Hígado graso y su evolución a cirrosis hepática. A propósito de un caso

La enfermedad por hígado graso no alcohólico es el reflejo de una enfermedad sistémica y actualmente es reconocida como el componente hepático del síndrome metabólico. Su prevalencia en la población general es del 20-30% en los países occidentales y del 15% en los asiáticos aumentando con la edad, afectando por igual a ambos sexos entre la 6ª y 8ª décadas de la vida, incluye entidades como la esteatosis no alcohólica (NASH), la cual está asociada a cirrosis y su diferencia con la Enfermedad Alcohólica de Hígado (ALD) que pueden llevar a complicaciones cardiovasculares, por lo que es importante realizar distinción entre estas dos enfermedades.

Autores

* Med. Julio César Peña Córdova ** Med. Angel Xavier Torres Mocha.** Med. Leonardo Santiago Iñiguez Zaruma **** Med. Cristian Alfonso Galarza Sánchez ***** Med. Emanuel Josué Lomas Delgado ******Med. Carlos Omar Quizhpe Tapia *******Med. Karin Jeanette Espinoza Jumbo. ******** Med. Andrea Jhulissa Ricaurte Armijos.

* Médico General. Residente de MediHospital.

** Médico General.

*** Médico General. Médico de Emergencia del IESS de Portovelo.

**** Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes.

***** Médico General. Residente de Traumatología del Teófilo Dávila de Machala.

****** Médico Especialista en Radiología–Imagen, Radiología-Intervencionista. Médico Tratante del Solca Loja.

******* Médica General. Residente de MediHospital

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA-ECUADOR

RESUMEN

El cuadro clínico es inespecífico, normalmente los pacientes son diagnosticados en un estudio de imagen indicado por otro motivo o referidos por presencia de alteraciones en transaminasas. Este trastorno tiene una marcada relación con la obesidad, preferentemente abdominal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico (SM), hiperlipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. Existen métodos no invasivos como métodos de imagen, aunque el diagnóstico de esteatosis no alcohólica sigue siendo mediante biopsia hepática. Las opciones terapéuticas en la actualidad son limitadas, las modificaciones al estilo de vida con dieta y ejercicio continúan siendo el pilar del tratamiento. Fármacos como la metformina, pioglitazona, s-adenosil-l-metionina (SAMe) y la vitamina E tienen poca efectividad, pero nuevos fármacos continúan en desarrollo.

Palabras Clave

Esteatohepatitis no Alcohólica (NASH); Enfermedad Alcohólica de Hígado (ALD) y Síndrome Metabólico (SM).

INTRODUCCIÓN                     

El hígado graso no alcohólico, o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) es la hepatopatía crónica más frecuente en muchas partes del mundo, incluido Estados Unidos, como la gran mayoría de estas personas niega el consumo de cantidades perjudiciales de alcohol (definidas como más de una bebida al día en mujeres o de dos bebidas al día en varones), se considera que tienen NAFLD. (Kasper, y otros, 2012, pág. 2054)

La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) abarca un espectro de patología hepática con distintos pronósticos clínicos. La simple acumulación de triglicéridos en el interior de los hepatocitos (esteatosis hepática) es el extremo clínico más benigno, asociada a cambios necroinflamatorios con grados variables de fibrosis denominada esteatohepatitis, y finalmente en el extremo clínico más ominoso está la cirrosis. (García, 2013)

Este trastorno tiene una marcada relación con la obesidad, preferentemente abdominal, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólico (SM), hiperlipidemia (bajos niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL)/colesterol, hipertrigliceridemia), resistencia a la insulina e hipertensión. Sin embargo, también puede ocurrir en individuos delgados y es muy frecuente en los que tienen depósitos adiposos escasos (o sea, lipodistrofia). (Carrillo & Musiño, 2011)

La prevalencia en la población general es del 20-30% en los países occidentales y del 15% en los asiáticos. La enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) se ha observado en sujetos de todas las edades, incluyendo niños, donde la prevalencia (10-15%) es menor que en los adultos. Como regla general, la prevalencia aumenta con la edad, afectando por igual a ambos sexos entre la 6ª y 8ª décadas de la vida. Entre un 90 al 100% de los pacientes diagnosticados de obesidad presentan algún grado de enfermedad de hígado graso no alcohólica. Entre los que padecen DM-2 la prevalencia oscila del 10 al 75% y en aquellos con hiperlipidemia entre el 20 y el 92%. En cuanto al espectro de la enfermedad, la enfermedad de hígado varía entre el 39-51%, la EHNA del 20-35% y la cirrosis alrededor de un 3%. Se considera que la enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) es la causa más frecuente de hipertransaminasemia persistente y de cirrosis criptogenética en adultos. (Domínguez, y otros, 2013)

Los mecanismos subyacentes a la patogenia y progresión de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) no están del todo claros, está demostrado que se origina cuando los mecanismos de los hepatocitos para la síntesis de triglicéridos rebasan los mecanismos para la disposición de triglicéridos, lo que conduce a la acumulación de grasa (o sea, triglicéridos) en el interior de los hepatocitos, el triglicérido no es hepatotóxico por sí mismo. Sin embargo, sus precursores y subproductos metabólicos pueden dañar los hepatocitos, lo que se conoce como lipotoxicidad de los hepatocitos, el resultado neto es más muerte de hepatocitos.

A su vez, los hepatocitos que mueren liberan varios factores que activan las respuestas de cicatrización dirigidas a reponer (regenerar) los hepatocitos perdidos. Esta reparación implica la expansión transitoria de otros tipos celulares, como miofibroblastos y células progenitoras, que producen y degradan la matriz, remodelan la vasculatura y generan los hepatocitos sustitutos, además de atraer células inmunitarias que liberan factores moduladores de la lesión y reparación hepáticas. La cirrosis se debe a la reparación inútil; o sea, la acumulación progresiva de células de cicatrización de lesiones, matriz fibrosa y vasculatura anormal (cicatrización), en lugar de la reconstrucción/regeneración eficiente del parénquima hepático. (Kasper, y otros, 2012, pág. 2055)

La cirrosis debida a EHNA es una razón cada vez más frecuente de trasplante hepático, una vez que aparece la incidencia anual de cáncer hepático primario es de 1 por ciento. Si bien la morbilidad y la mortalidad por causa hepática están muy aumentadas en los pacientes con EHNA, la correlación es aún mayor con la morbilidad y mortalidad por patología cardiovascular. (Guías de la Organización Mundial de Gastroenterolgía, 2012)

El diagnóstico se establece en base a diferentes herramientas de aplicación clínica que se exponen a continuación: evaluación clínica − exploración física y antropométrica: la mayoría de los pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) están asintomáticos al diagnóstico (50-75%) o presentan síntomas inespecíficos como astenia, malestar general o dolor en hipocondrio derecho (30-40%). Únicamente entre un 5-10% debutan con una hepatopatía descompensada.

En el examen físico es frecuente la hepatomegalia (55-85%) y los signos de hepatopatía avanzada, hasta un 80% de los pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) tienen las pruebas de función hepáticas normales, actualmente también se utiliza el SteatoTest que es un ensayo cualitativo que estima la enfermedad hepática evaluando nueve marcadores bioquímicos: alfa 2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína 1, bilirrubina total, gammaGT, glucosa en ayunas, triglicéridos, colesterol y ALT ajustados a edad, sexo, peso y altura del paciente, este test ha sido validado para la evaluación de la EHNA, con sensibilidad del 33% y especificidad del 94% empero la biopsia hepática es la prueba “Gold Standard” para la evaluación de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA), ya que clasifica a los pacientes según la intensidad de esteatosis, grado de inflamación y estadio de fibrosis, y pronostica su evolución hacia cirrosis. (Domínguez, y otros, 2013)

El abordaje terapéutico del hígado graso no alcohólico debe de ser integral y multidisciplinario e incluye modificaciones en el estilo de vida, dieta, ejercicio, medicamentos y en algunos casos manejo quirúrgico de la obesidad, una disminución del 5% del peso corporal, mantenida a largo plazo, mejora significativamente los niveles de ALT, y una reducción del 10% aminora, la cirugía bariátrica representa una opción terapéutica que además de ser efectiva en la reducción del peso corporal, disminuye diversos marcadores relacionados con EHNA, la hipertensión arterial, los niveles de aminotransferasas y diversos biomarcadores tipo 2 de EHNA, a los 12-30 meses tras la cirugía, siguiendo la pérdida de peso. (Carrillo & Musiño, 2011)

Medicamentos que han demostrado un efecto benéfico en pacientes con EHNA incluyen: fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina: metformina, rosiglitazona, pioglitazona, fármacos antioxidantes: vitamina E, s-adenosil-l-metionina (SAMe) y fármacos que promueven la pérdida de peso: orlistat, rimonabant otros y ácido ursodesoxicólico, pentoxifilina y silimarina.

La metformina mejora la bioquímica hepática y el grado de esteatosis sin mostrar efectos significativos sobre la inflamación y la fibrosis hepática, mientras que el tratamiento de la EHNA con glitazonas conlleva una mejoría histológica y bioquímica significativa, especialmente en pacientes no diabéticos. La importancia del estrés oxidativo en la patogenia de la EHNA justifica el ensayo de antioxidantes, como la vitamina E, en el tratamiento de esta enfermedad. Los suplementos orales diarios de vitamina E durante 6 meses han mejorado la bioquímica y la histología hepática. Finalmente, el trasplante hepático es una opción terapéutica que debe considerarse en los pacientes con EHNA en fase de cirrosis avanzada. Los resultados del trasplante hepático en estos pacientes son buenos, aunque a medio plazo pueden reaparecer en el injerto las lesiones histológicas características de la EHNA. (García, 2013)

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente femenina de 54 años de edad, nacida y residente en la ciudad de Loja, casada, con antecedente de hipotiroidismo desde hace 4 años actualmente en tratamiento, no alergias, antecedente quirúrgico: escisión de lesión tipo carcinoma escamocelular in situ (Enfermedad de Bowen).

Acude por presentar un cuadro de evolución de 8 días con dolor localizado en flanco izquierdo, mareo e hiporexia, razón por la cual acude, al examen físico: TA: 120/70; FC: 93%; FR: 21X´; SATO2; To: 36.5o C, paciente lúcida, afebril, hidratada, álgica, tranquila, no ictérica, cuello no adenopatías, cardiopulmonar normal, abdomen doloroso a la palpación en hipocondrio izquierdo, no hepatomegalia.

RESULTADOS

La paciente ingreso al servicio de salud, e inicialmente fue sometida a varios estudios de: laboratorio, ecografía y biopsia, luego de realizar un análisis de las características clínicas de la paciente, factores de riesgo. Se realizó el diagnóstico diferencial y la sospecha diagnostica de Cirrosis macro-micronodular en actividad, esteatosis moderada y colestasis leve.

En los resultados de laboratorio:

  • (23/01/2019). Se obtiene BIOMETRÍA HEMÁTICA: en valores normales; QUÍMICA SANGUÍNEA: Colesterol Total 255.1 mg/dl (normal hasta 200 mg/dl); Triglicéridos: 245.3 mg/dl (normal hasta 200); HDL: 67.1 mg/dl; LDL: 131.8 mg/dl (óptimo <100 mg/dl); TGO: 67.8 U/L (normal 0-40); TGP: 68.7 U/L (normal 0-40); Bilirrubina total, indirecta y directa normales; Fosfatasa alcalina en rango normal; GGT: 243 U/L (normal 6-42 U/L); Glucosa: 103.7 mg/dl; HORMONAL: T4 Libre: 1.26 ng/dl y TSH: 2.28 µlU/ml.
  • (24/01/2019). Se obtiene QUÍMICA SANGUÍNEA: HbA1C: 6.38% (normal 4.80-5.90%); Bilirrubina directa: 0.30 mg/dl (normal <0.30); LDH, ALBÚMINA AMILASA, LIPASA dentro de parámetros normales; Ferritina: 245.8 ng/ml (normal 13.0-232.0 ng/ml); MARCADORES TUMORALES: CEA, CA 19-9 Y CA 125 normales
  • (24/01/2019). Se solicita ECOGRAFÍA DE ABDOMEN SUPERIOR E INFERIOR: en donde se evidencia un hígado de tamaño normal, bordes ligeramente lobulados con ecogenicidad heterogénea de aspecto micro nodular. Impresión Diagnóstica: FIBROSIS HEPÁTICA, CIRROSIS A DESCARTAR.
  • (29/01/2019) Se realiza exámenes hormonales, inmunológicos y de autoinmunidad con reporte normal. ENFERMEDADES INFECCIOSAS: Anti-toxoplasma IgG > 650 UI/ml; Herpes 1 Ac IgG: >200 U/ml; Anti-HCV y Anti-HBV: negativos; Anti Epstein-Barr EBNA IgG: 53.60 U/ml; Pruebas de coagulación y Coombs Directo negativos:

(01/02/2019). Se recomienda BIOPSIA HEPÁTICA: se reporta diagnóstico de CIRROSIS MACRO-MICRONODULAR EN ACTIVIDAD, ESTEATOSIS MODERADA, COLESTASIS LEVE.

DISCUSIÓN

Existen muchas causas de hepatopatías, por lo general clínicamente se agrupan en unos cuantos patrones, siendo parte las enfermedades hepatocelulares en las que predominan la lesión, inflamación y necrosis; así como también la amplia disponibilidad de pruebas hepáticas nos proporciona mayor facilidad de demostrar la presencia de un lesión en el hígado, así como descartarla en caso de sospecha.

En base a la anamnesis se observa un caso que nos orienta a diferentes valoraciones, en correspondencia al dolor en el flanco izquierdo podemos relacionarlo con cualquier trastorno del riñón del lado afectado, teniendo entre las causas potenciales inflamación o infección renal, quiste renal e infarto renal, cuya sospecha se descarta por la ausencia de irradiación del dolor a la región lumbar y alteraciones en la micción del paciente. Así mismo la sintomatología se asemeja a una diverticulitis que presenta dolor abdominal en el costado izquierdo; no obstante, lo excluimos debido a que usualmente va acompañada por otros indicios habituales de la enfermedad fiebre, distensión abdominal, diarrea o estreñimiento, náuseas, vómitos y falta de apetito.

El dolor en el flanco izquierdo también puede ser causada por una serie de enfermedades gastrointestinales que pueden provocar dolor en el flanco izquierdo; sin embargo, se presentan junto con síntomas gastrointestinales típicos como sangrado, distensión abdominal, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, entre otros; y son más propensos a causar malestar abdominal bilateral; además la pancreatitis también puede causar dolor en el flanco izquierdo, que ocurre generalmente en conjunción con fiebre taquicardia y sensibilidad en el abdomen; observado descartando así debido a que la paciente no ha manifestado dichos síntomas.

Los exámenes complementarios han facilitado en gran medida el diagnóstico del paciente orientando a una cirrosis macro-micronodular en actividad, esteatosis moderada y colestasis leve; se debe tomar en cuenta que la cirrosis es el resultado de un proceso de necrosis continua de los hepatocitos con pérdida del parénquima hepático, inflamación, fibrogénesis, cambios de regeneración celular y alteraciones de la macro y microcirculación; que ha evolucionado a partir de los antecedentes de hígado graso; siendo esta una entidad patológica que se caracteriza por acumulación de glóbulos de grasa en los hepatocitos. Existen diversos factores de riesgo que predisponen dicha hepatopatía y que han centrado su atención en el sedentarismo, tales como: obesidad, hipertrigliceridemia, alimentación parenteral, corticoides, diabetes mellitus, entre otros.

Se han explicado los cambios histológicos que ocurren: la primera agresión que es la acumulación grasa en el hepatocito y la segunda agresión que se relacionaría con el estrés oxidativo, la peroxidación de los lípidos, la producción de aldehído malónico, de 4-hidroxinonenal, de citoquinas proinflamatorias, la activación de las células estrelladas del hígado y el estímulo de la fibrogénesis.

La acumulación de grasa ocurre por varias condiciones que favorecen este mecanismo: el aumento del flujo de ácidos grasos al hígado, que beneficia su captación; la fuente de triglicéridos es endógena (tejido adiposo) y exógena (absorción intestinal); el incremento de la síntesis endógena de triglicéridos por la esterificación de los ácidos grasos captados por el hepatocito; la disminución de la secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y la disminución de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos.

Las modificaciones en el estilo de vida mediante dieta y ejercicios se suponen son las principales bases terapéuticas, la pérdida de peso, a través de la restricción calórica, puede por sí misma mejorar las cifras alteradas en los exámenes de laboratorio y evitar futuras complicaciones como hipertensión portal, edema, ascitis, encefalopatía hepática o cirrosis crónica reagudizada.

Existe el consenso de que el nuevo concepto en el tratamiento de pacientes con cirrosis debe ser la prevención de las complicaciones para intentar evitar que lleguen y se tengan que tratar. Se precisa una intervención temprana para evitar una mayor lesión hepática para estabilizar la progresión de la enfermedad y para evitar la necesidad de un trasplante de hígado.

El nuevo paradigma en el tratamiento de una cirrosis descompensada de basa en betabloqueantes no selectivo, estatinas, anticoagulantes, antibióticos, probióticos, terapia específica para VHB y VHC, y futuras terapias que disminuyen la gradiente de presión venoso hepático (GPVH), la presión de las várices, reducen la translocación bacteriana y disminuyen la trombosis y fibrosis.

Los modelos predictivos para el pronóstico de la cirrosis estiman que la supervivencia a 10 años en pacientes con cirrosis compensada es del 47%, pero esta disminuye al 16% una vez que ocurre un evento descompensante.

El puntaje o clasificación de Child-Turcotte-Pugh (CTP) usa albúmina sérica, bilirrubina, PT, ascitis y encefalopatía hepática para clasificar a los pacientes con cirrosis en las clases A, B y C.

El modelo de puntaje de enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) es otro modelo usado para predecir la mortalidad a corto plazo de pacientes con cirrosis que utiliza bilirrubina sérica, creatinina e INR para predecir la mortalidad en los próximos tres meses.

El trasplante de hígado está indicado en la cirrosis descompensada que no responde al tratamiento médico. Las tasas de supervivencia a un año y cinco años después del trasplante de hígado son aproximadamente 85% y 72%, respectivamente, la recurrencia de la enfermedad hepática subyacente puede ocurrir después de un trasplante y los efectos secundarios a largo plazo de los fármacos inmunosupresores son otra causa de morbilidad en pacientes trasplantados.

CONCLUSIÓN

Es importante enfatizar que como profesionales de la salud debemos realizar un acertado diagnóstico en base a: una adecuada anamnesis, determinados síntomas y signos que manifiesta el paciente, pues nos ayudarán a conocer de qué patología se trata, para de esta manera actuar de manera concreta y comprender cualquier situación, así como sus posibles consecuencias; considerando criterios clínicos y éticos que nos guiarán a la aplicación de un determinado tratamiento y que en cuya finalización se realizará una valoración de la evolución funcional del paciente.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTO

Primeramente, agradecemos a la paciente que colaboró con la anamnesis, exámenes físicos y complementarios, los cuales nos orientaron a un diagnóstico y tratamiento acertado; de igual manera agradecemos a sus familiares que siempre estuvieron presentes apoyándonos.

Bibliografía

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  • Domínguez, V., González, R., Mendoza, J., García, L., Moreno, & Ricardo. (2013). Etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólica. Revista Española de Enfermedades Digestivas, 105(7), 409-420. Obtenido de http://scielo.isciii.es/pdf/diges/v105n7/es_punto_vista.pdf
  • García, C. (2013). Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Unidad de Investigación Hospital Universitario Santa Cristina, 815-824. Obtenido de https://www.aegastro.es/sites/default/files/archivos/ayudas-practicas/56_Enfermedad_hepatica_grasa_no_alcoholica.pdf
  • Guías de la Organización Mundial de Gastroenterología. (2012). Enfermedad del hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica. World Gastroenterology Organisation. Obtenido de http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-spanish-2013.pdf
  • Kasper, D., Hauser, S., Fauci, A., Longo, D., Loscalzo, J., & Jamenson, L. (2012). Harrison. Principios de Medicina Interna (19 ed., Vol. 2). México: McGrawHill.
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