Influencia del ciclo circadiano en la patología cardiovascular

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 10–Octubre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº10: 300

Autor principal (primer firmante): Leticia Álvarez Fernández

Fecha recepción: 30 de septiembre, 2022

Fecha aceptación: 27 de octubre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(10) 300

Autores:

Leticia Álvarez Fernández. Médico especialista en Neurología. Carlos Filipe da Silva França. Médico especialista en Neurología. Centro: Hospital Universitario Lucus Augusti (Lugo).

Resumen

La patología cardiovascular es una de las más prevalentes y causantes de morbimortalidad. Del mismo modo que ocurre con otros sistemas se ha observado que, tanto la fisiología como la patología cardiovascular, están sujetas a la influencia circadiana. Entender cómo afecta esta variabilidad a las funciones fisiológicas y a las diferentes patologías cardiovasculares, así como los mecanismos implicados en generarlas, puede llegar a permitir plantear diferentes alternativas de prevención y terapéuticas.

publica-TFG-libro-ISBN

Abstract

Cardiovascular disease is one of the most prevalent causes of morbidity and mortality. As with other systems, it has been observed that both, cardiovascular physiology and pathology have been shown to be under circadian influence.

Understanding how this change affects physiological functions and the different cardiovascular pathologies, as well as the mechanisms involved in generating them, may allow us to propose different prevention and therapeutic alternatives.

Introducción

Obedeciendo a lo que se conoce como Cronobiología y Cronopatología el adecuado funcionamiento de cada órgano y cada sistema vendría determinado por una correcta sincronización entre el reloj biológico interno y los estímulos externos. A la vez debería existir una coordinación adecuada entre el reloj biológico central, situado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, y el reloj periférico intrínseco a nivel celular y de

cada órgano. La descoordinación en este funcionamiento implicaría la aparición o el desarrollo de patología.

La patología cardiovascular es una de las más prevalentes y causantes de morbimortalidad en la población a nivel mundial. Esto ha llevado a indagar mucho sobre los factores de riesgo que predisponen a padecerla y las causas, con la intención de corregirlos y modificar el curso de la enfermedad.

En las últimas décadas ha surgido un interés creciente por la influencia del sueño y los distintos ciclos, entre ellos el circadiano, en esta patología. De este modo se refuerza la idea de la necesidad de respetar y entender el ritmo circadiano para el adecuado funcionamiento del organismo. Puede ser una ventaja reconocer y entender la influencia de la variabilidad circadiana de las funciones fisiológicas y en las diferentes patologías cardiovasculares y mecanismos implicados en generarlas.

Palabras clave: ciclo, ritmo circadiano, riesgo cardiovascular.

Influencia circadiana en la tensión arterial

Se sabe que existe una variación de la tensión arterial a lo largo de las 24 horas del día, con un pico en la mañana. Esta variación responde a factores intrínsecos y extrínsecos. Los actores intrínsecos incluyen la actividad del sistema nervioso autónomo y factores humorales como el cortisol, renina, aldosterona, péptido natriurético atrial o el péptido vasoactivo intestinal. Los factores extrínsecos estarían en relación con el ciclo de sueño, la postura, la actividad física o el estado emocional.

Como ya se sabe, en individuos sanos la tensión arterial estando dormidos es más baja que despiertos. En sujetos normales el ratio de ese descenso (calculado como tensión arterial despiertos menos la tensión arterial dormidos, dividido entre la tensión arterial despiertos, todo multiplicado por 100) está entre un 10 y un 20%. Estos individuos se conocen como dippers o reductores. Las personas con menos de esa puntuación (menos del 10%) se reconocen como no dippers. Algunos individuos pueden ser clasificados como dippers extremos si el descenso es menor del 20% y como dippers inversos indicando que la tensión arterial dormidos es más alta que despiertos.

Los mecanismos de la variación diurna de la presión arterial no son todavía bien conocidos. Sin embargo, se sugiere la participación de un reloj interno dependiente del núcleo supraquiasmático y sincronizado al ciclo luz-oscuridad. Una de las limitaciones para dilucidar esos mecanismos es que la mayoría de los estudios se han llevado a cabo en roedores, no en humanos.

Lesiones en roedores en el núcleo supraquiasmático abolían la variación diurna de tensión arterial y ritmo cardíaco en la rata manteniendo intacta la actividad motora. La deleción de Bmal1 en las ratas anulaba el ritmo circadiano de presión arterial produciendo a la vez hipotensión por la producción reducida de catecolaminas.

La actividad neuroendocrina de diversas hormonas también muestra una oscilación circadiana y se relaciona con variaciones de la presión arterial. Los niveles plasmáticos de aldosterona presentan una oscilación circadiana con un pico durante la noche mientras que el cortisol muestra un pico máximo durante las primeras horas de la mañana.

La pérdida del descenso adecuado de la presión arterial durante el periodo de sueño puede ser un factor de riesgo significativo para el daño cardiovascular. Los pacientes hipertensos con un patrón no-dipper son más susceptibles de sufrir daño cardíaco o renal. Los pacientes normotensos no-dippers tienen casi el mismo riesgo de mortalidad cardiovascular que los pacientes hipertensos pero dippers. Los dippers inversos tienen una incidencia mayor de patología cardiovascular comparada con la de cualquier otro patrón de variación de presión arterial.

Considerando esta heterogeneidad de perfiles de presión arterial no parece adecuado ofrecer el mismo régimen de tratamiento antihipertensivo a todos los pacientes.

Uno de los estudios realizados para medir los efectos directos del tratamiento antihipertensivo ajustado por el tiempo de administración sobre los eventos cardiovasculares fue el MAPEC (The Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovacular Events). Fue diseñado para evaluar prospectivamente si la administración de uno o más fármacos antihipertensivos antes de dormir reducía el riesgo de eventos cardiovasculares más que la administración a primera hora de la mañana, como se hace de forma más habitual. Se vio que la administración de la medicación antes de dormir aumentaba el descenso de la presión arterial durante el periodo de sueño y aumentaba el número de pacientes con un patrón dipper. En estos pacientes el riesgo relativo de eventos cardiovasculares era significativamente menor.

Influencia en la isquemia cardíaca y el infarto de miocardio

Se ha demostrado en distintos estudios una variación circadiana en el debut del infarto agudo de miocardio, con un pico de incidencia de madrugada y en las primeras horas de la mañana. Se ha reportado que el infarto agudo de miocardio es tres veces más frecuente en la mañana que por la noche.

Varias funciones cardiovasculares y hematológicas están relacionadas con la aparición circadiana de eventos cardiovasculares incluyendo la influencia del sistema nervioso autónomo, la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, la función plaquetaria, la coagulabilidad sanguínea y la actividad fibrinolítica.

Por la mañana temprano el aumento de la frecuencia cardíaca y la presión sistólica producen un aumento de la demanda de energía y oxígeno cardíacos, mientras que el tono vascular de las arterias coronarias aumenta por la mañana. Estos hechos traducen un aporte de oxígeno y un flujo coronario disminuidos. Este mismatch entre el aporte y la demanda es uno de los factores que explicaría el aumento de la frecuencia de debut del infarto cardíaco durante la mañana.

La activación diurna del sistema nervioso autónomo parece contribuir a la aparición circadiana de eventos cardiovasculares. Esta preferencia horaria de los eventos isquémicos por la mañana no se ha observado en pacientes con disfunción del sistema nervioso autónomo inducida por la diabetes. De igual forma, los pacientes que reciben tratamiento betabloqueante tampoco mostraban aumento de eventos isquémicos cardíacos por la mañana.

Durante la mañana tanto la agregación plaquetaria como la activación de la coagulación de la sangre aumentan, mientras la actividad fibrinolítica disminuye. El número de plaquetas circulantes y su actividad pueden fluctuar según una fase circadiana. Las plaquetas son activadas por catecolaminas, por lo que la oscilación rítmica de la activación del sistema nervioso autónomo induce oscilaciones en la actividad plaquetaria. La actividad plaquetaria también tiene una variación circadiana como se ha visto con diversos factores de la coagulación como el factor VII, el factor VIII, el fibrinógeno o la protrombina.

El proceso de coagulación puede ser contrarrestado con la activación de la vía fibrinolítica, que evitaría el proceso de formación de trombos sanguíneos. Se ha observado que la función fibrinolítica disminuye durante la mañana. El factor inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1) es uno de los más estudiados en regular la actividad fibrinolítica del activador del plasminógeno tisular (t-PA). Se ha visto que existe un pico de PAI-1 durante la mañana, resultando en una menor actividad del factor activador del plasminógeno tisular y por tanto de la capacidad fibrinolítica.

Eventos cerebrovasculares y ciclo circadiano

Se ha visto que la patología cerebrovascular también está influenciada por un patrón circadiano. Aunque esta influencia inicialmente sólo se aplicaba al infarto cerebral isquémico, estudios posteriores demostraron que afectaba a todos los tipos de eventos cerebrovasculares: infartos isquémicos, eventos isquémicos transitorios y/o eventos hemorrágicos cerebrales.

Se recoge un pico de incidencia entre las seis y las doce de la mañana, sobre todo una hora después del despertar.

Es de interés que sumado a ese ciclo circadiano existe un ritmo circanual en los eventos cerebrovasculares. Existe mayor incidencia en invierno (desde enero a marzo). Aunque el mecanismo no está claro se ha vinculado este hecho a que las bajas temperaturas podrían alterar el sistema fibrinolítico, disminuir los niveles de antitrombina III y causar aumento de la viscosidad sanguínea.

Variabilidad circadiana en las arritmias cardíacas

Los cambios en el balance entre el tono simpático y parasimpático asociados a las diferentes fases del sueño podrían contribuir a diferencias en la frecuencia de aparición de arritmias cardíacas entre los diferentes estadíos de sueño y entre las fases de sueño y vigilia. Algunas investigaciones han sugerido que los cambios en la función autonómica que ocurren durante la fase del sueño, particularmente durante la fase de sueño de movimientos oculares rápidos (REM), o durante la transición de una fase de sueño a otra o a vigilia, podrían aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

En algunos trabajos se ha observado una periodicidad circadiana en la aparición de debut de la fibrilación auricular. Algunos de ellos demuestran un pico durante la mañana y otros después de comer y durante la noche (desde medianoche a las ocho de la mañana). Estos patrones se han relacionado con periodos de intensa actividad vagal asociada a los periodos de sueño y a la respuesta vagomimética postprandial.

También se ha sugerido que las arritmias cardíacas durante el sueño podrían ser una causa importante de muerte en pacientes con determinadas patologías como la apnea obstructiva del sueño, así como en niños que sufren el síndrome de muerte súbita en la infancia.

Muerte súbita

Debido a la estrecha relación entre el infarto y la muerte súbita cardíaca, la identificación del aumento de la incidencia de infarto de miocardio durante la mañana llevó a esfuerzos para determinar si existía un momento del ciclo en el que ocurría la muerte súbita cardíaca con mayor frecuencia. Fundamentalmente se llevaron a cabo dos grandes estudios, el realizado en Massachusetts y el Framingham Heart Study. En ambos estudios se demostró un modelo circadiano en la aparición de la muerte súbita muy similar al modelo circadiano de la isquemia cardíaca.

Conclusiones

Las funciones fisiológicas del sistema cardiovascular, como la presión arterial o el pulso cardíaco, muestran una variabilidad circadiana.

El debut de las diferentes patologías cardiovasculares también presenta una oscilación circadiana. Se ha demostrado un pico de incidencia de la isquemia cardíaca fundamentalmente de madrugada y en las primeras horas de la mañana, coincidiendo también con un pico de presentación de muerte súbita. Los distintos tipos de eventos isquémicos cerebrales muestran un pico de mayor incidencia durante la mañana. La mayor incidencia de arritmias cardíacas se ha demostrado durante la mañana y en el periodo postprandial.

La variabilidad en las diferentes patologías cardiovasculares está determinada por oscilaciones en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, en la activación del sistema nervioso autónomo y en la liberación de diversas sustancias como el cortisol, aldosterona, renina, angiotensina y factores de la coagulación y fibrinolíticos.

Las cifras de presión arterial bajas o el descenso de la presión arterial durante el periodo de sueño, comparadas con la presión arterial durante el día, parecen ser buenos predictores de eventos cardiovasculares.

Conocer cómo se ajusta la fisiología y la patología del sistema cardiovascular al ritmo circadiano podría suponer un nuevo marco de actuación de prevención y tratamiento basado en el ajuste por el tiempo de presentación.

Referencias bibliográficas

  1. Kyrger Roth Dement. Principles and practice of Sleep Medicine. Fourth edition.
  2. Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation 1989; 79: 733-43.
  3. Norihiko Takeda, Koji Maemura. Circadian clock and vascular disease. Hypertension Research (2010) 33, 645–651.
  4. Norihiko Takeda, Koji Maemura. Circadian clock and cardiovascular disease. Journal of Cardiology (2011) 57, 249- 256.
  5. Hermida R.C., Ayala D. E., Fernandez J.R. Influence of circadian time of hypertensión treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010; 27: 1629-51.
  6. Morning stroke in onset of ischemic stroke. J R Marler, T R Price, G L Clark, J E Muller, T Robertson, J P Mohr, D B Hier, P A Wolf, L R Caplan and M A Foulkes. Stroke. 1989; 20:473-476.
  7. Xiaoying Yao, Bo Wu, Ye Xu, Erica Siwila-Sackman, Magdy Selim. Day-Night Variability of Hematoma Expansion in Patients with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Jornal of Biological Rhythms. 2015; 30: 242–250
  8. William J. Elliott. Circadian Variation in the Timing of Stroke Onset: A Meta- analysis. Stroke. 1998; 29:992-996.
  9. Chellappa S.L, Vujovic N, et al. Impact of circadian disruption on cardiovascular function and disease. Trends Endocrinol Metab. 2019; 30 (10): 767-779.