Globulina antitimocítica en el tratamiento de la anemia aplásica severa

La anemia aplásica (AA) es una enfermedad caracterizada por pancitopenia e hipoplasia de la médula ósea (MO) debido a la disminución de las células madre hematopoyéticas en ausencia de enfermedad proliferativa o infiltrativa, fue descrita por primera vez en la literatura médica por Paul Ehrlich en 1888 (1), al efectuar la autopsia de una embarazada quien falleció luego de una muy corta enfermedad, pero fue Chauffard quien acuñó el término de Anemia Aplásica (AA).

Wellington Criollo Karla ¹, Campos Carbo Lito ², Gonzabay Jiménez Ximena ³, Chávez Ruiz Carolina ³, Pascual García Luis ³

1. Especialista en Oncohematología. Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social. Guayaquil – Ecuador
2. Especialista en Medicina Interna Profesor Titular Universidad de Guayaquil. Facultad de Ciencias Médicas_. Guayaquil – Ecuador
3. Médico Residente. Hospital de especialidades Teodoro Maldonado Carbo. Guayaquil – Ecuador

RESUMEN

Se trata de un estudio retrospectivo, de diseño no experimental, cuyo objetivo es describir la experiencia en nuestro hospital en el tratamiento de anemia aplásica severa (AAS) con globulina antitimocítica equina (ATG). Se estudiaron 35 pacientes con anemia aplásica severa diagnosticados entre 2017 – 2018 de los cuales 20 recibieron globulina antitimocítica equina (ATG), la mediana de edad fue de 20 años, 11 de los pacientes tratados con globulina antitimocítica equina correspondían al sexo masculino. La respuesta al tratamiento se caracterizó por los criterios internacionales para definir los grados de severidad en la anemia aplásica y la evaluación de la misma se monitorizó a los 3, 6 y 10 meses de tratamiento.

Los resultados obtenidos corresponden a respuesta favorable 85% (14 pacientes), la mayoría de ellos alcanzaron esta respuesta durante los primeros 6 meses, el número de fallecidos fue de 3 pacientes (17%). Los efectos adversos fueron leves y de corta duración predominando el empeoramiento de las citopenias en 7 pacientes (35%).

Los análisis descriptivos se realizaron calculando la mediana para las variables continuas y frecuencias para las variables categóricas.

Los datos encontrados nos permiten concluir que la terapia inmunosupresora con globulina antitimocítica equina para anemia aplásica severa es efectiva, con pocos efectos colaterales. Nuestros resultados nos permiten ser optimistas y confirmar que el uso de globulina antitimocítica equina, para pacientes con anemia aplásica severa, es la mejor alternativa terapéutica luego del trasplante autólogo de médula ósea.

Palabras clave: anemia aplásica severa, globulina antitimocítica

INTRODUCCIÓN

La patogenia es compleja e involucra el microambiente hematopoyético anómalo, la deficiencia de células madre hematopoyéticas y desórdenes inmunitarios. Diversos estudios demuestran que hay una marcada disminución de las células precursoras CD 34+, las mismas que disminuyen en número hasta menos del 10% de la cantidad normal cuando la enfermedad está activa. (2) Otras investigaciones señalan a los mecanismos inmunológicos como los principales responsables de la desaparición de los CD4+. Asimismo, se ha encontrado un marcado incremento del interferon (ITF) y del factor de necrosis tumoral (FNT), ambas sustancias, inhiben la formación de colonias hematopoyéticas tanto en vivo como in vitro, estos mecanismos activarían una serie de genes que son vitales tanto para la proliferación como para la viabilidad de las células hematopoyéticas (3).

Se sospecha la posible presencia de anemia aplásica cuando la biometría hemática completa revela pancitopenia junto con reticulocitopenia absoluta, sugestivo de insuficiencia de la médula ósea. El frotis de sangre periférica muestra que los elementos restantes, aunque reducidos, son morfológicamente normales. (7) La aspiración y biopsia de la médula ósea, junto con los análisis citogenéticos, son patognomónicos: en la mayoría de los casos, la médula muestra hipocelularidad con disminución de todos los elementos. La médula está compuesta principalmente de células grasas y estroma de médula ósea. Las células hematopoyéticas son morfológicamente normales y no hay malformaciones. La citogenética de la médula ósea suele ser normal para pacientes con anemia aplásica, en contraste con el síndrome mielodisplásico hipoplásico (MDS) (6)(7)

La terapia de soporte se realiza mediante transfusiones de productos sanguíneos, prevención y tratamiento de infecciones y uso de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas. La terapia específica comprende: a) Trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) alogénico de un donante hermano compatible, considerado el tratamiento de elección de la anemia aplásica severa en el paciente pediátrico y adulto joven. En nuestro medio se desconoce la incidencia, los reportes en USA y algunos países europeos (2 a 6 casos/millón) evidencian una alta incidencia y la explicación para ello probablemente es ambiental sin descartarse que exista algún componente genético. (9,10)

La mayoría de casos son adquiridos e idiopáticos, a excepción de la anemia aplásica congénita (Anemia de Fanconi), por lo que se reconoce que existe una base genética para una mayor susceptibilidad a fármacos o virus, así como se sabe también que las alteraciones inmunológicas serían las predominantes en la fisiopatología de la anemia aplásica. (4)

El trasplante de médula ósea alogénico (TMO) puede curar la anemia aplásica severa (AAS) sin embargo la mayoría de pacientes no son candidatos para éste procedimiento primordialmente por la falta de donante histocompatible. El tratamiento con inmunosupresores puede otorgar similares tasas de respuesta al TMO y los estudios que comparan estas dos estrategias han mostrado equivalente sobrevida a largo plazo. Se han publicado varios estudios clínicos que evalúan el tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocítica (ATG) en la anemia aplásica severa con resultados muy favorables. (6,7,8). Presentamos un reporte de la experiencia en nuestro hospital utilizando globulina antitimocítica equina desde 2017 hasta 2018 en pacientes con anemia aplásica severa o muy severa (AAMS).

MATERIAL Y MÉTODOS

Criterios de inclusión: Se incluyeron pacientes adultos con diagnóstico de anemia aplásica severa ó AAMS que recibieron tratamiento con globulina antitimocítica equina desde enero 2017 hasta diciembre de 2018 en el Hospital de especialidades Teodoro Maldonado Carbo. Se utilizaron los criterios internacionales para definir los grados de severidad en la Anemia Aplásica.

1. Anemia Aplásica Severa (AAS)
2. Hallazgos en sangre periférica (mínimo 2 de 3): Hematocrito < 200/ mm³. Hematocrito ˂20%; neutrófilos ˂500/mm3; plaquetas ˂20000/mm³ Reticulocitos corregidos ˂1.0
3. Hallazgos en médula ósea: celularidad ˂25%
4. Anemia Aplásica Muy Severa (AAMS)

Idem que anemia aplásica severa, pero además: Neutrófilos < 200/ mm3. Criterios de exclusión:

Se excluyeron pacientes con pancitopenia por: Neoplasia con compromiso de MO y/o quimioterapia y/ o radioterapia; Síndrome mielodisplásico; Hemoglobinuria paroxística nocturna y Fase aplásica de leucemia aguda.

En todos los casos se investigó la presencia de: anticuerpos antinucleares, VDRL, serología viral.

Tratamiento

En todos los casos se utilizó Globulina antitimocítica de origen equina.

Día 1 al día 5: Metil-prednisolona (MPS) 125 mg EV 1 hora previa a la infusión de globulina antitimocítica equina;

Infusión de globulina antitimocítica equina (ATG) a dosis de 20-40 mg/kg diluido en 500 ml de solución salina al 9% o EV en 4 horas

Día 6 a día 30: Prednisona 1mg/kg/d VO.

Tratamiento de soporte: Se usó la transfusión de componentes de la sangre (glóbulos rojos (GR) y/o plaquetas) así como los antibióticos de acuerdo a la condición clínica de cada paciente.

Criterios de respuesta favorable (RF) al tratamiento con globulina antitimocítica equina (ATG):

Consideramos como respuestas favorables a la recuperación total o normalización de todos los parámetros hematológicos y a la recuperación parcial o la independencia de transfusiones y aumento de neutrófilos a más de 500/mm3, durante un tiempo de observación de 6 meses luego de recibir globulina antitimocítica equina (ATG).

RESULTADOS

Durante el período de estudio, 2017 – 2018, se diagnosticaron 35 pacientes con anemia aplásica severa de los cuales 20 recibieron globulina antitimocítica equina (ATG). Un paciente falleció en el día 8 post tratamiento. Las características demográficas se describen en la tabla N°1. La edad de la mayoría de pacientes fue mayor a los 20 años; a diferencia de los reportes de la literatura anglosajona no observamos dos picos de frecuencia. La mayoría de pacientes (60%) no tenían historia de exposición a factores de riesgo para adquirir anemia aplásica severa, el 40% si tenían historia de exposición a insecticidas y/o cloranfenicol.

En la tabla N°2 se detalla las características clínicas. Los motivos de consulta más frecuente fueron: anemia y trastornos hemorrágicos. Ningún paciente tenía cursos previos de globulina antitimocítica equina (ATG). De los 20 pacientes, ninguno presentó transformación a síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia aguda (LA) u otra enfermedad hematológica primaria.

A los 3 meses de tratamiento con globulina antitimocítica equina (ATG), 14/20 pacientes (85%) presentaron respuesta favorable (1 paciente falleció 8 días post tratamiento). A los 6 meses de seguimiento el 10% (2 pacientes) mostraron respuesta favorable y a los 10 meses de evolución 1 paciente (5%) tuvo respuesta favorable. (Tabla N°3). El número de fallecidos fue de 3 (17%), dos de ellos por sepsis y hemorragia a los 5 y 6 meses post tratamiento con globulina antitimocítica equina sin evidencia de respuesta.

Respecto a la toxicidad atribuible al globulina antitimocítica equina (Tabla N°4), en 7 pacientes (35%) observamos una disminución de las citopenias durante la infusión (especialmente trombocitopenia) por lo que recibieron transfusiones de plaquetas y cuando fue necesario GR. Se observó signos y síntomas compatibles con enfermedad del suero en 2 casos (10 %).

DISCUSIÓN

En el presente estudio encontramos que el tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocítica equina, produjo una respuesta favorable (RF) en el 85% de nuestros pacientes con anemia aplásica severa. Esta tasa a 10 meses es comparable con las tasas de respuestas descritas en otros estudios (14,15,16) en los que incluso añaden ciclosporina al esquema de globulina antitimocítica equina.

En nuestro estudio a los 3, 6 y 12 meses de seguimiento encontramos RF en un 85%, 10% y 5% respectivamente. Debemos remarcar que en nuestra serie la definición RF agrupa a 10 casos de recuperación total (71%) así como 4 con recuperación parcial (29%) que se vuelven independientes de la hemoterapia; estos resultados son similares a los mejores obtenidos en otras latitudes. Debemos mencionar que los criterios de respuestas son variables en los diferentes estudios (17).

El uso de la inmunosupresión para tratar anemia aplásica se inicia con las observaciones de Mathé (5) quien describió un paciente con recuperación de la médula ósea autóloga luego de un trasplante alogénico de células progenitoras fallido y propuso que ésta recuperación medular era secundaria a los efectos inmunosupresivos del ATG utilizado en el régimen de acondicionamiento.

Luego de este reporte se han realizado abundantes estudios multicéntricos en Europa y Estados Unidos de Norteamérica (17) que corroboran la eficacia de una variedad de preparaciones antilinfocíticas y antitimocíticas en el tratamiento de la anemia aplásica severa. Según los resultados de estos estudios la tasa de respuesta se ubica entre un 30% a 75%.

Nuestra serie muestra una edad promedio de pacientes afectados de 20 años, a diferencia de lo que se señala en la literatura anglosajona que describe usualmente dos picos, de 15 a 25 y mayores de 60 años (20). Asimismo el presente reporte confirma una alta frecuencia de esta enfermedad en esta parte de Latinoamérica semejante al sudeste asiático (12).

Nuestros resultados un franco predominio de los pacientes de sexo masculino, hallazgo similar a lo reportado en otras series (12,16). Se reporta un peor pronóstico en pacientes mujeres jóvenes con anemia aplásica severa (20).

Los efectos colaterales ocasionados por el ATG son observados a corto plazo, y son tres: reacción alérgica inmediata, enfermedad del suero y disminución transitoria de las células sanguíneas.

CONCLUSIONES

Concluimos que la terapia inmunosupresora con globulina antitimocítica equina para anemia aplásica severa es efectiva, con pocos efectos colaterales. Nuestros resultados nos permiten confirmar que el uso de globulina antitimocítica equina, para pacientes con anemia aplásica severa, es una alternativa terapéutica eficaz luego del trasplante autólogo de médula ósea. La inmunosupresión es costoefectiva, mucho menos tóxica pero no siempre los pacientes obtienen recuperación hematológica total.

En nuestro reporte la mayoría de pacientes han tenido RF sin observarse recidivas o transformación a otras enfermedades hematológicas clonales, tal como se ha reportado en otros estudios clínicos. (16)

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

TABLAS

Tabla N° 1. Características demográficas

Tabla N° 2. Características clínicas

Tabla N° 3. Evolución y respuesta al tratamiento

Tabla N° 4. Reacciones adversas posteriores al tratamiento

Fuente: Base de Datos de los autores

Anexos – Globulina antitimocítica en el tratamiento de la anemia aplásica severa

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