Nuevas indicaciones del clorhidrato de ketamina. Aplicaciones no psiquiátricas

Incluido en la revista Ocronos. Vol. IV. Nº 9–Septiembre 2021. Pág. Inicial: Vol. IV; nº9: 141

Autor principal (primer firmante): Sofía Bes Miras

Fecha recepción: 29 de Agosto, 2021

Fecha aceptación: 23 de Septiembre, 2021

Ref.: Ocronos. 2021;4(9): 141

Autores:

  1. Sofía Bes Miras. Facultativo Especialista de Área Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario San Jorge (Huesca).
  2. Manuel Cortiñas Sáenz. Facultativo Especialista de Área Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada).
  3. Verónica Cara Salmerón. Enfermera del Bloque quirúrgico. Hospital Universitario Torrecárdenas (Almería).
  4. Miguel Soto Ontoso. Facultativo Especialista de Área Psiquiatría. Hospital Universitario Torrecárdenas (Almería).

Resumen

El clorhidrato de ketamina (CKTM) es compuesto anestésico disociativo del que se dispone de más de 50 años de experiencia en el campo de la anestesia, siendo también bien conocidas sus propiedades analgésicas. Diversos trabajos han expuesto una amplia variedad de potenciales aplicaciones clínicas de la misma, especialmente por sus efectos neuroprotectores, antiinflamatorios y antitumorales. Esta revisión presenta las principales indicaciones off label, excluyendo aquellas de la esfera de la psiquiatría, como son su empleo en migraña, disquinesia de la enfermedad de Parkinson, asma bronquial, crisis vasooclusivas en anemia de células falciformes y traumatismos.

Palabras clave: ketamina, neurofarmacología, migraña, Parkinson, asma, falciforme.

Introducción

El clorhidrato de ketamina (CKTM) es un compuesto anestésico disociativo aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1970, inicialmente comercializado con la descripción de «anestésico general no barbitúrico de acción rápida». 1

Posee un amplio espectro de efectos farmacológicos entre los que se incluyen la hipnosis, sedación, analgesia somática, broncodilatación y estimulación del sistema nervioso simpático, existiendo una mención reiterada en la literatura actual sobre el tema a lo referido a su aplicación para la prevención de hiperalgesia y sensibilización central. La aparición de nuevos fármacos anestésicos, la presencia de reacciones de emergencia, un entrenamiento mínimo con el CKTM en los anestesiólogos modernos, su estigma como fármaco de la “medicina veterinaria» y su popularidad como potencial fármaco de abuso son factores que deberían haber desalentado su uso por parte de los anestesiólogos actuales. 2 Sin embargo, debido a sus propiedades únicas, a sus aplicaciones clínicas recientemente encontradas, así como a su amplio margen terapéutico y bajo coste, ha resistido la prueba del tiempo.

Nuevas indicaciones. Aplicaciones no psiquiátricas

1. Migraña crónica

El clorhidrato de ketamina (CKTM) es un antagonista de los receptores NMDA que bloquea la activación del neurotransmisor excitatorio glutamato, el cual está implicado en la fisiopatología de la migraña.              

Un pequeño ensayo aleatorizado demuestra que el empleo de ketamina intranasal redujo la gravedad del aura en la migraña con aura prolongada. 3 La administración de 25 mg de ketamina intranasal se asoció con una disminución significativa de la intensidad del aura, pero no así de su duración.

El uso de CKTM intravenoso en la migraña ha sido informado en series de casos. Krusz et al4 obtuvieron una mejoría en las puntuaciones de dolor en pacientes con migraña refractaria, con pocos efectos secundarios asociados a su uso. El clorhidrato de ketamina (CKTM) intravenoso se administró utilizando un protocolo estándar que se iniciaba con una dosis de 0.1 mg/Kg/hora, con un aumento de 0.1 mg/Kg/hora cada 3 a 4 horas según tolerancia, hasta que se alcanzaba una puntuación en una escala visual analógica de 3/10. El rango de dosis empleado fue de 0,12 – 0,42 mg/Kg/hora durante 12 – 82 horas. Hasta un 71 % de los pacientes respondieron a la terapia, pero solo un 27% de estos mantuvieron una respuesta sostenida. Varias publicaciones informan de efectos duraderos en la reducción crónica de la cefalea solamente tras infusiones, con un plazo superior a 4 días.

2. Disquinesias en la enfermedad de Parkinson

La hipótesis de su empleo en esta patología radica en que el clorhidrato de ketamina (CKTM) a bajas dosis actúa al producir una estimulación química cerebral profunda y desincronizar la actividad cerebral oscilatoria hipersincrónica en la corteza motora y ganglios basales, lo que orienta hacia su potencial utilidad para el control de las disquinesias producidas por la administración de Levodopa como tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

El protocolo de empleo más habitual es de 0.15 – 0.3 mg/Kg/hora por vía intravenosa durante 50 – 96 horas, no habiéndose evidenciado casos de sedación derivados de su uso. 5

3. Asma bronquial

La primera línea de tratamiento en la exacerbación aguda del asma bronquial incluye suplementos de oxígeno, agonistas beta-2 nebulizados con o sin bromuro de ipratropio y corticosteroides. La terapia adyuvante de segunda línea puede incluir sulfato de magnesio, aminofilina, agonista beta-2 intravenoso u oxígeno con helio.

Una pequeña proporción de pacientes pediátricos, sin embargo, no responden a terapias adyuvantes, habiendo sido demostrada la utilidad del clorhidrato de ketamina (CKTM) una vez los fármacos de primera línea hayan resultado insuficientes o inefectivos. El protocolo de uso del CKTM varía de 0,1 – 2 mg/Kg en bolo y las dosis de infusión varían de 0,15 – 2,5 mg/Kg/hora durante 1 hora a 5 días. Youssef-Ahmed et al6 muestran una dosificación en niños en ventilación mecánica con broncoespasmo refractario de 2 mg/Kg como bolo intravenoso, seguido de infusiones continuas de 20 – 60 mcg/Kg/min.

Han sido mencionados casos aislados de empleo de CKTM nebulizado.

4. Sedoanalgesia en shock séptico

La sedoanalgesia en el paciente gravemente enfermo puede suponer un reto y ser compleja. El uso de opiáceos y benzodiacepinas se pueden asociar a cuadros de hipotensión arterial y depresión respiratoria. El empleo de CKTM en perfusión continua determina un menor empleo de fármacos

El clorhidrato de ketamina (CKTM) conlleva una supresión de la actividad de la sintetasa del óxido nítrico y de la expresión de proteínas por diversas endotoxinas que p vasopresores (noradrenalina y vasopresina) y una menor necesidad de sedoanalgesia con benzodiacepinas, dexmedetomidina y fentanilo. 7,8

El protocolo habitual es la administración de un bolo intravenoso de 1 – 2 mg/Kg, iniciándose posteriormente una infusión continua a 5 mcg/Kg/min, con aumentos graduales de 2 mcg/Kg/min cada 30 minutos hasta obtener una sedación en la escala de agitación Richmond de -1 a -2.

5.  Crisis vaso-oclusivas en anemia de células falciformes o drepanocitosis

La complicación aguda más frecuente en la anemia de células falciformes es la crisis de dolor vaso-oclusivo. Su explicación fisiopatológica más aceptada es la adhesión de los hematíes o reticulocitos de stress al endotelio vascular mediado por diversas moléculas de adhesión celular eritrocitarias y vasculares, así como por un conjunto de factores plasmáticos. La obstrucción de los vasos sanguíneos en la médula ósea produce infartos óseos, desencadenando las denominadas crisis de dolor vaso-oclusivo. El tratamiento incluye reposo, analgesia, hidratación y antibioterapia.

La analgesia se debe instaurar de manera precoz y agresiva. Si el dolor es leve, se puede intentar el manejo domiciliario con paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos, pero si persiste o aumenta de intensidad, el tratamiento de elección son los opioides, vía oral o intravenosa. En 2010, Zempsky et al9, publicaron la primera serie de casos de perfusiones de CKTM a bajas dosis en esta patología. Estudios posteriores corroboraron que el CKTM proporciona analgesia clínicamente significativa y reduce los requerimientos de opiáceos. La dosis usual es de 1 mg/Kg por vía intranasal, la cual determina una biodisponiblilidad de 0.4 – 0.8 mg/Kg, por lo que se encuentra dentro del rango de dosis subanestésicas y conlleva una dosificación segura.

6.  Terapia antitumoral

Existe una gran variedad de células tumorales (como son las del glioma, melanoma, osteosarcoma, cáncer gástrico y colorrectal), que presentan subunidades del receptor del glutamato, las cuales podrían ejercer un papel en la regulación de la proliferación celular. En esta dirección aparece el clorhidrato de ketamina (CKTM) como frenador de la proliferación de células tumorales, al antagonizar dicho receptor, lo que orienta hacia su potencial actividad antitumoral. El bloqueo del receptor NMDA concluye con la inhibición de diversas acciones tumorales, habiendo así sido demostradas las propiedades antitumorales del antagonista del receptor MK801, al aumentar la supervivencia en el adenocarcinoma de pulmón metastásico y determinar un retraso en el crecimiento del neuroblastoma y rabdomiosarcoma en ratones. 10 El CKTM se une en el mismo lugar del receptor NMDA que el MK801 y se postula que podría también ejercer acciones antitumorales, aunque son necesarios más estudios a nivel clínico que establezcan su efecto en la supervivencia en pacientes en los que se administre durante la intervención quirúrgica de la resección del tumor.

La agregación celular en sangre periférica tras la administración de verapamilo o clorhidrato de ketamina (CKTM) se ha empleado in vitro con éxito como una herramienta para el diagnóstico diferencial en pacientes prequirúrgicos entre lesiones inflamatorias encefálicas benignas y gliomas, así como entre diferentes grados de malignidad de estos. 11

El adenocarcinoma de páncreas es una neoplasia irresecable en la mayor parte de los casos al diagnóstico y con elevada resistencia a la radiación y la quimioterapia, lo que determina una supervivencia menor al 5% a los 5 años. En el intento de encontrar nuevas líneas terapéuticas, ha sido demostrada la presencia de receptores NMDA tipo R2a en la superficie de sus células, lo que llevó a plantear el CKTM y el MK801 como posibles opciones, concluyendo así que altas dosis de ellos (2 mL/Kg) conllevan una inhibición de la proliferación de las líneas celulares estudiadas. 12

7. Traumatismos

Tema muy actual y trascendente es la aplicación del antagonismo de los receptores NMDA como un mecanismo de protección cerebral al impedir la acción de los diversos aminoácidos excitatorios, en especial glutamato y aspartato, los cuales pueden determinar un aumento de la lesión cerebral. Este campo está siendo intensamente estudiado y diversos trabajos aparecen en la literatura médica con muy buenas posibilidades. Por supuesto que faltan aún más protocolos que validen con mayores evidencias esta temática. El daño cerebral secundario inducido por un traumatismo craneoencefálico es producido entre otros procesos por el estrés oxidativo, la excitoxicidad por glutamato y la activación de una serie de mediadores inflamatorios. Por las diversas propiedades neuroprotectoras del clorhidrato de ketamina (CKTM), ha sido recientemente realizado un estudio en ratones que ha ratificado la utilidad de dicho fármaco para reducir el daño cerebral secundario a un traumatismo. Ha sido demostrada con su administración una disminución del edema cerebral, mejora del déficit neurológico y un menor índice de apoptosis neuronal y estrés oxidativo en pacientes tras sufrir un traumatismo craneal, considerándose con ello que el CKTM podría ser de utilidad para su tratamiento. 13,14

Con respecto a la isquemia de médula espinal, múltiples artículos han propuesto su empeoramiento con el tratamiento con opioides, el cual se vería incrementado por la activación del receptor NMDA. Esto orienta al uso del CKTM como un posible agente protector de la degeneración de motoneuronas espinales inducida por opioides en esta patología. 10

Conclusiones

El clorhidrato de ketamina (CKTM) ha sido desde su comercialización ampliamente utilizado en el campo de la anestesia y analgesia. Sin embargo, posteriormente han sido demostradas propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras y antitumorales, de las que han derivado diversas nuevas aplicaciones.

Ha sido constatada su eficacia como tratamiento del asma bronquial refractario, especialmente en la población pediátrica; así como demostradas las ventajas obtenidas con su utilización como analgésico en las crisis vaso-oclusivas en la anemia de células falciformes.

En relación a su actividad antitumoral, ha sido vislumbrada su potencial aplicación en el adenocarcinoma de páncreas irresecable, así como en la realización del diagnóstico diferencial entre lesiones encefálicas benignas y gliomas, y entre distintos grados de malignidad de estos, existiendo aún discrepancia sobre los posibles beneficios obtenidos con su uso en otro tipo de neoplasias.

Bibliografía

  1. Bes Miras S, Cara Salmerón V, Cortiñas Saenz M, Soto Ontoso M. Efectos No Analgésicos del Clorhidrato de Ketamina. Nuevas Indicaciones. Rev Elect Anestesiar. 2019;11(6):1.
  2. Stoelting RK, Hillier SC. Nonbarbiturate intravenous anaesthetic drugs. In: Stoelting RK, Hillier SC, editors. Pharmacology and Physiology in Anaesthetic Practice. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkin; 2006. pp 155–78.
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  13. Kurdi MS, Theerth KA, Deva RS. Ketamine: Current applications in anesthesia, pain, and critical care. Anaesth Essays Res. 2014;8(3):283-90.
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