de cabeza, náuseas y vómitos…) pueden desarrollarse agudamente si el volumen total de LCR aumenta significativamente porque los pacientes pueden estar al borde de la curva de cumplimiento ventricular (presión y volumen) del LCR. ^{(33) (30)}

En muchas ocasiones, las propiedades fisicoquímicas intrínsecas del fármaco, liposolubilidad y estado de ionización, limitan su acceso a ciertas regiones del organismo.⁽²⁹⁾

El SNC está rodeado por capas lipídicas. La lipofilicidad de un compuesto aumenta su capacidad para penetrar estas membranas.

Para los compuestos que pueden estar presentes en forma ionizada o no ionizada, la penetración en los compartimentos nerviosos centrales depende del pH: penetran más fácilmente a través de las membranas lipídicas en su forma no ionizada que en su forma ionizada.⁽³⁴⁾

La unión a proteínas plasmáticas también influye fuertemente en la entrada de fármacos en los compartimentos nerviosos centrales. En general, se cree que en presencia de una barrera intacta, solo las fracciones plasmáticas no ligadas pueden penetrar fácilmente, ya que las proteínas de unión (en particular la albúmina y las globulinas) pasan la barrera sangre-cerebro / sangre-LCR solo en un pequeño grado.

La concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) depende no solo de sus propiedades físico-químicas sino también de su afinidad diferencial con los sistemas de transporte. ^{(30) (34)}

Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir una serie de requisitos en cuanto a su formulación y preparación, muy acordes con las características del líquido cefalorraquídeo (LCR) debido a que el tejido nervioso es especialmente sensible a cualquier agresión física y química. ⁽²⁹⁾

En términos generales, las soluciones deberán ser:

1. Estériles y apirógenas, por lo que se deben elaborar en cabinas de flujo laminar horizontal o vertical, en función del tipo de preparado.
2. Libres de partículas sólidas, por lo que se recomienda una filtración a través de filtros esterilizantes de 0,22 micras.
3. Isoosmóticas con el líquido cefalorraquídeo (LCR), por lo que el preparado debe tener una osmolaridad semejante al LCR (281 mOsm/L).
4. Con un pH próximo al del LCR, por lo que se debe ajustar el pH de forma que sea lo más cercano posible a este (pH 7,32).
5. Sin conservantes, debido a la toxicidad que pueden provocar estas sustancias en el sistema nervioso central (SNC). ⁽²⁹⁾

La neurotoxicidad de la QIT se ha atribuido a los conservantes, el volumen, la osmolaridad y el pH de las preparaciones. ^{(33) (30)}

El LCR tiene una composición y capacidad tampón (tabla I), diferente al plasma sanguíneo, lo que hace necesario que a la hora de formular un medicamento, para administrar en LCR, debamos tener en cuenta diferentes aspectos como la osmolaridad, pH o excipientes.

Tabla i. Características del líquido cefalorraquídeo (LCR)

CARACTERÍSTICAS DEL LCR

Contenido: Concentración

Osmolaridad: 281 mOsm/L

Densidad: 1,0005-1,0007 g/mL

pH: 7,27-7,37

Celularidad: < de 3-5 células/mL

Proteínas: 20-40 mg/100mL (básicamente albúmina)

Electrolitos:

K+: 2,3-4,6 mEq/mL (40% menos que en plasma)

Cl^–: 113/127 mEq/L (15% más que en plasma)

Na⁺: 117-137 mEq/L (aprox. igual que en plasma)

Las soluciones más utilizadas como diluyente (tabla II), para la administración intratecal de metotrexato sódico y citarabina, comparable al líquido cefalorraquídeo en pH, composición de electrolitos, contenido de glucosa y osmolaridad son:^{(35) (36) (37)}

Ver: Anexos – El líquido cefalorraquídeo. Propiedades físico-químicas, al final del artículo

Tabla ii. Soluciones más utilizadas como diluyente

LCR: líquido cefalorraquídeo LCRA: líquido cefalorraquídeo artificial RL: ringer lactato.^{(35) (36) (37)}

Difusión de proteínas al líquido cefalorraquídeo

No existe controversia alguna en afirmar que la difusión de las proteínas del suero al LCR es un proceso de difusión controlado y dependiente del tamaño molecular y los volúmenes hidrodinámicos. ⁽²³⁾

Las condiciones de estado uniforme de la difusión molecular (Ji) las describe la primera ley de la difusión de Fick: ⁽³⁸⁾

Ver: Anexos – El líquido cefalorraquídeo. Propiedades físico-químicas, al final del artículo

La primera ley de Fick plantea que la difusión de una proteína a través de una barrera o membrana depende del coeficiente de difusión de la proteína en cuestión y del gradiente de concentración de esta molécula a difundir entre los dos compartimentos a ambos lados de la barrera; el coeficiente de difusión a su vez depende del peso molecular de la proteína.

La segunda ley de Fick trata de la trayectoria y el tiempo de la difusión en una concentración dada de la proteína a difundir (Q) y toma en cuenta también sus características moleculares.

La teoría de la difusión molecular/velocidad de flujo (V_F) del LCR explica que la difusión de las proteínas a través de la barrera sangre (BS)/LCR sigue una función hiperbólica y esta es capaz de explicar muchos eventos fisiológicos y fisiopatológicos en el sistema nervioso central (SNC). ⁽³⁹⁾

El gradiente de concentración dc/dx depende de la distancia de BS/LCR y de la concentración actual en el LCR, influido a su vez por la velocidad de flujo (V_F) del LCR.

Si el flujo de LCR disminuye, con el consiguiente incremento de Q, el valor de dc/dx cambia con el tiempo: ⁽³⁸⁾

Ver: Anexos – El líquido cefalorraquídeo. Propiedades físico-químicas, al final del artículo

Producción del líquido cefalorraquídeo (LCR)

El LCR es producido principalmente por los plexos coroideos (PC), el 10 y 30% del fluido proviene del líquido intersticial cerebral.

La tasa de formación del LCR es de 0,35 a 0,40 mL/min, que equivale a 20 mL/h o 500 a 650 mL/día. Esta velocidad permite reponer el volumen total de LCR cuatro veces al día, su recambio total ocurre en 5 a 7 horas. Los PC pueden producir LCR a una tasa de 0,21 mL/min/g tejido, la cual es mayor a la de cualquier otro epitelio secretor.

El aumento de la presión intracraneal (PIC) puede reducir la secreción del LCR al disminuir el flujo sanguíneo a nivel de los PC, aunque la formación del fluido se mantiene relativamente constante en un rango de 0 a 200 mmH₂O. ⁽²⁵⁾

Reabsorción líquido cefalorraquídeo (LCR)

En sujetos sanos, la velocidad de reabsorción del LCR se encuentra ajustada a su tasa de síntesis, para mantener constante la PIC. ⁽²⁵⁾

Presión del líquido cefalorraquídeo (LCR)

La presión intracraneal (PIC) depende directamente del volumen de los principales componentes de la cavidad del cráneo: sangre, LCR y tejido nervioso, pero es independiente de la presión arterial.

La circulación del LCR puede modificarse para compensar cambios en la PIC.

Los volúmenes de sangre y LCR varían inversamente para equilibrar el volumen intracraneal total. La presión intracraneal (PIC) a su vez también regula la reabsorción del LCR, de modo que ésta aumenta al incrementarse la presión del fluido.

Además de los cambios fisiológicos que regulan la circulación del LCR y la presión que genera, muchos fármacos (incluyendo los anestésicos) tienen influencia sobre estos procesos.⁽²⁵⁾

Velocidad de flujo del líquido cefalorraquídeo

El estado de equilibrio entre el flujo o difusión molecular hacia el LCR (Ji) y la V_F (r) determina la concentración de una proteína dada (Q). La disminución del flujo del LCR con una disminución del volumen de intercambio del líquido cefalorraquídeo (LCR) debe permitir un incremento en la concentración proteica en el LCR, a pesar de que en primer lugar se observa una difusión molecular inalterable.⁽³⁸⁾

1. Se puede demostrar que cuatro factores influyen en la concentración final de LCR de las proteínas que se originan en el plasma: El radio molecular de la proteína: cuanto mayor sea la molécula, menor será la concentración de LCR debido al efecto de filtración de las barreras.
2. La carga en la molécula: alterar la carga iónica en una proteína, influye en su transferencia porcentual.
3. La concentración plasmática: en general, la concentración de una proteína en el LCR es proporcional a la del plasma. ⁽²³⁾
4. El estado funcional de las barreras del LCR en la sangre: si las barreras están dañadas, las proteínas se escaparán del plasma al LCR. ⁽⁴⁰⁾

De estos factores, 1 y 2 son constantes fisicoquímicas y es poco probable que estén influenciados por la patología. Los factores 3 y 4 están influenciados por cambios fisiológicos y patológicos. La filtración pasiva parece ser el mecanismo dominante que gobierna la transferencia de proteínas a través de las diversas barreras de sangre-LCR.

Todas las proteínas plasmáticas que se miden comúnmente se han identificado en el LCR, lo que demuestra la falta de un límite superior para la exclusión del tamaño molecular por parte de las barreras sanguíneas del LCR. ⁽⁴¹⁾

Teoría de la difusión molecular/flujo del líquido cefalorraquídeo

A velocidad de flujo (V_F) reducida del LCR se inducen concentraciones aumentadas de proteínas(el flujo molecular aumenta, es decir, más moléculas por unidad de tiempo difunden de la sangre al LCR) en el LCR y en el tejido del sistema nervioso, debido al intercambio de volumen disminuido y es seguida por un cambio en los gradientes de concentración del LCR en sangre con un flujo molecular inicialmente creciente de proteínas hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR) sin cambios en estructuras relacionadas con la barrera hematoencefálica. Este mecanismo es relevante para las variaciones patológicas de la tasa de flujo del LCR. Si el flujo de LCR disminuye con un aumento subsiguiente de Q, el valor de dc / dx cambia con el tiempo.

El reibergrama o gráfica de las razones de Reiber, confirma su aceptación sobre la base de esta teoría, basando su fundamento en la primera y segunda ley de la difusión de Fick. ⁽³⁸⁾

Representa la mejor manera de caracterizar la función de la barrera hematoencefálica- líquido cefalorraquídeo y la síntesis intratecal de las inmunoglobulinas a partir de suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) pareados (figura 1). Este método es una herramienta útil para el diagnóstico de enfermedades donde se encuentre implicado el sistema nervioso central (SNC). ⁽⁴²⁾

Zonas del reibergrama: Figura 1. ⁽⁴²⁾

Ver: Anexos – El líquido cefalorraquídeo. Propiedades físico-químicas, al final del artículo

1: No tiene síntesis intratecal.

2: Disfunción de barrera sin síntesis intratecal. 3: Síntesis intratecal sin disfunción de barrera hematoencefálica.

4: Síntesis intratecal con disfunción de barrera hematoencefálica.

5: Sin significación biológica, lo que quiere decir un error analítico.

El incremento de la difusión molecular es la causa de la disminución no lineal de la V_F del líquido cefalorraquídeo (LCR) dada por la función de barrera sangre (BS)-LCR. ^{(43) (44)}

El flujo molecular, también aumenta al aumentar las concentraciones de proteína del LCR: una mayor concentración de proteína del LCR debe llevar a un aumento de la concentración de proteína en el tejido. La segunda ley de difusión de Fick se aplica en lugar de la primera ley de Fick. ⁽⁴⁴⁾

Muchas enfermedades neurológicas están acompañadas por un aumento de las concentraciones de proteínas en el líquido cefalorraquídeo.

La transferencia de proteínas de la sangre al líquido cefalorraquídeo (LCR) es un proceso controlado por difusión, mediante el cual se establecen los gradientes de concentración dependientes del tamaño molecular. ⁽²³⁾

Como consecuencia de ambas influencias de la V_F del LCR, la concentración proteica del LCR en un momento dado depende no linealmente de la V_F del LCR. Esta relación no lineal entre la V_F del LCR y la concentración proteica del LCR describe cuantitativamente el incremento del contenido proteico del LCR.

En el ser humano se observa un incremento continuo de la concentración proteica en el LCR. Este incremento dependiente de la edad podría explicarse por la disminución de la V_F del LCR, de 0,4 mL/min en los jóvenes hasta 0,19 mL/min en ancianos.

En esta teoría, el término ‘disfunción de la BS-LCR’ funcionalmente incluye el flujo del LCR, por lo que puede reemplazarse por el incremento de la concentración proteica del LCR y como disminución de la V_F del LCR. Una disfunción funcional de la BS-LCR se relaciona con un flujo del LCR que varía y, subsecuentemente, varía el gradiente proteico en el tejido en el SNC, junto a la variación del flujo neto de moléculas para las proteínas. Estos aspectos son comunes a una función de BS-LCR normal y a la disfunción, esta última, caracterizada por una gradual disminución de la V_F del LCR.

Esta teoría explica que un aumento de la razón de albúmina no significa un cambio morfológico en las estructuras de las barreras. El cambio en la V_F puede considerarse como el principal modulador de la concentración de las proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en enfermedades caracterizadas por una disfunción de la BS-LCR. ⁽³⁸⁾

Conclusiones

La importancia de esta vía de administración y sus usos potenciales no se correlacionan con la escasa bibliografía publicada.

Además no encontramos un protocolo del método de administración intratecal.

La dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR) es de suma importancia, entre otras razones, por el impacto que tiene sobre la PIC, y ésta a su vez, sobre la evolución y desenlace de muchos pacientes. Esta dinámica depende principalmente de la formación, circulación y reabsorción del LCR, el cual podemos dañar con una mala administración, un mal diluyente o una sustancia que dañe las propiedades del LCR.

La mayor parte de las patologías afectan a la velocidad de flujo y reabsorción y estas pueden ser fácilmente alteradas.

Además, otros factores importantes en este sentido son el volumen sanguíneo intracraneal y función de la barrera hematoencefálica (BHE), por la participación que tienen en la formación del líquido cefalorraquídeo y por la protección del mismo.

Muchos fármacos pueden interferir en la dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR), modificando su formación o reabsorción del fluido. Estos efectos pueden ayudar a controlar la presión intracraneal (PIC) de algunas patologías o pueden agravar e incluso causar estas patologías.

Anexos – El líquido cefalorraquídeo. Propiedades físico-químicas

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