Inhibidores PCSK9 en el tratamiento de los pacientes con alto y muy alto riesgo cardiovascular

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 8–Agosto 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº8: 134

Autor principal (primer firmante): María del Mar García Andreu

Fecha recepción: 19 de julio, 2022

Fecha aceptación: 16 de agosto, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(8) 134

Autoras:

  1. María del Mar García Andreu. Médico.
  2. Ana Cabrejas Lalmolda. Médico.
  3. Almudena Fernández Benedicto. Enfermera.
  4. Cristina Gallego Lezaun. Médico.

Conflictos de interés

Las autoras declaran que no tienen ningún conflicto de interés

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Palabras Clave

PCSK9. Hipercolesterolemia. Hiperlipidemia.

Introducción

La hiperlipidemia es un importante factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular con una elevada prevalencia en la población general. El tratamiento actual basado en combinar intervenciones de mejora del estilo de vida y el tratamiento farmacológico disponible, generalmente con estatinas asociadas o no a otros fármacos hipolipemiantes, en muchos casos no logra un control adecuado y en otros casos presenta problemas por intolerancia. En los últimos años la introducción de los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina / kexina 9 (iPCSK9) ha mejorado las perspectivas terapéuticas con un buen perfil de seguridad.

Estimación del riesgo cardiovascular

La prevención de la enfermedad cardiovascular en una persona se debe ajustar a su riesgo cardiovascular total: cuanto mayor es el riesgo, más intensa debe ser la medida a aplicar.

Algunos sujetos con determinadas características clínicas se consideran de alto o muy alto riesgo cardiovascular sin necesidad de aplicar sistemas de cálculo como son los que tienen enfermedad cardiovascular ateroesclerótica documentada (incluyendo los asintomáticos), las personas con diabetes tipo 1 o tipo 2 de larga duración, los pacientes con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar, aquellos con enfermedad renal crónica avanzada y aquellos que tienen niveles muy elevados de factores de riesgo individual. Para el resto de personas la manera adecuada de valorar el riesgo cardiovascular es utilizar herramientas de cálculo validadas para cada escenario clínico concreto.

Actualmente están disponibles técnicas de imagen no invasivas para valorar el daño vascular aterosclerótico subclínico que pueden mejorar la estimación del riesgo cardiovascular y reclasificar algunos pacientes como son la tomografía computarizada coronaria y el índice CC, y la evaluación de la carga aterosclerótica carotidea o femoral y la medición del grosor intimomedial en ecografía.

La estimación del riesgo cardiovascular total es necesaria para establecer los objetivos terapéuticos en cada paciente y valorar la intensidad del tratamiento hipolipemiante que precisa.

Inhibidores PCSK9: mecanismo de acción

La proteína PCSK9 participa en el control de los receptores de LDL (LDLR) celulares. Esta proteína reduce la expresión de los LDL-R uniéndose a ellos y favoreciendo su catabolismo lisosomal haciendo aumentar la concentración plasmática de LDL colesterol (LDL-c). Una concentración o función disminuida de PCSK9 disminuye el LDL- c plasmático. Cuanto menor PCSK9 circulante, mayor expresión de LDLR en la superficie celular y mayor reducción de LDL-c circulante. En la actualidad los dos iPCSK9 disponibles son anticuerpos monoclonales que disminuyen la PCSK9 circulante y son Evolocumab y Alirocumab autorizados por la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency en 2015.

Inhibidores PCSK9: efectos

En los ensayos clínicos ya sea en monoterapia o con otros hipolipemiantes han demostrado un descenso de LDL-c de un 60% en promedio. Su eficacia parece ser independiente de otros tratamientos en curso. Son eficaces para reducir LDL-c en todos los pacientes capaces de expresar receptores de LDL (LDLR) en el hígado, por lo tanto, también en hipercolesterolemia familiar heterocigota y solo en algunas hipercolesterolemias familiares homocigotas que tengan expresión residual de receptores de LDL (LDLR). A diferencia de las estatinas, también se ha visto reducción de Lipoproteína A.

Las primeras recomendaciones para el uso de IPCSK9 se establecieron en base a supuestos teóricos sobre el efecto hipolipemiante y la disminución de RCV esperado. Los resultados posteriores de los estudios clínicos en fase III indican una reducción de los eventos cardiovasculares proporcional a la reducción de LDL-c lograda.

Inhibidores PCSK9: seguridad

Los efectos secundarios más frecuentemente observados son la irritación del lugar de la inyección y los síntomas gripales.

También se ha estudiado su posible relación con la aparición de efectos neurocognitivos, en este sentido el estudio EBBINGHAUS llevado a cabo con una muestra del estudio Fourier de 1974 pacientes señala que para todos los niveles de LDL-c no hay alteraciones cognitivas tras 20 meses de seguimiento, pero es necesario llevar a cabo estudios con mayor número de pacientes y de mayor duración.

Se ha señalado que podrían aumentar el riesgo de diabetes mellitus por un efecto relacionado con el LDL-c, al igual que las estatinas, pero hasta la fecha no hay evidencias al respecto procedentes de ensayos clínicos aleatorizados.

Inhibidores PCSK9: Evolocumab

En el estudio FOURIER que contó con 27,564 pacientes aporta datos de la eficacia de Evolocumab en la reducción del LDL-c y de eventos cardiovasculares en prevención secundaria en 2.2 años de tratamiento.

El tratamiento con Evolocumab logra una reducción LDL-c basal medio de 92 mg/dL a 30 mg/dL a las 48 semanas. El 90% de los pacientes tratados alcanzaron el objetivo LDL-c determinado en las últimas guías para su nivel de riesgo cardiovascular. Redujo el riesgo de la variable principal combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria en un 15% (hazard ratio [HR] = 0,85; IC95%,0,79-0,92).

En el estudio FOURIER, el tratamiento con Evolocumab no redujo el riesgo de mortalidad CV (HR = 1,05; IC95%, 0,88-1,25) o de mortalidad por cualquier causa.

En este estudio se reconocen algunos subgrupos de mayor riesgo que obtuvieron mayor beneficio con el tratamiento con un número necesario a tratar (NNT) < 25 a 5 años y son aquellos con síndrome coronario agudo reciente (<1 año) diabéticos, enfermedad arterioesclerótica recurrente o multivaso no revascularizable, enfermedad arterial periférica aislada o polivascular, enfermedad renal crónica estadio 3 o superior con al menos 1 factor de riesgo cardiovascular adicional.

En el estudio OSLER-1 diseñado para valorar la seguridad de Evolocumab no se han observado señales de seguridad significativas con la exposición acumulada a Evolocumab durante 5 años.

Inhibidores PCSK9: Alirocumab

En el estudio ODYSSEY sobre los efectos de Alirocumab con un total de 18,924 pacientes se obtuvo una reducción LDL-c basal medio de 92 mg/dL a 48 mg/dL. Se observó también una reducción de la variable principal combinada de muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular isquémico y hospitalización por angina inestable de en un 15% (HR = 0,85; IC95%, 0,78- 0,93) después de un seguimiento medio de 2,8 años.

La mortalidad por cualquier causa se redujo significativamente, pero se trataba de una variable exploratoria y no estuvo respaldada por un efecto en la mortalidad CV.

Inhibidores PCSK9: indicaciones

Según el informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios los IPCSK9 están financiados en la Hipercolesterolemia Familiar homocigota (HFHo) (solo Evolocumab), en la Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HFHe) y en la enfermedad cardiovascular establecida ya sea cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica o enfermedad arterial periférica. Además, todos ellos deben cumplir el requisito de estar mal controlados con el resto de tratamientos disponibles lo cual se define como cifras de LDL-c por encima de 100 a pesar de dosis máximas de estatinas y habiendo probado asociación o monoterapia con Ezetimiba y/o que tengan contraindicación o intolerancia a estatinas.

Aparte de estos requisitos cada comunidad autónoma ha añadido otras limitaciones como especificar en informes detallados la intolerancia a estatinas e incluir la asociación a Ezetimiba antes de indicar los inhibidores.

La Sociedad Española de Arterioesclerosis en sus recomendaciones sobre el uso de inhibidores PCSK9 incluye la HFHo, HFHe, la prevención secundaria en la enfermedad cardiovascular establecida y la prevención primaria en muy alto riesgo cardiovascular.

Conclusiones

Los inhibidores PCSK9 han demostrado su eficacia en la reducción del LDL-c y los eventos cardiovasculares tanto en monoterapia como en combinación con estatinas o Ezetimiba.

Los estudios de seguridad hasta el momento son tranquilizadores, pero son necesarios más estudios a largo plazo.

Dado su elevado precio y la poca información sobre su seguridad a largo plazo solo resulta coste-efectivo en pacientes con riesgo cardiovascular muy alto y la intolerancia a estatinas por sí sola no justifica su uso.

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