La gran mayoría de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) se deben a recombinación de ambos genes durante la meiosis, proceso conocido como “conversión génica”, produciendo una proteína truncada y/o con menos actividad enzimática. El grado de compromiso de la actividad de la 21OH determina que existan genotipos con pérdida muy acentuada de la función enzimática y otras formas más leves. La presencia de dos alelos graves determina una HSC clásica, pero la existencia de al menos un alelo leve es compatible con la forma no clásica (Tabla 1). Las alteraciones genéticas causantes de HSC-NC corresponden a conversiones génicas y un pequeño porcentaje a mutaciones de novo. (Tabla 2). Los pacientes pueden tener dos mutaciones leves, pero un 66 a 75% de ellos corresponden a heterocigotos compuestos, en que un alelo puede tener una alteración que afecte en gran magnitud la actividad de la enzima, lo que tiene implicancias obstétricas. La gran mayoría de HSC-NC están causadas por las mutaciones V281L y P30L.(1)
Diagnóstico.
El objetivo de la pesquisa neonatal es realizar un diagnóstico precoz de HSC-PS para anticiparse a la emergencia metabólica (principalmente en varones, donde el diagnóstico puede pasar inadvertido o ser demorado), reducir la morbimortalidad de la crisis y evitar la asignación incorrecta de sexo, como así también el crecimiento somático inadecuado y la pubertad precoz.(10)
El cribado neonatal ha mejorado significativamente la morbilidad y mortalidad infantil a causa del diagnóstico y tratamiento de estos bebés en riesgo de muerte súbita, ocasionado por insuficiencia suprarrenal. Los niños son examinados para detectar la deficiencia de 21-hidroxilasa entre otros trastornos diagnosticados mediante la obtención de sangre del talón en papel de filtro. En la actualidad, el diagnóstico es más a menudo realizado por inmunoensayos para la 17-hidroxiprogesterona. Los métodos de ensayo han cambiado con el tiempo, en un esfuerzo para mejorar la bastante pobre valor predictivo positivo de estas pruebas. Las innovaciones en este sentido han incluido estratificar puntos de corte por peso al nacer, la introducción de coeficientes de varios análisis, y el uso de los métodos más específicos de la espectrometría de masas en tándem. Existen limitaciones de los inmunoensayos para medir 17-OHP entre estos incluyen elevaciones anormales en RN prematuros, enfermos o sometidos a estrés, debido a la falta de la especificidad de algunos anticuerpos de 17-OHP.
Entre las Pruebas moleculares genéticas, las mutaciones del citocromo CYP21A2 pueden detectarse en el ADN extraído de las mismas gotas de sangre seca que se utilizan para el tamizaje neonatal. Dado que más del 90% de los alelos mutantes llevan una de las 10 mutaciones más prevalentes (deleciones o mutaciones de genes), los pacientes portadores de estas mutaciones no suelen ser afectados. Un paciente debe ser evaluado con más cuidado si al menos se detecta una mutación (4)
El Genotipado para fines de selección hasta el momento no se ha considerado rentable. Este se realiza con más frecuencia cuando el diagnóstico hormonal es precisa tratamiento o cuando el consejo genético está indicado. Un escenario común es que la familia con un caso índice afectados con CAH busca diagnóstico prenatal de un feto. Si se conoce el genotipo del individuo afectado, el diagnóstico fetal puede llevarse a cabo durante el primer trimestre por varios enfoques. (11)
La genotipificación es más costosa que una muestra base de (cromatografía líquida/ espectrometría de masas en tándem. Adicionalmente, la genotipificación se centra solo en el gen CYP21A2, por lo que no será útil en el diagnóstico de otras deficiencias enzimáticas que causan Hiperplasia Suprarrenal Congénita, como se lo puede hacer con cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem.
Diagnóstico después de la Infancia
Se realiza mediante la determinación de 17-OHP sérica basal en individuos sintomáticos. Recomendándose realizar un perfil adrenocortical completo después de una prueba de estimulación con cosintropina para diferenciar la deficiencia de 21-hidroxilasa de otros defectos enzimáticos.
La genotipificación se realiza solo cuando los resultados del perfil adrenocortical tras la prueba de estimulación con cosintropina, fuesen dudosos o para fines de asesoría genética.
El diagnóstico de la deficiencia de 21-hidroxilasa se basa en la medición de 17-OHP, principal sustrato de la enzima, y excluyendo deficiencias de P450 oxidorreductasa y 11-hidroxilasa, en los cuales la 17-OHP también puede estar elevada. (4)
Se recomienda que los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y la familia sean enviadas a asesoramiento genético al nacimiento, así como en la etapa de la adolescencia, ya que el riesgo de recurrencia de la enfermedad es del 25% en cada embarazo. (12)
El diagnóstico de deficiencia de 21-OH es generalmente el primero que se plantea en un recién nacido con genitales ambiguos. Con la implantación del programa de detección precoz, se evita el diagnóstico tardío, que puede ser incluso letal en los varones con pérdida salina, y la asignación incorrecta del sexo en las recién nacidas (niñas) que posean genitales muy virilizados, y se conoce, a la vez, la prevalencia real de la enfermedad. (7)
Tratamiento
Los glucocorticoides
El tratamiento con glucocorticoides es necesario en los pacientes con deficiencia clásico 21 para inhibir la secreción excesiva de la hormona liberadora de corticotropina y de corticotropina por el hipotálamo y la hipófisis, respectivamente, y para reducir los niveles elevados de esteroides sexuales suprarrenales.
En los niños, el medicamento preferido es la hidrocortisona en dosis de mantenimiento de 10 a 20 mg por metro cuadrado de superficie corporal por día en tres dosis divididas. Las dosis de hasta 100 mg por metro cuadrado por día se pueden administrar durante las crisis suprarrenales y situaciones que amenazan la vida. Se debe hacer un seguimiento del tratamiento mediante la medición de los niveles de 17-hidroxiprogesterona y androstenediona a la vez coherente en relación con la administración de medicamentos. Los niños también deben someterse a una radiografía anualmente para determinar la edad ósea, y su crecimiento lineal deben ser vigilados cuidadosamente.
El objetivo terapéutico es usar la menor dosis de glucocorticoides que suprime adecuadamente andrógenos suprarrenales y mantiene el crecimiento normal y el aumento de peso. No se debe tratar de alcanzar niveles normales de 17-hidroxiprogesterona, ya que esto requiere dosis suprafisiológicas de glucocorticoides que pueden causar el síndrome de Cushing. Los niveles de androstenediona y testosterona (medición de este último es útil sólo en niños y mujeres prepúberes) deben mantenerse a valores que sean apropiados para la edad y el sexo del paciente.
La corta vida media de hidrocortisona reduce al mínimo la supresión del crecimiento y otros efectos adversos de largo de actuación, glucocorticoides más potentes como la prednisona y la dexametasona. Debido a la corta vida media del medicamento, una dosis única diaria de hidrocortisona es ineficaz en la regulación de la secreción adrenocortical.
Los adolescentes mayores y los adultos pueden ser tratados con prednisona (por ejemplo, 5 a 7,5 mg al día en dos dosis divididas) o dexametasona (total, de 0,25 a 0,5 mg administrados en una o dos dosis por día). Estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar signos de síndrome iatrogénico de Cushing, tales como aumento rápido de peso, la hipertensión, estrías pigmentadas, y osteopenia. Los varones con restos adrenales testiculares detectados por palpación o ecografía pueden requerir dosis más altas de dexametasona para suprimir corticotropina.
El tratamiento no está indicado en niños asintomáticos con deficiencia de 21-hidroxilasa no clásica, ya que los posibles efectos adversos de los glucocorticoides probablemente superan a los beneficios. Tratamiento con glucocorticoides se debe reservar para los niños con la aparición temprana de la enfermedad y la progresión rápida de vello púbico y corporal, el crecimiento, o la edad del esqueleto. El tratamiento también debe considerarse en las adolescentes y mujeres jóvenes con signos de virilización.(9)
No existe evidencia científica que avale el tratamiento de forma sistemática con corticoides en la forma no clásica de déficit de 21-hidroxilasa. Se reservarán para las formas muy sintomáticas en las que se deberá tomar en consideración lo siguiente:
1. En la edad pediátrica si la pubarquia es rápidamente evolutiva y se acompaña de aceleración importante de la edad ósea con pronóstico de talla final baja. Frecuentemente, cuando estos niños se ven por primera vez en la consulta tienen un adelanto de la edad ósea de 2 años. Si la talla final pudiera resultar comprometida, y siempre que la edad ósea sea inferior a 12 años, el tratamiento con HGH y análogos de LHRH puede resultar beneficioso.
2. En las adolescentes para el hirsutismo y el acné grave. En ellas los antiandrógenos son tan efectivos o más, solos o asociados a anticonceptivos.
3. En la edad adulta pueden ser necesarios en casos de hipofertilidad en tratamientos limita- dos en el tiempo. (13)
Los mineralocorticoides
Los bebés con la forma perdedora de sal de la deficiencia de 21-hidroxilasa requieren mineralocorticoide suplementario (normalmente de 0,1 a 0,2 mg de fludrocortisona diarias) y cloruro de sodio (1 a 2 g ó 17 a 34 mmol de cloruro de sodio al día, además del tratamiento con glucocorticoides). El contenido de sodio de cualquiera de la leche materna o fórmulas infantiles (8 mmol por litro) es insuficiente para compensar las pérdidas de sodio en estos lactantes.
Los pacientes con la forma virilizante sencilla de la enfermedad, por definición, secretan cantidades adecuadas de aldosterona, pero sin embargo muchos son tratados con fludrocortisona. Esto puede ayudar en la supresión adrenocortical, la reducción de la dosis de glucocorticoides necesario para mantener los niveles de 17-hidroxiprogesterona aceptables.
Los niveles de actividad de la renina plasmática o inmunoensayos directos de la renina se pueden utilizar para controlar la adecuación de reemplazo de mineralocorticoides y sodio, teniendo en cuenta los valores de referencia por edades para cada laboratorio. La hipotensión, hiperpotasemia, y los niveles de renina elevados sugieren la necesidad de un aumento en la dosis, mientras que la hipertensión, edema, taquicardia, y suprimió la actividad de la renina plasmática significar sobretratamiento con mineralocorticoides. Los ajustes en la dosis deben realizarse en incrementos o decrementos de 0.05 a 0.1 mg. Fludrocortisona excesiva también puede retardar el crecimiento. (9)
Gestión de los genitales ambiguos
La corrección quirúrgica de anomalías genitales se realiza en cirugía de una sola etapa entre dos y seis meses de vida en las niñas con deficiencia de 21-hidroxilasa, una época en que los tejidos son el trauma máximo flexible y psicológica al niño se reduce al mínimo, pero aún no se han evaluado los resultados a largo plazo de los procedimientos quirúrgicos más recientes. Revisiones retrospectivas sugieren que tanto la estética y los resultados funcionales de los procedimientos de cirugía genital como antes practicados eran a menudo insatisfactoria. La cirugía en la adolescencia es a menudo llena de dificultades psicológicas y técnicas. Tal cirugía técnicamente exigente sólo debe ser realizada por cirujanos experimentados. Grupos de defensa del paciente han hecho un llamamiento a los médicos a informar a las familias sobre los peligros potenciales de cirugía para que puedan considerarlo cuidadosamente cuando la cirugía se debe hacer. Además, ahora hay mayor conciencia de la necesidad de apoyo psicológico a las familias con un niño afectado.
El respeto a la privacidad de los pacientes ha llevado a un menor número de exámenes genitales durante la infancia y la adolescencia. La transición de la niñez a la edad adulta puede requerir un equipo interdisciplinario de especialistas para la gestión médica, ginecológica, y las preocupaciones psicosexuales de los pacientes.(9).
Resolución quirúrgica.
La deficiencia de 21- hidroxilasa genera virilización en diferentes grados y es la causa más frecuente de ambigüedad genital. Los objetivos quirúrgicos incluyen tres pasos principales en pacientes con virilización debido a hiperplasia suprarrenal: Reconstrucción del clítoris, del labio mayor y vaginoplastia en búsqueda de resultados estéticos y funcionales adecuados. La función vesical debe ser también adecuadamente preservada, así como la capacidad de desarrollar una adecuada vida sexual y reproductiva cuando adulto.
Basado en estas premisas, varias técnicas quirúrgicas han sido desarrolladas, donde el conocimiento de la anatomía, grado de virilización, longitud del seno urogenital y uretra, así como otras anomalías asociadas son esenciales. La clitoroplastia es generalmente recomendada en pacientes bajo los seis meses de edad, pero el momento ideal para realizar la vaginoplastia sigue siendo un debate. Cuando el seno urogenital es muy corto, la clitoroplastia y vaginoplastia puede ser realizada al mismo tiempo. Sin embargo, cuando la vagina llega más arriba en el seno urogenital, la vaginoplastia se podría hacer más adelante, para así obtener mejores resultados finales. (14)
Reporte del caso clínico.
Paciente es traído por su madre al servicio de consulta externa; presenta 21 días de nacido, segundo producto de una relación cuyos padres no refieren consanguinidad, pero provienen de una comunidad rural altamente endogámica.
El motivo de consulta es la preocupación de la madre por presentar alteración anatómica a nivel genital y no diferenciación sexual. No existe ningún antecedente patológico familiar de importancia. Dentro de los antecedentes prenatal: producto de un embarazo normo evolutivo, presencia de infección de vías urinarias en segundo trimestre de embarazo. Antecedentes perinatales de importancia: producto de parto normal, con presentación podálica, APGAR: 7/9, peso: 3400 gramos, talla: 52 cm, Capurro: 40 semanas, desarrollo psicomotor normal.
Ingresa a la consulta con una frecuencia cardiaca de 120 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 32 por minuto, temperatura 36,5 grados centígrados. Al examen físico: activo, reactivo, cráneo facial, cuello, tórax, abdomen y extremidades sin alteraciones, genitales: hiperpigmentados, falo de 1,5 cm, meato uretral en punta, gónadas no palpables, Prader 5, piel y anexos: hiperpigmentación generalizada.