Hepatotoxicidad por amoxicilina/clavulánico: revisión

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 3–Marzo 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº3: 110

Autor principal (primer firmante): María del Mar García Andreu

Fecha recepción: 10 de febrero, 2023 

Fecha aceptación: 7 de marzo, 2023 

Ref.: Ocronos. 2023;6(3) 110

Autores

  1. María del Mar García Andreu. Médico.
  2. Catalina Suso Estívalez. Médico.
  3. María José Nebot Villacampa. Farmacéutica.
  4. José Arnoldo Grajeda Juárez. Médico.
  5. Elena Castillón Lavilla. Médico.
  6. Genoveva Zapico Aldea. Médico.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés

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Palabras Clave

Hepatotoxicidad por fármacos. Amoxicilina-clavulánico. Hepatitis aguda.

Introducción

Son múltiples los fármacos, sustancias, toxinas y productos de herboristería que pueden provocar toxicidad hepática por diferentes mecanismos y presentarse en forma de daño hepático agudo o crónico.

Los fármacos más frecuentemente implicados son el paracetamol y los antibióticos y en todo el mundo, la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es una de las causas más reportadas.

Según su presentación clínica el daño hepático se puede clasificar en citotóxico, colestásico o mixto.

En el patrón citotóxico se elevan desproporcionadamente las transaminasas en comparación con fosfatasa alcalina, puede elevarse la bilirrubina y la función hepática puede verse alterada.

En el cuadro colestásico predomina la elevación desproporcionada de fosfatasa alcalina con respecto a las transaminasas, la bilirrubina se puede elevar en niveles mayores, la función hepática puede verse alterada.

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El diagnóstico puede ser complicado ya que requiere demostrar causalidad con secuencia temporal compatible y haber descartado otras causas y en algunos pacientes puede haber una latencia de aparición de síntomas de semanas e incluso meses.

Discusión

La hepatotoxicidad por fármacos es más frecuente de lo que pensamos. Se reporta una incidencia anual entre 10-15 casos por cada 10,000-100,000 personas expuestas a prescripción y hasta un 10% de los casos presentarán una hepatitis aguda.

Los productos más relacionados son fármacos, productos de herboristería y suplementos dietéticos. Entre los fármacos destacan antibacterianos, antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos, siendo amoxicilina-ácido clavulánico el más frecuente en números absolutos.

Hay fármacos que son hepatotóxicos por hepatotoxinas intrínsecas en las que el mecanismo dosis-dependiente y aparecerá a partir de una determinada dosis como es el caso del paracetamol y del ácido acetilsalicílico. Como la toxicidad depende del grado de exposición y la dosis administrada es predecible.

Sin embargo, con mayor frecuencia se trata de hepatotoxinas extrínsecas y reacciones idiosincráticas que solo aparecerán en algunos pacientes y no son predecibles ni dosis dependientes.

Estas últimas se producen por dos posibles mecanismos que son el metabolismo anormal del compuesto (idiosincrasia metabólica) o hipersensibilidad inmunitaria (hepatitis alérgica medicamentosa). Puede haber una latencia de aparición del daño hepático con respecto a la toma del fármaco de entre 1 semana y 3 meses.

La hepatitis tóxica puede presentarse en forma de cuadro agudo o crónico.

El cuadro agudo típicamente conlleva elevación asintomática de enzimas hepáticas, con colestasis, prurito, ictericia similar a una hepatitis viral, puede llegar a fallo hepático fulminante en algunos casos.

El cuadro crónico es más similar a otras entidades como una hepatitis autoinmune o enólica, puede cronificar y progresar a cirrosis.

La ictericia clínica se detecta generalmente cuando la bilirrubina total es mayor de 3 miligramos por decilitro. La colestasis es un trastorno excretor de la bilis que produce ictericia, prurito y elevación de fosfatasa alcalina, se puede producir a nivel intrahepático en el hepatocito o en las vías biliares intrahepáticas o a nivel extrahepático en la vía biliar.

Entre los hallazgos de laboratorio la citolisis o lesión hepatocelular provoca un aumento de alanina aminotransferasa mayor de dos veces el límite alto de la normalidad y un cociente alanina aminotransferasa/fosfatasa alcalina mayor de cinco.

En la lesión colestásica la fosfatasa alcalina aumenta más de dos veces el límite superior de la normalidad y el cociente alanina aminotransferasa/fosfatasa alcalina es menor de dos.

También puede haber un patrón de daño hepático mixto caracterizado por un cociente alanina aminotransferasa/fosfatasa alcalina entre 2 y 5, este patrón mixto es más frecuente en hipersensibilidad farmacológica y por tóxicos que por virus.

En todos los casos se puede elevar la bilirrubina y/o alterar la función hepática y además en pacientes con cuya causa sea hipersensibilidad puede aparecer eosinofilia periférica.

Para el diagnostico lo más frecuente es tener criterios como la causalidad considerada como una secuencia temporal compatible y la exclusión de otras causas y la evolución típica con mejoría al retirar el fármaco.

A veces puede verse empeoramiento en la re- exposición al fármaco (no es ético hacer una prueba de provocación, pero a veces puede haberse producido de manera fortuita). Las manifestaciones de hipersensibilidad como fiebre, exantema o eosinofilia pueden apoyar el diagnóstico.

La Escala CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences) tiene en cuenta algunos de los aspectos comentados anteriormente y estratifica según probabilidad pudiendo ser útil para apoyar el diagnóstico.

La biopsia hepática no siempre está indicada, se indica especialmente si no se observa mejoría o si hay importantes dudas diagnósticas. Histológicamente pueden encontrarse grados variables de inflamación y necrosis, pero el predominio centrolobulillar de las lesiones y la presencia de un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos evocan la etiología tóxica.

La combinación de amoxicilina con ácido clavulánico se comercializo en 1984 y ya en 1988 se describe la hepatotoxicidad secundaria a su uso. La incidencia de hepatotoxicidad inducida por amoxicilina ácido clavulánico ha sido calculada en 9,91 por cada 100.000 prescripciones y la patogenia es inmunoalérgica y por tanto idiosincrática. Es más frecuente en mayores de 60 años, varones, que han recibido tratamientos prolongados.

Puede tener una latencia de entre 2 y 45 días, de media 27 días. La presentación más frecuente es la hepatitis colestásica con clínica de ictericia y prurito.

Suele presentar buen pronóstico y habitualmente evoluciona a la resolución de la ictericia en 1 a 8 semanas y normalización analítica entre 4 y 16 semanas. Como tratamiento está indicado retirar el fármaco, tratamiento sintomático del prurito con resincolestiramina y en algunos casos corticoides si hay hipersensibilidad y ausencia de mejoría.

Conclusión

La hepatitis tóxica es una causa no infrecuente de daño hepático por lo que debemos ser especialmente exhaustivos en la anamnesis farmacológica de pacientes que se nos presentan con ictericia y/o alteración del perfil hepático ya que los periodos de latencia pueden ser largos.

Bibliografía

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