Introducción
La Hiperplasia Suprarrenal congénita fue citada inicialmente en el año de 1960 cuando Jayle describe por primera vez un caso de virilización postpuberal secundario a un defecto en la hidroxilación del carbono 21. A raíz de este acontecimiento se comenzaron a describir casos de pacientes con hirsutismo, virilización e infertilidad con el antecedente de pubertad normal y características sexuales secundarias femeninas normales, siendo estos pacientes definidos como formas leves, atenuadas, de aparición tardía o adquiridas de Hiperplasia Suprarrenal Congénita. Posteriormente en los años 80 se comenzó a utilizar el concepto de Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásica para designar a este cuadro clínico y este es el modo con el que se prefiere denominar actualmente a esta entidad.(1).
Autores: César Fabián Juca Aulestia 1, María José Celi Celi 2, Edwin Fabricio Nagua Carrión 3, Carlos Iván Orellana Ochoa 4, Juan Arsenio Cuenca Apolo 5
1 Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Doctor en Medicina y Cirugía. Docente de la Carrera de Medicina de la Facultad de la Salud Humana de la Universidad Nacional de Loja. Loja, Ecuador.
2 Ministerio de Salud Pública. Dirección Distrital 11D02 Catamayo-Chaguarpamba -Olmedo Salud. Centro de Salud Tipo A San Pedro. Calle Pastorita Arias y Ramón Ojeda. Diplomado en Gerencia en Salud. Universidad de los Hemisferios. Quito -Ecuador. Médico General. Universidad Nacional de Loja. Loja, Ecuador.
3 Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Doctor en Medicina y Cirugía. Docente de la Carrera de Enfermería de la Facultad de la Salud Humana de la Universidad Nacional de Loja. Loja, Ecuador.
4 Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Especialista en Anestesiología. Doctor en Medicina y Cirugía. Docente de la Carrera de Medicina de la Facultad de la Salud Humana de la Universidad Nacional de Loja. Loja, Ecuador.
5 Universidad Nacional de Loja. Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinoza, Loja, Ecuador. Especialista en Cirugía General. Magister en Gerencia en Salud para el Desarrollo Local. Doctor en Medicina y Cirugía. Docente de la Carrera de Medicina de la Facultad de la Salud Humana de la Universidad Nacional de Loja. Loja, Ecuador.
Autor para correspondencia: César Fabián Juca Aulestia, Dirección postal: 110101 Loja, Ecuador.
Palabras clave: Hiperplasia suprarrenal, congénita, asesoramiento genético
Introducción
La Hiperplasia Suprarrenal congénita fue citada inicialmente en el año de 1960 cuando Jayle describe por primera vez un caso de virilización postpuberal secundario a un defecto en la hidroxilación del carbono 21. A raíz de este acontecimiento se comenzaron a describir casos de pacientes con hirsutismo, virilización e infertilidad con el antecedente de pubertad normal y características sexuales secundarias femeninas normales, siendo estos pacientes definidos como formas leves, atenuadas, de aparición tardía o adquiridas de Hiperplasia Suprarrenal Congénita. Posteriormente en los años 80 se comenzó a utilizar el concepto de Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásica para designar a este cuadro clínico y este es el modo con el que se prefiere denominar actualmente a esta entidad.(1).
Definición.
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un trastorno endócrino heredado como rasgo autosómico recesivo provocado por un déficit de una enzima formadora de esteroides, que se caracteriza por insuficiencia suprarrenal (adrenal) y grados variables de manifestaciones hiper o hipoandrogénicas, dependiendo del tipo y de la gravedad de la enfermedad. (Figura 1)
Este trastorno se hereda como un rasgo autosómico recesivo ligado al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) situado sobre el brazo corto del cromosoma 6; por lo tanto, los hermanos con deficiencia de 21 hidroxilasa suelen tener tipos de HLA idénticos. Es decir los padres de un niño afectado tienen al menos un haplotipo para el defecto dando la posibilidad de que su descendiente tenga una probabilidad de un 25% de presentar la enfermedad y un 50% de ser portador.(2)
Algunos defectos son incompatibles con la vida, mientras que otros se detectan en la edad adulta o pasan desapercibidos. Los defectos más graves se manifiestan en el feto, suelen afectar a las primeras enzimas de la esteroidogénesis, y en ellos predomina la clínica de hipocortisolismo con insuficiencia suprarrenal. En casos menos graves el exceso de ACTH permite mantener el cortisol basal dentro de límites normales presentando solo la clínica ante situaciones de estrés.(3)
Tiene una prevalencia estimada a nivel mundial es de 1:10.000 a 1:20.000, y la incidencia anual se estima que va entre 1:5.000 a 1:15.000.(4)
Es el desorden adrenal más común en niños y niñas. El resultado de la deficiencia de estas enzimas, es la disminución en la producción de cortisol, el cual incrementa la secreción de hormona corticotrópica (ACTH) por un mecanismo de retroalimentación negativo.(2)
Fisiopatología.
La hiperplasia suprarrenal congénita más frecuente es la clásica por déficit de 21-β hidroxilasa (21-βOH), que puede además dividirse en la forma virilizante simple y en la forma perdedora de sal. Las niñas presentan, al nacer, genitales ambiguos y niveles variables de virilización. Tienen un útero normal, pero con un desarrollo anómalo de la vagina. Los genitales externos en los niños son normales. (4)
El déficit de cortisol, que es el hecho común a todas las hiperplasias suprarrenales congénitas (HSC) produce un aumento de la producción de ACTH y secundariamente una hiperestimulación del córtex adrenal, motivando la elevación de los esteroides previos al bloqueo enzimático. La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) puede estar causada por el defecto de algunas de las siguientes enzimas o proteínas que por orden de frecuencia son: (figura 1) a) 21-hidroxilasa (21-OH), necesaria para la conversión de progesterona en desoxicorticosterona y de 17-hidroxiprogesterona (17OHP) en 11-desoxicortisol y b) 11b-hidroxilasa (11b-OH), necesaria para la conversión de desoxicorticosterona en corticosterona y de 11-desoxicortisol en cortisol, c) 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/A5-A4 isomerasa (3-HSD), enzima necesaria para la transformación de los A5-3b-hidroxiesteroides en A4-3b-cetosteroides, d) 17a-hidroxilasa (17a-OH), necesaria para la conversión de los 17-desoxiesteroides en 17-hidroxiesteroides, y e) steroidogenic acute regulatory protein (StAR), proteína esencial para el transporte del colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformación en pregnelonona. (5)
Manifestaciones clínicas.
Existen 3 formas clínicas de la enfermedad: clásica, no clásica o tardía y críptica. La forma clásica presenta diferentes grados de virilización: en una niña va desde una simple hipertrofia clitoridiana hasta una masculinización completa de sus genitales externos, sin embargo, en el varón, en los primeros días, es indistinguible de un niño sano, aunque es muy característica la hiperpigmentación de los genitales. (Figura 3).
En ambos sexos, si no se aplica tratamiento, progresarían a una pubertad precoz periférica, heterosexual en la hembra. Esta forma clásica puede presentar en 75 % de los pacientes, pérdida salina, caracterizada clínicamente por un cuadro progresivo de decaimiento, poliuria, vómitos de comienzo hacia la segunda semana de vida, si no se diagnóstica y se trata oportunamente evoluciona hacia una deshidratación hipotónica grave, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica, natriuresis elevada, hipoglucemia, choque y muerte. Los síntomas de la forma no clásica o tardía son variables y se pueden presentar a cualquier edad, son pocos, marcados desde únicamente acné a clitoromegalia, oligomenorrea e infertilidad. Por otro lado, la forma críptica no presenta cuadro clínico y se demuestran alteraciones bioquímicas (7)
Es importante señalar que estas formas tardías o no clásicas pueden ser portadoras de mutaciones severas. Esto tiene una importancia significativa respecto al consejo genético, ya que pueden dar lugar a formas clásicas de la enfermedad en su descendencia. (8)
Dentro de esta patología podemos observar un espectro de fenotipos; una forma grave con un defecto concurrente en la biosíntesis de aldosterona (tipo perdedora de sal) y una forma con la biosíntesis de aldosterona aparentemente normal (tipo simple virilizante) ambos por una deficiencia clásica de 21-hidroxilasa; así mismo existe una forma leve, no clásica que puede ser asintomática o asociado con signos de exceso de andrógenos postnatal.
Esta deficiencia clásica 21-hidroxilasa está presente en aproximadamente 1 de cada 16.000 nacimientos en la mayoría de las poblaciones. La forma no clásica se presenta en aproximadamente un 0,2 por ciento de la población blanca en general, pero es más frecuente (1 a 2 por ciento) en ciertas poblaciones, como los judíos de Oriente origen europeo. (Figura 4).
Pérdida de sal
El 75 por ciento de los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa clásico han deteriorado gravemente la 21-hidroxilación de la progesterona y por lo tanto no pueden sintetizar adecuadamente aldosterona que regula la homeostasis de sodio; la excreción renal de sodio en estos pacientes no tratados es excesivo y puede dar lugar a hipovolemia y hiperreninemia. Estos pacientes no pueden excretar el potasio de manera eficiente y son propensos a la hiperpotasemia, especialmente en la infancia.
Además existe mala función cardiaca, mala respuesta vascular a las catecolaminas, disminución de la tasa de filtrado glomerular y aumento de secreción de las hormonas antidiuréticas debido a la deficiencia de cortisol. Siendo importante mencionar que la deficiencia de aldosterona, y el cortisol en conjunto causan deshidratación hiponatremia y shock en los pacientes tratados inadecuadamente.
Genitales ambiguos
En las niñas que presentan una deficiencia clásica de 21-hidroxilasa van a estar expuestos a altos niveles sistémicos de andrógenos suprarrenales aproximadamente desde la séptima semana de gestación, presentando genitales ambiguos; estos cambios originan un gran clítoris, parcialmente fundido labios mayores, y un seno urogenital común en lugar de un uretra y la vagina separada. El útero, las trompas de Falopio y los ovarios se forman normalmente, pero no hay desarrollo del conducto de Wolff. En los niños afectados no presentan signos evidentes de la enfermedad, excepto hiperpigmentación variable y sutil y la ampliación del pene.
Virilización Postnatal.
Aquellos pacientes que no son tratados o se los trata de forma incorrecta la exposición prolongada a altos niveles de hormonas sexuales produce un rápido crecimiento somático y edad ósea avanzada, lo que conduce a la fusión prematura de las epífisis. El vello púbico y axilar puede desarrollarse temprano. El crecimiento del clítoris puede continuar en las niñas. Los muchachos pueden tener el crecimiento del pene a pesar de tener testículos pequeños, ya que los andrógenos son suprarrenales en origen. Se puede presentar pubertad precoz debido a la exposición a largo plazo a los andrógenos que puede activar el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. (9)
Genética Molecular.
Las enzimas involucradas en la esteroidogénesis están asociadas al citocromo P450, motivo por el cual se denominan CYP. La enzima 21-hidroxilasa es una proteína de 495 aminoácidos que se localiza en las microsomas de las células. Esta enzima está codificada por el gen CYP21A2 que se encuentra localizado entre las moléculas de HLA en el cromosoma 6p21.3, y tiene 10 exones y 9 intrones. Cercano al CYP21A2, aproximadamente 30kb arriba de este gen, se encuentra un pseudogén conocido como CYP21A1 o CYP21P, que no codifica para proteína activa. Este gen es idéntico en un 98% al CYP21A2.