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Universidad Nacional de Loja, facultad de la Salud Humana, Carrera de Medicina
*MD. René Gustavo Herrera Samaniego, **Med. Dalton Fabián Herrera Samaniego, *** Med. Jimmy Gabriel Herrera Samaniego. **** Md. Melissa Joan Ortega Espinosa *****Md. Cristian Alfonso Galarza Sánchez, ****** Doménica Thalía Gálvez Rojas. ******* José David Macas Béltran.
* Médico General. Médico Residente de Solca Loja.
** Médico General. Médico en la Empresa QINGDAO.
*** Médico General. Médico Residente en Clínica de Especialidades Mogrovejo.
****. Médico Hematóloga. Médico Tratante de Hematología del Hospital Medi-Hospital. Docente de la Universidad Técnica Particular de Loja. Directora Médica del IESS Loja.
***** Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes. Médico Tratante de Hospital Clínica Medilab.
****** Médico General.
****** Médico General.
RESUMEN
La linfohistiocitosis hemofagocítica o síndrome hemofagocítico (SH) que se caracteriza por activación inmune patológica en la función de macrófagos, células Natural Killer (NK) y células T citotóxicas; acompañada de signos y síntomas de inflamación excesiva por una sobre estimulación, proliferación y migración de dichas células. Sus principales manifestaciones clínicas que acompañan el síndrome son fiebre, citopenias, esplenomegalia, hemofagocitosis, hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia. Este desorden puede presentarse de forma hereditaria por alteraciones genéticas (primario) o asociado a infecciones, enfermedades neoplásicas (secundario) y en el caso de asociarse a una enfermedad autoinmune se conoce como síndrome de activación de macrófagos.
El diagnóstico diferencial es muy complejo ya que sus signos y síntomas iniciales son poco específicos. Y su espectro clínico obliga a incluir de: fiebre de origen desconocido; fallo hepático agudo o hepatitis con coagulopatía; sepsis con fallo multiorgánico; meningitis o encefalitis linfocitaria con lesiones focales en el sistema nervioso central (SNC); en el periodo neonatal, formas aisladas de afectación del sistema nervioso central (SNC) o insuficiencia hepática fulminante, que simulan enfermedad metabólica. El tratamiento debe ser dirigido al control de la enfermedad subyacente y a suprimir la respuesta inflamatoria exagerado.
PALABRAS CLAVE: Síndrome hemofagocítico, Fiebre de origen desconocido e insuficiencia hepática fulminante
INTRODUCCIÓN
La linfohistiocitosis hemofagocítica es un síndrome clínico- patológico con frecuencia de evolución mortal en que la respuesta inmune no controlada e ineficaz conduce a hiperinflamación. Este síndrome clínico – patológico es causado por una proliferación y activación de linfocitos y macrófagos, que secretan grandes cantidades de citosinas. Dicho proceso a menudo es precipitado por un desencadénate infeccioso, que actúa sobre un sistema inmune disfuncional ya sea por defecto primario /genético o secundario a diferentes enfermedades. (Mostaza-Fernández, Guerra Laso, Carriedo Ule, & Ruiz De Morales, 2014)
Fisiológicamente las células CD8+ y NK permiten las lisis de células afectadas través de la exocitosis de sus gránulos citotóxicos que contiene proteínas citolíticas y perforinas. La retirada deficiente de las células afectadas estimula la presentación antigénica por parte de células dendríticas y se perpetúa la activación linfocitaria-T. La activación sostenida e incontrolada de estos linfocitos, que producen grandes cantidades de interferón-gamma (IFN-γ), tiene como consecuencia la activación macrofágica, que a su vez producirán hemofagocitosis y liberarán citocinas inflamatorias (TNFa, IFN-α, IL-6, IL-18, IL-12) que perpetúan la presentación antigénica y activación T, contribuyendo todo ello a las manifestaciones clínicas, produciendo un círculo vicioso inflamatorio de citosinas liberadas. (Astigarraga, González-Granado, Allende, & Alsina, 2018)
La primaria o linfohistiocitosis hemofagocítica familiar autosómica recesiva (FHL) se presenta generalmente en la infancia, sin embargo existen casos en adolescentes y adultos. Esta se presenta por mutación en el gen de la perforina (FHLH-2), o en los genes MUNC 13.4 (FHLH-3), sintaxina 11 (STX11 o FHLH-4) y sintaxina unida a la proteína 2 (STXBP2 o FHLH-5). También por presencia de mutación en el transporte de lisosomas (LYST), en la proteína 27A asociada a RAS (RAB27A), o en la subunidad de la proteína 3 B1 (AP3B1). De acuerdo con la alteración genética, se subdivide en 5 síndromes que atacan su propio Gen: FHL 1 (gen desconocido), FHL 2 (gen PFR1), FHL 3(gen UNCI3D), FHL 4 (genSTX11) y FHL 5 (gen STXBP2). (Espinosa Bautista, Fossas, & Rodríguez, 2013)
La SH secundario se asocia a causas infecciosas, neoplasias, y algunas enfermedades metabólicas. El virus de Epstein Barr (VEB) es la infección más frecuentemente asociada, sin embargo también puede ser desencadenado por otros virus (citomegalovirus, hepatitis A, B y C, virus herpes simple, virus de inmunodeficiencia adquirida, etc.), bacterias (Mycobacteria tuberculosis, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia conorii), espiroquetas (Borrelia burgdorferi, Leptospira sp, Treponema pallidum), hongos (Aspergillus sp, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum) y parásitos (Babesia microti, Leishmania sp, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii). El síndrome hemofagocítico secundario (SHS) se ha asociado a enfermedades malignas, principalmente con linfomas o leucemias T o Natural Killer (NK), pero también se han reportado casos en linfomas anaplásicos, linfomas de células grandes, leucemia linfoblástica B, leucemias mieloides y menos frecuente con tumores germinales mediastinales y otros tumores. Muchos de estos pacientes, de forma simultánea, se presentan con infecciones bacterianas, virales o fúngicas que pueden desempeñar un papel desencadenante en el contexto de un sistema inmune disfuncional debido a la quimioterapia o a la producción de citosinas por las células malignas.(Espinosa Bautista et al., 2013)
El síndrome de activación de macrófagos es un tipo de síndrome hemofagocítico (SH) asociado a enfermedades autoinmunes. Es una complicación que se presenta en la artritis reumática juvenil idiopática, aunque también puede estar presente en otras enfermedades como lupus eritematoso sistémico (LES). Las principales manifestaciones incluyen fiebre, hepatoesplenomegalia, hepatitis, linfadenopatía y coagulación intravascular diseminada. Las citopenias son un hallazgo tardío, ya que la mayoría de estos pacientes se presentan con neutrofilia y trombocitosis asociado a su enfermedad de base. Los pacientes presentan disminución de la función de células Natural Killer (NK), disminución en la expresión de perforina y niveles altos de CD25.(Espinosa Bautista et al., 2013)
Los signos clínicos iniciales son los mismo que cualquier proceso infeccioso grave, se caracteriza por fiebre alta prolongada (≥ 38.5 °C) que se asocia de forma progresiva pancitopenia y hepatoesplenomegalia, junto con otros datos de fallo multiorgánico como afectación hepática, pulmonar, sistema nervioso central, etc. (Astigarraga et al., 2018)
En ocasiones observamos síndrome de pérdida capilar e hipoalbuminemia. Como hallazgos de laboratorio podemos encontrar citopenias (hemoglobina:< 9 g/L; plaquetas <100x /L; neutrófilos <1×109/L), coagulopatía, hipertrigliceridemia (>265mg/dl), o hipofibrinogenemia (<1.5g/L), e hiperferritinemia (> 500ug/L), CD25 (>2400Ul/mL), actividad celular de NK disminuida y hemofagocitosis en medula ósea, ganglios linfáticos o bazo. Estos eventos conforman los criterios clínicos y de laboratorio utilizados para el diagnóstico, establecidos en 1991 y revisados en 2004. (Astigarraga et al., 2018)
El objetivo general es la supresión y control de la hiperinflamación e hipercitocinemia y la eliminación de células activadas e infectadas. En formas genéticas, el único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) para corregir el defecto de citotoxicidad. Las diferentes modalidades de tratamiento incluyen corticoides (primer escalón terapéutico, habitualmente dexametasona 10 mg/m2 en formas primarias, metilprednisolona en secundarias), inmunosupresores, citostáticos, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales y agentes anticitocinas. (Astigarraga et al., 2018)
El tratamiento se divide en 2 fases Terapia inicial: Incluye las primeras 8 semanas de tratamiento con las siguientes dosis: Dexametasona, 10 mg/m2 las semanas 1 y 2, seguido de una disminución de 50% de la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 0 en la semana 8. Etopósido, 150 mg/m2, 2 veces a la semana las semanas 1 y 2, seguido de una dosis semanal de las semanas 3 a 8. Alemtuzumab, solo si existe contraindicación para el uso de etopósido. Terapia de continuación: Solo se emplea en casos documentados de enfermedad familiar (principalmente en niños) y en enfermedad no familiar persistente. El esquema comienza en la semana 9 e incluye los siguientes fármacos: Bolos de dexametasona 10 mg/m2 por 3 días en la segunda semana. Etopósido 150 mg/m2 alternado cada 2 semanas en combinación con ciclosporina vía oral cada 24 horas manteniendo niveles 200 µg/L. Además es importante dar seguimiento a la respuesta al tratamiento con examen físico y estudios de laboratorio.(Roberto, 2019)
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente femenina de 27 años, nacida y residente en Zamora Chinchipe sin antecedentes patológicos personales. Acude por cuadro clínico de 8 días de evolución, caracterizado por fiebre no cuantificada, diaforesis profusa, náuseas y vómitos por 15 ocasiones de contenido alimentario, asociado a deposiciones diarreicas verdosas en número de 10 con moco, sin sangre, sin pujo y sin tenesmo, concomitantemente refiere dolor abdominal tipo cólico, localizado en hipocondrio derecho que se irradia a región dorso lumbar, con un Eva 8-10, por lo que acude a esta casa de salud.
Al examen físico ta: 80/40mmHg, fc: 87 lpm, sat: 98%. Observamos piel y escleras ictérica III/IV, diaforética y caliente (38.5°C); pupilas isocóricas fotorreactivas, escleras ictéricas; pulmones: murmullo vesicular conservado, corazón: r1 y r2 rítmicos, no soplos, abdomen: hepatomegalia 2 cm por debajo del reborde costal, esplenomegalia de aproximadamente 20cm por maniobras, región inguinal: con adenopatías móviles de 1cm en ambos lados, dispersas y no adheridas a planos profundos.
RESULTADOS
BIOMETRÍA HEMÁTICA
Glóbulos rojos 1.93M/ul; Hemoglobina 6.0g/dL; Hematocrito 18.3%; MCV 94.8fL; MCHC 31.1g/dl; plaquetas 172K/uL; RDW-SD 59.3 fL, RBW-CV 18.4%; neutrófilos 0.65 K/ul; linfocitos 0.84K/ul; monocitos 0.20K/ul.
HEMOGRAMA DE SHILLING
Eosinófilos 0%; neutrófilos 21%; linfocitos 65%; monocitos 13%; eosinófilos 0%; basófilos 0.5%
URIANÁLISIS
Microalbuminuria: 16.3 mg/dL
COPROLÓGICO
Helicobacter Pylori en heces 0.03 ug/ml, polimorfonucleares en heces: negativo, sangre oculta en heces: negativo, rotavirus: negativo.
INMUNOLOGÍA
HIV 1-2 0.064 COI; Toxoplasma IgM 0,272 IgG: 532,6 UI/mL ratio; Rubeola IgM 0.310, IgG: 424,8 UI/mL ID; Citomegalovirus IgM 0,155 IgG: 490,7 UI/mL COI; Epstein Barr, igm 20.24 M/CO; Hepatitis A IgM negativo; VDRL no reactivo; Dengue IgG negativo; procalcitonina 4.20 ng/ml; anti DNA de doble cadena 9.0 Ul/mL Albumina: 2,80 g-dl; dímero D: 0,5 ng-ml; PCR: 55.62 ml-L; Herpes IgG: 5,2 IgM: 9 Hepatitis B: Negativo.
QUÍMICA SANGUÍNEA
Proteínas totales 6.4 g/d; albumina 3.87 g/dl; C3 complemento 77mg/dl; C4 complemento 22mg/dl
HEMATOLOGÍA Y COAGULACIÓN
Tiempo parcial de Tromboplastina (TTP) 28,5 seg
Tiempo de Protrombina (TP) 11.9 seg
ECO ABDOMEN SUPERIOR
Hígado homogéneo sin lesiones focales ni difusas ocupantes de espacio. Con ligero incremento en la ecogenicidad de parénquima hepático. Vesícula biliar de paredes delgadas. Vías biliares intra y extrahepáticas de calibre normal. Colédoco de 5.1 mm con presencia de ecos alargados en su interior en relación a áscaris. Páncreas, riñones de aspecto sonográfico normal. Bazo de 18.6 cm de diámetro mayor. Sin evidencia de líquido libre, ni adenomegalias retroperitoneales.
- Esteatosis hepática leve. Áscaris en colédoco. Esplenomegalia.
ASPIRADO DE MEDULA ÓSEA
Se realizó interconsulta a la doctora Melissa Ortega para aspirado de medula ósea más citometría de flujo, las imágenes son las siguientes.
Fotos: Dra. Melissa Ortega.
DISCUSIÓN
La importancia de la descripción de este caso radica en la rareza de la patología, así como el desenlace de la misma. El Linfohistiocitosis hemofagocítica es una entidad rara con mortalidad elevada con una incidencia de 1.2 casos/millón de individuos al año aunque posiblemente sea una cifra subestimada, ya que en muchas ocasiones es un diagnostico que no se sospecha. Que consiste en la acumulación de linfocitos T e histiocitos activados en múltiples órganos y ocurre por complicación de infecciones, tumores, enfermedades autoinmunes o de causas genéticas. Que se manifiesta por fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, síntomas neurológicos y linfadenopatías.
El diagnostico debe seguirse lo antes posible del tratamiento del cuadro y de la causa si se conoce; la demora del mismo se correlaciona con un aumento de la mortalidad; además que puede acompañarse de factores de mal pronóstico: edad > 30 años, ˜ hiperferritinemia, trombocitopenia y presencia de coagulación intravascular diseminada (CID). Asimismo, la evolución de los casos relacionados con virus de Epstein- Barr (VEB) y neoplasias parece ser peor. Se han usado diferentes tratamientos inmunomoduladores en el síndrome hemofagocítico (SH) secundario: corticoides (en especial dexametasona por su capacidad para inhibir la expresión de citocinas y la diferenciación de células dendríticas), inmunoglobulinas, globulina antitimocítica, ciclosporina A, etopósido (por su actividad frente a las células infectadas presentadoras de antígenos; con mejoría de la supervivencia) y alemtuzumab. Los primeros días/semanas del tratamiento pueden coincidir paradójicamente con los de mayor sintomatología, incluyendo el fracaso multiorgánico y la necesidad de soporte vital avanzado en unidades de críticos.
La importancia de la descripción de este caso radica en la rareza de la patología, así como el desenlace de la misma. El Linfohistiocitosis hemofagocítica es una entidad rara con mortalidad elevada con una incidencia de 1.2 casos/millón de individuos al año aunque posiblemente sea una cifra subestimada, ya que en muchas ocasiones es un diagnóstico que no se sospecha. Que consiste en la acumulación de linfocitos T e histiocitos activados en múltiples órganos y ocurre por complicación de infecciones, tumores, enfermedades autoinmunes o de causas genéticas. Que se manifiesta por fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, síntomas neurológicos y linfadenopatías.
A su vez el virus de Epstein- Barr (VEB) puede presentar complicaciones tal como la mononucleosis infecciosa y la linfohistiocitosis hemofagocítica como es el caso presente, la misma que puede desencadenarse por ser un paciente con enfermedad autoinmunitaria, pero otras veces dicha afección aparece como forma primaria tras una infección aislada por el virus. Se supone que el estado funcional de ciertos antígenos nucleares del virus determina que se desarrolle una típica mononucleosis infecciosos o un síndrome hemofagocítico (SH).
El diagnostico debe seguirse lo antes posible del tratamiento del cuadro y de la causa si se conoce; la demora del mismo se correlaciona con un aumento de la mortalidad; además que puede acompañarse de factores de mal pronóstico: edad > 30 años, ˜ hiperferritinemia, trombocitopenia y presencia de coagulación intravascular diseminada (CID). Asimismo, la evolución de los casos relacionados con VEB y neoplasias parece ser peor. Se han usado diferentes tratamientos inmunomoduladores en el síndrome hemofagocítico (SH) secundario: corticoides (en especial dexametasona por su capacidad para inhibir la expresión de citocinas y la diferenciación de células dendríticas), inmunoglobulinas, globulina antitimocítica, ciclosporina A, etopósido (por su actividad frente a las células infectadas presentadoras de antígenos; con mejoría de la supervivencia) y alemtuzumab. Los primeros días/semanas del tratamiento pueden coincidir paradójicamente con los de mayor sintomatología, incluyendo el fracaso multiorgánico y la necesidad de soporte vital avanzado en unidades de críticos.
CONCLUSIÓN
Es importante enfatizar que como profesionales de la salud debemos realizar un acertado diagnóstico en base a: una adecuada anamnesis, determinados síntomas y signos que manifiesta el paciente, pues nos ayudarán a conocer de qué patología se trata, para de esta manera actuar de manera concreta y comprender cualquier situación, así como sus posibles consecuencias; considerando criterios clínicos y éticos que nos guiarán a la aplicación de un determinado tratamiento y que en cuya finalización se realizará una valoración de la evolución funcional del paciente.
En este paciente se utilizó tratamiento a base de inmunoglobulina y rituximab, con una respuesta adecuada, con lo que al momento paciente todavía se encuentra hospitalizada, pero estable.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
AGRADECIMIENTO
Primeramente, agradecemos al paciente que colaboró con la anamnesis, exámenes físicos y complementarios, los cuales nos orientaron a un diagnóstico acertado; de igual manera agradecemos a sus familiares que siempre estuvieron presentes apoyándonos.
Bibliografía
Astigarraga, I., González-Granado, L. I., Allende, L. M., & Alsina, L. (2018). Haemophagocytic syndromes: The importance of early diagnosis and treatment. Anales de Pediatría, 89(2), 124.e1-124.e8. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.05.003
Espinosa Bautista, K. A., Fossas, P. G., & Rodríguez, E. L. (2013). Síndrome hemofagocítico. Conceptos actuales. Gaceta Medica de México, 149(4), 431–437.
Mostaza-Fernández, J. L., Guerra Laso, J., Carriedo Ule, D., & Ruiz De Morales, J. M. G. (2014). Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones virales: reto diagnóstico y dilema terapéutico. Revista Clínica Española, 214(6), 320–327. https://doi.org/10.1016/j.rce.2014.03.009
Roberto, I. (2019). Síndrome hemofagocítico. 62, 15–21.