Caminos fisiopatológicos de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

Resumen

La Hipertensión pulmonar (HP) se define por una presión media de arteria pulmonar (PAPm) igual o mayor a 25 mm Hg en medida por cateterismo cardíaco derecho (CCD). Una forma particular la Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) se desarrolla por la permanencia de una obstrucción en las arterias pulmonares por un trombo no resuelto

Autores: Aimone D E, Fernández A P, Gregorietti V. E, Perrone S.V, 1 Torchia A. 2

1 Hospital Alta Complejidad en Red “El Cruce” (SAMIC) Grupo de Hipertensión Pulmonar

2 CEMET, HEC

Estas lesiones trombóticas se observan consistentemente en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) y se encuentran con frecuencia en la hipertensión pulmonar arterial (HAP). Actualmente se conoce que la trombosis está relacionada a defectos de la vía antitrombótica pero además a lesión vasculares previas, mediada por múltiples acontecimientos fisiopatológicos.

La presente revisión busca resumir e integrar la visión de las distintas teorías que actualmente poseen mayor sustento en las publicaciones.

Palabras Clave: Hipertensión Pulmonar, Fisiopatología, Hipertensión Pulmonar Tromboembólica crónica

Introducción

La Hipertensión pulmonar (HP) se define por una presión media de arteria pulmonar (PAPm) igual o mayor a 25 mm Hg en medida por cateterismo cardíaco derecho (CCD). Se clasifica en 5 grupos según su etiología, y por subsiguiente su fisiopatología, teniendo diferentes tratamientos. Los grupos 1 (HAP) y 4 (HPTEC) comparten algunos puntos fisiopatológicos en común, por lo que tiene similares aproximaciones terapéuticas. La forma particular de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) se desarrolla en parte por la permanencia de una obstrucción en las arterias pulmonares por un trombo no resuelto llevando asi a cambios en la vasculatura pulmonar que determinan modificaciones como el reemplazo de la íntima normal, lesiones angiogénicas y plexogénicas, perpetuadas por la persistencia de la obstrucción.

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El antecedente de tromboembolismo de pulmón (TEP) agudo, se encuentra en gran parte de los pacientes como determinante del proceso fisiopatológico.

En general la resolución del trombo en la hemodinamia normal de la circulación pulmonar después de un tromboembolismo de pulmón se produce en un tiempo de entre 4 y 8 semanas.

Existe un porcentaje de casos, donde no se produce la reabsorción y la embolia aguda evoluciona a un trombo organizado dentro de la arteria pulmonar. Esto puede deberse a múltiples factores no del todo conocidos. Existe mucha discusión y diversidad en la bibliografía respecto a la cifra exacta de tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo que progresa a hipertensión pulmonar crónica.

El trabajo de Pengo y col (1) se describe una incidencia acumulada de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica sintomática del 1% a los seis meses, del tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo; 3.1% al año y del 3.8% a los dos años del seguimiento, superando la de otras publicaciones, presentándose todos los casos de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica dentro de los dos años del seguimiento y el 80% de ellos en el primer año.

 Otros autores ofrecen diversos porcentajes de persistencia de trombos a lo largo del tiempo, por lo que la incidencia continúa en debate. (2) (3)

 Debemos recordar además que la enfermedad es subdiagnosticada en la práctica clínica debido a una sintomatología inespecífica y marcada variabilidad en su evolución. (16)

La presente revisión evalúa algunas hipótesis del cómo y porque son desencadenados estos factores determinantes en el proceso de la enfermedad.

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Hipótesis y hechos fisiopatológicos

Un primer hecho que habla de la complejidad de eventos que ocurren para llegar a la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es que la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la Hipertensión pulmonar primaria (HPP) son dos entidades con fisiopatología distinta que comparten elementos histológicos, mucho más parecidos entre sí que comparados con la histología de un tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo.

Esto fue observado por Moser y Braunwald (4) en los hallazgos histopatológicos de la primer tromboendarterectomía en San Diego durante la década del setenta, donde los cambios endoteliales y microtrombos son indistinguibles entre las dos entidades.

Mucho tiempo y publicaciones han pasado desde entonces. Hoy se acepta que la sola obstrucción mecánica del trombo no alcanza a explicar todos los fenómenos que circundan a la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, (5)

 Desarrollaremos a continuación tres hechos fisiopatológicos íntimamente relacionados entre sí:

1. Alteración de los factores de la coagulación

2. Cambios en el microambiente endotelial

3. Factores angiogénicos y angiostáticos.

1.- Alteración de factores de la coagulación (que interfieren la normal resolución del Coágulo)

 En estudios recientes en paciente con Trombosis venosa (TV) recurrente de miembros inferiores se han identificado anticuerpos anticardiolipinas circulantes como responsables de la recurrencia y la presencia de lesiones vasculíticas asociadas a múltiples auto anticuerpos. (6)

 Por otro lado factores genéticos trombóticos como la Antitrombina, Proteína C, deficiencia de proteína S y mutaciones del factor V (Leyden) son asociados como hallazgos en la enfermedad

 Las anomalías del fibrinógeno se han evaluado como una vía interesante ya que hay a asociación entre los polimorfismos del mismo y la enfermedad tromboembólica crónica aun antes del desarrollo de Hipertensión pulmonar

El Síndrome antifosfolipido (SAF), fue descripto por Simmoneau y col, en el 2000 asociado a una mayor prevalencia en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la sola presencia de estos auto anticuerpos se convierten en un epifenómeno de la injuria vascular más allá de la alteración en la retracción del coagulo. (7)

Existe también una asociación de importancia estadística como factor de riesgo la presencia de anticoagulante lúpico y factor VIII elevado en plasma en portadores de tromboembolismo crónico (8) (9) (15) (16)

Factores fibrinolíticos asociados a otros cofactores inflamatorios, (infecciosos, inmunológicos) están bien identificados relacionados sobre todo a cuadros de inflamación de bajo grado (enfermedad inflamatoria intestinal, reemplazo hormonal tiroideo, osteomielitis crónica, infecciones crónica asociada a presencia de catéteres permanentes, etc.) (10)

Las alteraciones plaquetarias el aumento en la adherencia, la prolongación en su vida media y tiempo de circulación explicaría también la alta incidencia del desarrollo de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica en pacientes esplenectomizados.

Es probable que el camino de la inflamación crónica mediada por la inmunidad celular intervenga alterando también la normal retracción del coagulo.

Inicialmente los neutrófilos dentro del trombo organizado promueven la fibrinólisis y retracción del coagulo seguidos de una infiltración creciente de monocitos este mecanismo se altera por la presencia de mediadores de la inflamación (Proteína C reactiva (PCR), Proteína 1, FNT, FNT alfa, moléculas de interferón, integrinas) que se encuentran elevadas en el pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. (5)

Figura 1:

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2.-Cambios en el Microambiente endotelial creados por la permanencia del Coágulo

El “microambiente “creado por la permanencia del trombo estimula los miofibroblastos (Myofibroblastos like cell) induciendo disfunción endotelial progresiva.

Varios autores sugieren que se produce invasión, hiperproliferación mediada por la disminución de la sensibilidad a la apoptosis generando así células endoteliales disfuncionantes.

Existe también acumulación de especies reactantes de oxigeno (ROS), subproductos del metabolismo mitocondrial, pero que en la situación patológica inducida por la permanencia del coagulo actúan como factores de señalización celular aumentando así el estrés oxidativo altamente deletéreo para el normal funcionamiento del endotelio (11) (14) (15)

Figura 2 Mecanismo de lesión endotelial

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3.- Factores Angiogénicos y Angiostáticos (alteración en el control molecular)

La Angiogénesis es un complejo proceso biológico que requiere coordinación entre múltiples factores regulado a través de un balance entre antagonistas y efectores moleculares.

El primer paso es la vasodilatación mediada por sustancias como la óxido nítrico sintetasa y guanilato ciclasa que en condiciones fisiológicas llevan a una “up regulation “del ON (óxido nítrico), seguido de un aumento en la permeabilidad de las células endoteliales lograda esta, por la formación de vesicular vascular organellas (VVO)

Durante la Angiogénesis el trasporte de proteínas plasmáticas como el fibrinógeno y plasminógeno hacia el tejido circundante aumenta considerablemente, estas proteínas sirven como andamio para las células endoteliales migratorias

Volviendo a la consideración del microambiente generado por los trombos no resueltos, un medio donde existe una mayor oferta de fibrina y plasmina lleva a un desbalance entre factores angiogénicos y angiostáticos inclinando la balanza a favor de los primeros´. (12) (13) (14)

Conclusión

Existe una gran cantidad de otros factores no identificados aun, que juegan un rol importante en el desarrollo de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, y que son objeto de actuales y futuras investigaciones

Pero es claro que la triada fisiopatológica de alteración de factores trombóticos, microambiente generado por la permanencia del trombo y angiogénesis son las líneas actuales mejor estudiadas y que poseen el mayor sustento teórico para la comprensión de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Bibliografía

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.10 Bonderman D1, Wilkens H, Wakounig S,, Lang IM.Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Eur Respir J. 2009 Feb;33(2):325-31. doi: 10.1183

11 Seiichiro S Hiroyuki Hao Nobuhiro Tanabe, Koichiro Tatsumi Endothelial-like cells in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: crosstalk with myofibroblast-like cellsRespiratory Research201112:109https://doi.org/10.1186

1 2 Distler JH1, Hirth A, Gay S, Distler O Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis Q J Nucl Med. 2003 Sep;47(3):149-61.

13 Tosun H, Kırkıl G, Deveci F, Özcan M4, Telo S5 The Incidence and Related Risk Factors of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Acute Pulmonary Embolism.

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