Epilepsia: Actualización sobre el diagnóstico y tratamiento (9). Tratamiento: Fármacos de segunda y tercera generación. Retirada del tratamiento

Autor: Alberto Ochoa Govin. Doctor en Medicina. Especialista en Neurocirugía. Postgrado en Psiquiatría. Docente Universitario. Fundación Medico Preventiva. Cúcuta, Norte de Santander Colombia.

Trabajo para optar por el título de “Master en Neurociencias”.

Instituto de Altos Estudios Universitarios. Universidad Europea “Miguel De Cervantes”

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

NOTA: Esta es la continuación de: Epilepsia: Actualización sobre el diagnóstico y tratamiento (8). Tratamiento: Fármacos clásicos

Fármacos de segunda y tercera generación                                   

Dentro del grupo de los medicamentos nuevos de segunda generación de la clasificación de los FAE se encuentran el felbamato, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, vigabatrin y zonisamida. (1,12, 47, 48)

El felbamato fue retirado del mercado en Colombia, también en Estados Unidos y otros países y se incluyó en el grupo de medicamentos que deben ser usados con especial precaución ya que se reportaron varios casos con anemia aplásica.

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Es interesante conocer que desde la década de los años 70, después del ácido valproico no habían aparecido nuevas drogas anticonvulsivantes

Gabapentin es un aminoácido relacionado con el GABA no actúa como un GABA-mimético. Su mecanismo de acción es desconocido aunque podía tener alguna relación con los canales de calcio, es útil en el tratamiento de las crisis parciales y las crisis tonicoclónicas generalizadas, la dosis es de 1200 a 1800 miligramos diarios tres veces al día. Los efectos secundarios son en general pocos e incluyen somnolencia, fatiga, cefalea y ataxia sobre todo cuando se usan dosis altas, se han encontrado efectos positivos para el control del dolor neuropático el cual es una de las principales indicaciones.

Lamotrigina es una feniltriazina que actúa inhibiendo la liberación de aminoácidos excitatorios como el glutamato estabilizando la membrana neuronal y bloqueando los canales de sodio, está indicado en crisis parciales refractarias, tonicoclónicas generalizadas, epilepsia fotosensible y síndrome del Lennox – Gastaust, puede usarse como monoterapia o como medicamento coadyuvante, la dosis recomendada es de 300 a 500 mg diarios en 2 tomas cada 12 horas, la dosis de la lamotrigina debe incrementarse cuando se administra con el fenobarbital, la fenitoína o la carbamazepina y debe reducirse cuando se administra con el ácido valproico, puede producir mareos, diplopía, somnolencia, cefalea, y ataxia.

Levetiracetam, este antiepiléptico es un derivado pirrolidínico potente. Varios estudios han demostrado excelentes resultados cuando se utiliza como terapia de adición para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización, es eficaz en monoterapia de epilepsia generalizada. En general es bien tolerado. Sus principales efectos secundarios son, astenia, somnolencia, mareos, los cuales son generalmente dosis dependiente y disminuyen con el tiempo. La dosis inicial es de 1000 miligramos al día y la de mantenimiento de 2000 a 3000 miligramos al día en 2 tomas diarias, la dosis en niños es de 10 a 20 miligramos por kilo al día, la de mantenimiento de 40 miligramos kilo diario y la dosis máxima hasta 80 miligramos al día.

Oxcarbazepina, corresponde a la 10,11- hidroxicarbamazepina, tiene dos ventajas importantes sobre la carbamazepina, su metabolismo no pasa por la formación de epóxido, lo cual es una ventaja considerable dada la toxicidad de este producto; además su metabolito principal la mono-hidroxicarbamazepina tiene acción anticonvulsivante. Su vida media es de hasta 12 horas, ha sido útil en la epilepsia refractaria con una reducción de las crisis significativa, tiene una menor incidencia de efectos colaterales como las reacciones dermatológicas que ocurren con la carbamazepina, sin embargo tiene una mayor acción diurética que ocasionalmente pueden llevar a la hiponatremia, sus acciones sobre las hormonas tiroideas y sexuales así como en los niveles de colesterol son más bajos. Está indicada en crisis generalizadas tonicoclónicas y en parciales con o sin generalización de sus convulsiones bien sea como monoterapia o combinada. La dosis de administración es de 900 miligramos a 1800 miligramos diarios en 2 o 3 tomas al día.

Tiagabina, es un inhibidor de la recaptación del GABA por lo cual aumenta las concentraciones de este neurotransmisor a nivel cerebral, se usa como terapia de adición en pacientes refractarios con crisis parciales o generalizadas secundarias.

 La dosis inicial es de 15 miligramos al día y la dosis de mantenimiento de 30 a 45 miligramos al día cuando se usa con drogas inductoras enzimáticas y de 15 a 30 miligramos al día cuando estos medicamentos no se utilizan. Sus principales efectos secundarios incluyen mareos, cansancio, temblor, cefalea, y confusión, está contraindicada cuando hay daño hepático severo y no se debe utilizar en mujeres embarazadas ni durante la lactancia.

Topiramato, derivado de la D-fructosa, un monosacárido natural; fue inicialmente desarrollado como un antidiabético, tiene varios mecanismos de acción, el más importante es la inhibición de los canales de sodio, también potencia la acción del GABA y como el diazepam aumenta el flujo del GABA mediado por cloro dentro de las neuronas, tiene acción inhibitoria sobre los receptores del glutamato y sobre la anhidraxa carbónica, está indicado en crisis parciales como terapia agregada y en secundarias generalizadas. También es efectiva en las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias pero sobre todo en las crisis del síndrome de Lennox Gastaust. En adultos se debe iniciar el tratamiento con 25mgr diarios e ir aumentando a 50 y luego a 100 miligramos diarios hasta llegar a la dosis de mantenimiento que va de 200 a 600 miligramos diarios como dosis máxima. La dosis total puede dividirse en 2 tomas diarias; en niños se debe empezar de 0.5 a 1 miligramos por kilo de peso diario. Sus efectos secundarios incluyen mareos, ataxia, cefalea, somnolencia, diplopía, pérdida de peso, trastornos cognitivos y diarrea.

Vigabatrin corresponde al GAMMA-VINIL GABA y tiene un efecto inhibitorio irreversible del GABA-T (GABA-transaminasa). Aumenta los niveles del GABA y no afecta los sistemas colinérgico, dopaminérgico, serotoninérgico, ni peptidérgico. Esta indicado en crisis parciales refractarias al tratamiento con otras drogas anticonvulsivantes, también en crisis parciales complejas donde puede lograrse una reducción de hasta el 50% de la frecuencia de las crisis, es una de las drogas de elección para los espasmos infantiles y es de particular utilidad cuando estos espasmos son causados por esclerosis tuberosa, la dosis recomendada es de 2 a 3 gr diarios en el adulto y de 50 a 100 miligramos por kilo de peso en niños, fraccionado en 2 tomas. Los efectos secundarios son somnolencia, fatiga, aumento de peso, cefalea, ansiedad, depresión, dolor abdominal, trastorno de la memoria y confusión mental.

Zonisamida, este fármaco antiepiléptico (FAE)es un derivado del benzisoxazole, pertenece a la familia de las sulfonamidas y facilita la acción de los neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos sin afectar los receptores dependientes de calcio, y de dopamina, está indicado en las crisis generalizadas tonicoclónicas, en las ausencias atípicas, en las crisis parciales complejas y en la epilepsia refractaria, las dosis varía entre 300 y 700 miligramos al día en 2 o 3 tomas, los efectos secundarios incluyen disminución de peso, dermatitis, alergia en forma de rash, cálculos renales, anorexia, somnolencia y temblor.

Con los nuevos anticonvulsivantes de segunda generación se logró disminuir hasta en un 15% el número de pacientes con epilepsias farmacorresistentes además de otras ventajas como son una mejor tolerancia, pocas interacciones, la mayoría de ellos no son inductores enzimáticos, y en general producen menos efectos cognitivos.

Últimamente se ha trabajado en el desarrollo de los fármacos anticonvulsivantes de tercera generación de dos clases, los análogos a los ya existentes pero con un mejor perfil, menos efectos secundarios, eficacia y espectros mejorados; y las nuevas moléculas. Entre los más conocidos en nuestro medio se encuentran los siguientes:

Carisbamate, es un derivado del felbamate. Tiene acciones moleculares que contribuyen a su actividad antiepiléptica que no han sido esclarecidas hasta la actualidad. Es rápida y casi completamente absorbido en el intestino con una biodisponibilidad del 95 %. Tiene un pico de concentración en 1-3 horas. La unión con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 44 %. Su vida media es de alrededor de 12 horas. Reduce las concentraciones de ácido valproico y de la lamotrigina en el 20 %.Actualmente se están realizando evaluaciones clínicas que demuestran buena efectividad y tolerancia en crisis parciales en el adulto. (12, 47)

Lacosamida, erlosamida, para el tratamiento complementario de convulsiones focales y dolor neuropático diabético. Es un antagonista NMDA – N-metilaspartato, que actúa en el sitio de enlace de glicina. Es un aminoácido con actividad a través de los canales de sodio voltaje-dependiente; En una prueba clínica doble ciego grande, aleatorizada de pacientes con crisis parciales sin control, arrojó significativamente disminuir la frecuencia cuando se administró concomitantemente a otros antiepilépticos, a dosis de 400 y 600 mg al día. Asimismo en un ensayo terapéutico en la neuropatía diabética, proporcionó alivio significativamente vs placebo.

Fosfenitoina es un profármaco de la fenitoína hidrosoluble, tiene menos efectos adversos locales y no contiene propiglenglicol lo que permite que las dosis se pueden administrar a un ritmo más rápido. Los efectos adversos son similares a los de la fenitoína. Su efecto anticonvulsivante es confinando la expansión de la actividad convulsiva y la modulación de los canales de sodio dependientes de voltaje de las neuronas, la inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, la modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje y el aumento de la actividad de la Na+/K+ ATPasa de las neuronas y células gliales. Esta indicado en el tratamiento de las crisis tónico clónicas generalizadas y en las crisis parciales con sintomatología compleja. Además en la profilaxis de las convulsiones o para el tratamiento de las convulsiones en neurocirugía. (12, 47)

Tratamiento combinado 

Habitualmente iniciar un tratamiento combinado de fármacos antiepilépticos (FAE) en pacientes con epilepsia era lo que casi siempre se hacía, inclusive existían preparados comerciales con dos antiepilépticos. Consecutivamente durante los años ochenta se publican varias investigaciones (48, 49) donde la opinión era que la monoterapia mejoraba el control de las crisis epilépticas (CE) y disminuía los efectos adversos en algunos pacientes, motivación por la cual el inicio del tratamiento antiepiléptico con un solo FAE se implantara como lo más competente. Pero a pesar de esto, la asociación de fármacos antiepilépticos (FAE) se continúa manejando en el tratamiento de la epilepsia, y en los últimos tiempos cada vez con mayor frecuencia, si bien se considera que se debe iniciar cuando fracase la monoterapia.

Por otro lado, el tratar de conseguir información sobre la combinación más eficaz y efectiva de FAE es escabroso, son muy pocas las evidencias que se puedan afirmar para la toma de decisiones clínicas.

JC Sanchez-Álvarez y colegas publicaron un documento de consenso “Guía de la sociedad andaluza de epilepsia” cuya meta fue realizar unas recomendaciones basadas en evidencias científicas con la aprobación de un grupo de expertos en lo referente a la combinación de fármacos antiepilépticos. (12, 47, 49) Y de lo cual señalan lo siguiente: “El tratamiento antiepiléptico se debe comenzar siempre con un solo fármaco antiepiléptico (FAE). La dosis inicial de un FAE en monoterapia debe ser la mínima eficaz.

Si el primer FAE se tolera mal incluso en dosis bajas, produce efectos adversos graves o falla totalmente en el control de las crisis epilépticas (CE), debe sustituirse por otro FAE. Cuando el primer FAE en monoterapia muestre una eficacia incompleta, se puede optar por sustituir de forma cautelosa por un segundo FAE o bien asociar un segundo FAE al primero. Al combinar dos fármacos antiepilépticos (FAE), conviene utilizar dosis moderadas del FAE que se va a asociar, e introducirlo de forma lenta, para aumentar la tolerabilidad. Los pacientes que no hayan respondido a dos FAE adecuados, tomados de forma apropiada, bien en monoterapia o asociados, deben remitirse a un centro de referencia en epilepsia para una valoración precisa.

Si no se consigue el control de las crisis epilépticas (CE) con los dos primeros regímenes terapéuticos, es aconsejable ensayar otros fármacos antiepilépticos (FAE) o combinaciones. Se deben asociar siempre FAE eficaces para el tipo de crisis epiléptica (CE) o de epilepsia del paciente. Al combinar FAE, se deben evitar los que potencien su toxicidad. Se debe tener en cuenta la edad, sexo y morbilidad asociada al combinar FAE. La posología cómoda y el grado de interacción farmacocinética deben modular la elección de FAE que se van a combinar. Los fármacos antiepilépticos (FAE) que a priori pueden ser más eficaces en asociación son los de amplio espectro o con mecanismos de acción diferente. En terapia combinada con fármacos antiepilépticos (FAE), se debe estar siempre atento a la posibilidad de incurrir en sobretratamiento”.

Retirada del tratamiento 

La retirada del tratamiento es una decisión muy difícil de tomar, que se debe hacer de forma personalizada, debe advertirse al paciente y a sus familiares de los riesgos y consecuencias de la suspensión brusca de la medicación anticonvulsivante tales como el status epiléptico. La duración del tratamiento es variable, entre 2 y 5 años según las recomendaciones de la academia americana de neurología. Muchos neurólogos consideran que antes de comenzar la suspensión gradual de la medicación deberían trascurrir de 4 a 5 años sin presentar ninguna crisis, todo esto de mutuo acuerdo entre el paciente y el médico y advirtiendo que hay un porcentaje de recaídas de hasta el 30%. En la epilepsia mioclónica familiar y ciertas lesiones estructurales cerebrales definitivas, así como en algunos casos de retraso mental y epilepsia severa el tratamiento debe de administrarse de manera indefinida, muchas veces el paciente prefiere continuar la medicación de por vida antes de exponerse al riesgo de presentar una nueva crisis. (1, 3, 9, 33,48)

La suspensión de la terapia se debe realizar de forma gradual en un periodo no inferior a 6 meses. Se han propuesto varios esquemas de suspensión del tratamiento de los cuales es recomendable el de la suspensión gradual en 12 meses propuesto por Jericó Pascual y colaboradores, que se fundamenta en lo siguiente: 20 % de la dosis total en los primeros 3 meses, 20% adicional en los siguientes 3 meses, 20% adicional en los siguientes 2 meses, 20% adicional en los siguientes 2 meses y finalmente 20% restante en los 2 últimos meses.

Antes de intentar suprimir la terapia epiléptica sería ideal que el paciente esté libre de crisis por lo menos durante 2 años, presentar un solo tipo de crisis con buen control desde el inicio de la medicación, examen neurológico y coeficiente intelectual normal, electroencefalograma normal, y que la epilepsia sea de origen idiopático.

En general es aconsejable no conducir vehículos durante los primeros 4 a 6 meses luego de iniciar la suspensión de la medicación. Los factores de riesgo que predicen recurrencia después del retiro de la medicación en pacientes libres de crisis por un periodo de 2 años o más años son: edad mayor de 16 años, toma de más de una medicación antiepiléptica, crisis luego de iniciar el tratamiento antiepiléptico como la historia de crisis tóni-clónicas generalizadas secundarias, historias de crisis mioclónicas, electroencefalogramas (EEG) con descargas de espigas ondas y cortos periodos libres de crisis. (12, 48)

Después de retirar la medicación antiepiléptica entre el 25 y 30 % de los pacientes pueden presentar recidivas y de aquellos que sufren recaídas el 25% lo hacen durante el primer año y el 20% a los 2 años de retirado el tratamiento.

Continúa en: Epilepsia: Actualización sobre el diagnóstico y tratamiento (10). Tratamiento: Cirugía de la epilepsia