Epilepsia: Actualización sobre el diagnóstico y tratamiento (1). Aspectos generales

La epilepsia es uno de los grandes problemas que enfrentan hoy día los seres humanos y un reto para la salud pública. Constituye el desorden neurológico crónico más frecuente que afecta a personas de todas las edades, muchos de ellos niños, adolescentes y personas jóvenes en plena edad productiva, pero también afecta de manera importante a personas de la tercera edad.

El término “Las Epilepsias” en plural, porque son varias, se definen por Santiago Uribe y colaboradores como trastornos o perturbaciones de la función cerebral que se identifican por presentar crisis paroxísticas de inicio o aparición súbita, corta duración y forma periódica o recurrente. (1)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) describe “la Epilepsia como un trastorno cerebral crónico de varias etiologías caracterizado por convulsiones recurrentes debido a una excesiva descarga de las neuronas”. Nos llama la atención que en este criterio se expresa la palabra convulsión como si fuera un sinónimo de crisis epiléptica o paroxística. (2)

Autor: Alberto Ochoa Govin. Doctor en Medicina. Especialista en Neurocirugía. Postgrado en Psiquiatría. Docente Universitario. Fundación Medico Preventiva. Cúcuta, Norte de Santander Colombia.

Trabajo para optar por el título de “Master en Neurociencias”.

Instituto de Altos Estudios Universitarios. Universidad Europea “Miguel De Cervantes”

ÍNDICE:

  1. ASPECTOS GENERALES

1.1. Introducción

1.2. Antecedentes históricos

1.3. Epidemiología

1.4. Fisiopatología

1.5. Genética

1.6. Inmunidad

1.7. Etiología

  1. ABORDAJE DIAGNÓSTICO 

2.1. Historia clínica

2.2. Clasificación

2.3. Electroencefalograma

2.4. Monitorización prolongada

2.5. Resonancia magnética estructural

2.6. Resonancia magnética funcional

2.7. SPECT, PET y MEG

2.8. Neuropsicología

2.9. Psiquiatría

2.10. Anatomía Patológica

2.11. Aspectos sociales y laborales

  1. TRATAMIENTO

3.1. Fármacos clásicos

3.2. Fármacos de segunda y tercera generación

3.3. Tratamiento combinado

3.4. Retirada del tratamiento

3.5. Cirugía de la epilepsia

3.6 Estimulación cerebral

  1. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
  2. ASPECTOS GENERALES 

1.1. Introducción

Una convulsión es una descarga cortical anormal que se exterioriza como un movimiento o suceso motor involuntario, violento, brusco, visible y esencial que puede ser tónico, clónico, atónico, mioclónico o una combinación de estos movimientos.

Podemos decir que no todas las epilepsias presentan convulsiones como es el caso de las crisis de ausencias o las crisis parciales complejas que solamente se manifiestan con perdida brusca de la conciencia; y no todas las convulsiones son epilépticas como por ejemplo las convulsiones que se presentan en el curso de una encefalopatía metabólica, la hipoglicemia, la hiponatremia, un niño con fiebre alta o la hipoxia perinatal.

La palabra Epilepsia según se refiere en la Wikipedia la enciclopedia libre proviene (del latín epilepsĭa, y este del griego ἐπιληψία, intercepción). Otros autores describen que proviene del griego “epi” que significa sobre o dentro y “leepsis” acción de aprehender “atrapado dentro de sí”. (3)

La epilepsia es una enfermedad ocasionada por un desequilibrio de la actividad eléctrica de las neuronas de determinada región del cerebro. Del mismo modo es un síndrome por el conjunto de signos y síntomas que las caracterizan y por las múltiples causas que suelen originarlas. Pueden originarlas lesiones cerebrales de cualquier tipo (traumatismo encefalocraneano, tumores cerebrales, en el curso de la enfermedad cerebrovascular o como secuelas de una meningoencefalitis), sin embargo en muchos pacientes no hay lesión cerebral demostrable sino una predisposición genética a presentar el evento convulsivo. Pero también es una condición que enfrentan en el diario vivir los seres humanos que la padecen y sus familiares más allegados debido a las implicaciones neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales que les acontecen. (4)

Es lamentable señalar que en la actualidad prosiguen un gran número de prejuicios sociales sobre la epilepsia, muchas personas relacionan la epilepsia con cláusulas como el retraso mental, la locura, la agresividad, la violencia, maldición, espíritu maligno, satanás y los demonios; y por lo tanto sobreviene el rechazo social, el aislamiento y falta de relaciones interpersonales, privación de oportunidades laborales y discriminación. (5)

El diagnóstico de la epilepsia es esencialmente clínico y puede ser posible a través del interrogatorio y examen médico minucioso que nos permita conocer los antecedentes personales y familiares, y la confección de una adecuada historia clínica. Usualmente el diagnostico se confirma con un electroencefalograma (EEG). Asimismo forman parte del diagnóstico estudios imagenológicos tanto estructurales como funcionales.

El tratamiento de la epilepsia consiste en el empleo de medicamentos anticonvulsivantes o anticomiciales y los cuidados generales. En el caso de epilepsias de difícil control o refractarias se acude a otros métodos incluso a la cirugía. El pronóstico de la epilepsia depende de varios factores como son la etiología, el diagnóstico y el inicio temprano del tratamiento; se estima que hasta un 70% de las personas con epilepsia pueden llevar una vida normal si reciben el tratamiento apropiado. Sin embargo, hay diversos factores que limitan y obstaculizan el tratamiento, entre ellos la falta de información, la estigmatización y la limitación o falta de acceso a los servicios de salud lo cual influye en la calidad de vida, salud mental y el “ser feliz” de las personas con epilepsia y sus familias. (6)

El termino inespecífico “disritmia cerebral” se refiere a un trastorno de la actividad eléctrica cerebral y no debe ser utilizado como sinónimo de epilepsia pues solo puede confundir a los pacientes. Es aconsejable darles una explicación clara sobre su padecimiento a través de una buena relación médico paciente con el objetivo de lograr en ellos la máxima colaboración y adherencia al tratamiento médico.

El concepto sobre “aura” se conoce desde la antigüedad y se le atribuye a Galeno como el primero en mencionarlo, se utilizaba con frecuencia para indicar una sensación subjetiva previa que anunciaba en el paciente el comienzo de la crisis. La neurología moderna discurre que el “aura” es una crisis en sí misma y que es un dato importante a señalar en la historia clínica pues le permite al médico orientarse sobre el sitio de origen de las convulsiones en la corteza cerebral. (1, 2,6)

Para que las personas con la condición de Epilepsia tengan una adecuada atención se requiere de capital humano no solo con conocimientos científicos sino también experiencias derivadas de la realidad del contexto, amplitud de mente con un alto sentido de responsabilidad social y sensibilidad humana que habiliten al profesional para enfocar de una forma integral todos los aspectos del problema. Debe existir un compromiso permanente en ayudar a estar personas de forma oportuna, pertinente, precisa, acertada y manejar cualquier situación puntual o urgente.

1.2. Antecedentes históricos 

La historia de la epilepsia está muy relacionada con la existencia y el sobrevenir de la humanidad a lo largo del tiempo, ha acompañado al hombre desde sus orígenes, ha estado presente durante el desarrollo de la mentalidad humana, durante su cavilación, ensimismamiento y en sus proyecciones y predominios políticos y religiosos, así como en los progresos vanguardistas de la medicina. Desde la antigüedad era calificada como una de las enfermedades crónicas más habituales.

El hombre en su afán y deseo de encontrar una respuesta a un fenómeno desconocido y que no podía controlar, y por su consecuencia inevitable “el miedo”, siempre le dio al asunto una explicación sobrenatural. Existen referencias de que la Epilepsia ya se conocía en civilizaciones como la egipcia, la hebrea o la mesopotámica. Desde esas épocas remotas datan las primeras descripciones de la epilepsia focal que posteriormente tiende a generalizarse, es registrada como enfermedad de Bennu, o Sitbu en una tablilla escrita en lengua acadia, encontrada en Mesopotamia. (7)

El código de Hammurabi cuerpo legislativo de la Babilonia del siglo XVII a. C. estableció normas sobre el ejercicio de la medicina y el tratamiento para determinadas enfermedades, y es donde por primera vez se menciona la epilepsia como un estigma degradante y maligno, lo cual ha persistido hasta nuestros días. (1, 7,8)

En los papiros egipcios más antiguos encontrados se hace mención de la epilepsia y la relacionan con las heridas en la cabeza además de relatar las prácticas de trepanaciones en personas con varias dolencias cefálicas. La cultura hebrea estableció reglas higiénicas para tratar de preservar la salud de su pueblo y entre ellas se encuentran las relaciones con personas con epilepsia.

Los griegos en la época prehipocrática le dieron un carácter sagrado y consideraron que era producto de la voluntad de los dioses. Posteriormente durante el siglo de Oro de Pericles surge la figura de Hipócrates (400 a.C.) el cual hace una distinción muy clara entre epilepsia e histeria dándole un carácter natural, hereditario, producto de un desequilibrio de humores que debía tratarse con dieta y drogas, del mismo modo realiza varias autopsias tratando de establecer una semejanza anatomo-patológica entre las convulsiones humanas y la de los animales. Combate la ignorancia y trabaja por poder conocer la verdad sobre los fenómenos patológicos del padecimiento dándole un enfoque científico. Correlaciona el traumatismo encefalocraneana de soldados del imperio y gladiadores con las crisis epilépticas, que además eran similares a las existentes en sus pacientes, incluso el propio Julio Cesar padecía la enfermedad. (8)

En la biblia existen varios pasajes donde se mencionan a personas con epilepsia por ejemplo en el evangelio de Marcos 9:17 se refiere lo siguiente “Maestro, traje a ti mi hijo, que tiene un espíritu mudo, el cual, dondequiera que le toma, le sacude con violencia cayendo en tierra y se revuelca, y echa espumarajos, y cruje los dientes, y se queda rígido, y se va secando”; además el padre del enfermo le explica a Jesús que el padecimiento de su hijo es desde niño. Este pasaje también se describe en los otros evangelios sinópticos (Mateo17:14-20 y Lucas 9:37-43). (9)

Los romanos le dieron a la epilepsia una representación de enfermedad contagiosa. Galeno (129-199 d.C.) 500 años después de Hipócrates, describe en sus escritos las crisis convulsivas generalizadas, con pérdida de la conciencia, y aunque considera que las convulsiones tenían su origen en el cerebro, alegaba que otras partes del cuerpo tales como el estómago y otros órganos jugaban un papel importante en la epilepsia.

En la Edad Media la fuerte influencia religiosa fue un impedimento para la medicina, no se registra ningún avance en cuanto al estudio de la epilepsia, al contrario hubo un retroceso, se perdió el legado médico pues dejo de considerarse como una enfermedad del sistema nervioso y se le volvió a dar una esencia fantástica y mágica, de causa sobrenatural que ya había tenido en otras épocas. Los enfermos y familiares le rezaban a la virgen María y en particular a San Valentín implorándole ayuda y sanidad de hecho en muchos países se conocía la epilepsia como “mal de San Valentín”. (10)

Surgieron una serie de ideas erradas y absurdas sobre la epilepsia confiriéndole un carácter demoníaco o de castigo divino llegando al extremo de torturar y asesinar a los pacientes con el argumento que eran dementes poseídos, embrujados o endemoniados, energúmenos perversos, malditos endiablados y condenados. Se desato una verdadera cacería de brujas instigada por los extremistas inquisidores y que lamentablemente llevo a la hoguera a miles de personas.

El estigma religioso hizo que se le llamara morbus sacer que significa enfermedad sagrada, y se clasifico por mucho tiempo en dos formas principales “grand mal” cuando las convulsiones eran con pérdida del conocimiento por unos minutos, el paciente quedaba totalmente inconsciente, caía al suelo y en muchas ocasiones gesticulaba y de una forma exagerada se contorsionaba o adoptaba una actitud como de contraerse y/o torcerse, relajaba los esfínteres anal y vesical, apretaba los dientes y brotaba espuma por la boca, el evento podía detenerse espontáneamente y no repetir quedando la persona como si estuviera muerta por un breve tiempo hasta que despertaba o las crisis ser periódicas y/o constantes hasta terminar con la vida del paciente. Y El “petit mal” que se distinguía por presentar un breve instante de inconsciencia, que con frecuencia las personas que se encontraban cerca del enfermo ni percibían el evento convulsivo.

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En esta época en España, aislada del resto de Europa por los Pirineos, se dio el florecer de la ciencia y la medicina árabe sobre todo en Andalucía. Sus conocimientos se fraguaron al Medio Oriente, en Bagdad el médico Hunain Ibn Ushaq tradujo más de cien tratados del griego al árabe, lo cual facilito posteriormente su versión al latín garantizando la supervivencia de la medicina griega.

En Europa durante este periodo surgen los Nosocomios los cuales eran unos establecimientos sanitarios o sanatorios con la finalidad de recoger y aislar a todas aquellas personas consideradas como molestias o estorbos para la sociedad por determinada condición crónica o discapacidad sin importar cual fuera su enfermedad y entre ellas se encontraba la epilepsia.

El renacimiento sello el resucitar de la medicina. Hieronimo Gabucinius escribió en 1561 en Venecia un libro sobre la epilepsia “De Comitiali Morbo”. (1, 3, 8,10)

Charles le pois (1563-1636) fue el primero en alegar con claridad que todas las epilepsias son de origen cerebral. Bootius en 1619 detalla la epilepsia cursiva en la cual el paciente al inicio de la crisis camino, lo cual actualmente se conoce como automatismo.

En el siglo XVIII se concluye que la epilepsia no es producto de un demonio y que su etiología es de naturaleza orgánica.

En 1791 Luigi Galvani enuncia la existencia de actividad eléctrica a nivel del sistema nervioso dando inicio a una nueva ciencia “La electrofisiología”. Posteriormente el danés Hans Oersted inventó el galvanómetro que permitía medir la electricidad animal.

En el siglo XIX hay un despegue científico. En 1836 Gabriel Valentín y Jan Purkinje, descubren la neurona utilizando un microscópico acromático. Remak y Von Kollincker en 1844 describen los procesos neuronales y más tarde Deiters diferencia el axón neuronal del resto de la célula nerviosa.

Fleurens reflexiona que la zona irritable que produce las convulsiones se encontraba entre la médula y los tubérculos cuadrigéminos.

Fritsch y colegas en 1860 estimulan con electricidad la corteza cerebral de perros de experimentación con el objetivo de demostrar que una excesiva excitación cortical del área motora ocasionaba convulsiones.

John Hughlings Jackson (Inglaterra 1835-1911) Es uno de los hombres más importantes en cuanto a la historia de esta afección. Definió a “una convulsión como un síntoma caracterizado por descargas ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y desordenadas del tejido nervioso”. Asimismo describe la epilepsia focal como una condición en la cual hay áreas específicas, localizables o definidas del cerebro, de la sustancia gris que producen descargas eléctricas excesivas. En 1881 Jackson junto con William Gowers publican el libro “Epilepsia y otras enfermedades convulsivas crónicas”

William Gowers describe las lesiones locales como la causa de las crisis focales y clasificó las epilepsias por su origen dándole más entendimiento a los mecanismos fisiopatológicos y etiológicos de la epilepsia. Debido a estos estudios David Ferrier realiza un diagrama del cerebro humano.

Bentley Todd describió por primera vez la hemiplejia o monoplejia postictal que actualmente lleva su nombre. Golgi en 1872 desarrolló un método de tinción que permitió la observación microscópica de las “dendritas” refiriendo que hacían anastomosis en un sincitio protoplasmático difuso “arborización terminal” y también describe el término “eje cilíndrico”.(1,3,7,8)

Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) en 1889 usando la tinción de Golgi, llegó a una conclusión diferente dando origen a su teoría o doctrina neuronal que postula lo siguiente “la neurona como unidad celular cuyos procesos se relacionan por contigüidad, sin continuidad protoplasmática. Solo hay una vía de conducción neuronal que va de la dendrita al cuerpo celular y al axón”. (11)

Golgi y Cajal compartieron el premio Nobel en 1906. Sus aportes han sido la base sobre la cual se siguen haciendo nuevas investigaciones y descubrimientos sobre el funcionamiento celular y las neurociencias.

El siglo XX marcó enormes progresos en el manejo del paciente con epilepsia. Se considera la epilepsia no como una enfermedad sino como una condición y su manejo no se limita a evitar las crisis convulsivas sino también a intervenir a nivel molecular para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Hans Berger, psiquiatra de Jena en 1926 introduce el electroencefalograma (EEG) permitiendo registrar por primera vez una descarga paroxística de las células cerebrales y formalizándose así un significativo utensilio para el estudio de las crisis convulsivas. (12)

1.3. Epidemiología 

En todo el mundo, unos 50 millones de personas padecen epilepsia, lo que convierte a esta condición en la causa neurológica de defunción más común. En la actualidad la epilepsia presenta las más altas tasas de incidencia y prevalencia universal. El 80% de los pacientes viven en países en vías de desarrollo con ingresos bajos y medianos. Mientras la prevalencia en los países desarrollados es de 3 o 4, máximo hasta 7 pacientes por cada 1000 habitantes, en el tercer mundo generalmente es de más de 10 hasta 77 personas con esta afección por cada 1000 habitantes. (1, 2, 3, 4,13)

Varios estudios coinciden en este sentido y muestran la alta prevalencia de la epilepsia en los países en vías de desarrollo en comparación con los países desarrollados. En América Latina y el Caribe por ejemplo cerca de 5 millones de personas padecen la enfermedad.

Entre los factores que podrían influir están: la desnutrición, infecciones del sistema nervioso central, complicaciones del embarazo, parto y los accidentes. Por otra parte la prevalencia varía de un país a otro e incluso en distintas áreas de un mismo país. Lo cual se muestra en las siguientes cifras (Ecuador 17x 1000, Venezuela 16×1000, Perú 12×1000, Bolivia 12 a 20×1000, Chile 15 a 20×1000, México 18×1000, Guatemala 30×1000, Honduras 17×1000, Cuba 6×1000, El Salvador 8,7×1000, Republica Dominicana 6,3×1000, Uruguay 11,49×1000, Colombia 10,5×1000, siendo más elevada en algunas regiones en particular como Medellín Antioquia 21,38×1000 y Bogotá 19,5×1000. También otros países en vías de desarrollo registran cifras alarmantes (Nigeria 37×1000, Panamá en los indios Guaimí 57×1000). Brasil con una población de 200,4 millones de habitantes en el 2013 considera que el 1% de la población padece de epilepsia.

En los países en vías de desarrollo la prevalencia se incrementa con la edad, alcanzado su pico entre la tercera y cuarta década de la vida, mientras que disminuye alrededor de los sesenta años debido al incremento de la mortalidad de los pacientes con epilepsia, la remisión espontánea y la baja tasa de sobrevida de los pacientes con enfermedades cerebrovasculares (ECV) y tumores cerebrales. En países desarrollados existe un incremento de la epilepsia en personas adultas mayores. (2,14)

Un gran número de pacientes no son diagnosticados o no reciben tratamiento a pesar de ser altamente efectivo. Faltan especialistas en el tema y los médicos generales a menudo no poseen los conocimientos adecuados sobre la epilepsia. Los medicamentos necesarios para su tratamiento no siempre están disponibles o son muy caros, lo cual explica la enorme brecha de alrededor del 50% que existe entre el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia. Esto significa que casi la mitad de las personas con epilepsia activa no están recibiendo un tratamiento adecuado en servicios de salud, ya sean de atención primaria en salud o especializados.

La incidencia de epilepsia en Europa y los Estados Unidos es en promedio de 50 casos nuevos por 100000 habitantes cada año. En los países en vías de desarrollo la incidencia es mayor; siendo de aproximadamente 100 casos por 100000 habitantes cada año.

Existen diferencias en cuanto a la incidencia de los tipos de crisis y la edad de aparición. Por ejemplo las mioclonías son más frecuentes entre los niños de 1-4 años. Las crisis de ausencias entre 4-9 años, y las crisis focales se caracterizan por tener dos picos extremos que son: en los menores de un año y en los mayores de 70 años. La mayor incidencia se encuentra en el género masculino.

En los países en vías de desarrollo la epilepsia constituye actualmente un evidente problema de salud, el cual debe ser considerado dignamente por las autoridades sanitarias.

Del mismo modo las convulsiones febriles son también muy frecuentes y se estima que el 7% de los niños entre 1 a 6 años pueden presentar una o más convulsiones febriles.

En cuanto a los factores relacionados con la aparición de la epilepsia en Minnesota describen que la etiología más frecuente es la idiopática o criptogénica, seguida de alteraciones vasculares, congénitas, trauma craneoencefálico severo, neoplasias, causas degenerativas y las infecciones.(15)

Jiménez y colaboradores encontraron que en Antioquia la epilepsia guarda relación con la desnutrición, encefalopatía perinatal, infecciones, tóxicos, hipoxia y el traumatismo. Puntualizan como factores de riesgos: factores genéticos, factores de riesgo obstétricos, infecciones del sistema nervioso central, enfermedades virales de la infancia y el trauma craneoencefálico. El factor genético fue altamente significativo por la evidencia de la presencia de epilepsia en familiares de los pacientes, seguido por el parto no institucional distócico, el parto prolongado y la anoxia perinatal además de la meningoencefalitis y las lesiones de origen traumático. (1, 12, 16)

Varios estudios llegan al consenso de que para desarrollar programas de promoción y prevención se han identificado los siguientes factores de riesgo: Genético, problemas relacionados con la gestación, infestación parasitaria, infecciones bacterianas del sistema nervioso central, infecciones virales, trauma craneoencefálico, y crisis febriles. Existe una relación entre crisis febriles y epilepsia tardía. (1, 3, 8,17)

Al realizar un análisis detallado de la dimensión del problema podemos observar que la epilepsia se presenta con mayor frecuencia en niños y sobre todo adultos jóvenes en plena edad productiva, resultando en un impedimento en sus vidas pues los lleva al desempleo, con la consecuencia lógica de la reducción de ingresos en sus familias y mayores índices de pobreza.

Asimismo la epilepsia transige una serie de mitos y falsas creencias que afecta a la persona que la padece, la familia y la comunidad. Por este motivo, debido al miedo y vergüenza las familias tienden a ocultar el problema, a no buscar la ayuda médica adecuada, lo que les ocasiona graves dificultades a nivel educativo, laboral y de aceptación social.

Es frecuente encontrar que el paciente no es consciente de la importancia de la adherencia al tratamiento médico, igualmente no acepta que tiene que tomar el medicamento por años y muchas veces para toda la vida.

Diariamente en nuestra práctica profesional es usual escuchar de nuestros pacientes “que están aburridos de tomar tantas pastillas y que les caen ya mal en el estómago, que no soportan más el tratamiento, que es muy fuerte”. Por esta razón deciden suspender el tratamiento con la consiguiente recurrencia de las crisis y sus efectos psicosociales.

La prevalencia en los países en vías de desarrollo es más alta en la población rural que en la urbana. Es posible que la razón para ello sea la falta adecuada de atención médica en regiones apartadas, tanto obstétrica como pediátrica, la dificultad para el acceso a los servicios de salud, además de las condiciones de salubridad en las cuales vive un número muy importante de la población mundial. (15,16)

También el nivel cultural influye mucho en la evolución de los pacientes pues en algunos casos lamentablemente atrapados por la ignorancia persisten las creencias de que la epilepsia es una posesión demoniaca, los pacientes y familiares buscan ayuda en curanderos, yerberos, hechiceros y chamanes entre otros y no asisten a la consulta médica oportuna.(1, 12, 16)

El ingreso económico per cápita de las personas que viven en países en vías de desarrollo, es insuficiente para financiar los gastos que requiere un paciente con epilepsia lo cual también influye en tomar la mejor decisión terapéutica.

En Rochester Minnesota (15) se encontró que las crisis focales tenían una mayor frecuencia (57%) seguidas de las crisis de tipo generalizado (32%). Un grupo de crisis que no pudo ser clasificada fueron el (3%) y las otras que no entran en la clasificación antes mencionada alcanzaron el 8% del total.

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En Bogotá se realizó un estudio con resultados similares en consulta de primera vez el 53% correspondió a epilepsia de tipo focal; el 40,3% a epilepsia de tipo generalizado y el 6,7% de pacientes atendidos se establecieron como no clasificados. (12, 18)

Los pacientes con epilepsia tienen un mayor riesgo para los accidentes, las caídas, quemaduras o muertes por ahogamiento. Son más propensos a desarrollar infecciones respiratorias bajas sobre todo si presentan un déficit motor asociado que les impida una higiene adecuada y limpieza de las secreciones respiratorias.

El riesgo de suicidio es de 2 a 10 veces mayor que la población general. Se han descrito además casos de muerte súbita al parecer en relación a una disfunción vegetativa por crisis repetitivas.

El pronóstico depende de factores como el tipo de crisis, su control oportuno y la causa subyacente. Las crisis generalizadas son de más fácil control que las focales. Son de más mal pronóstico las crisis multifocales o los síndromes epilépticos sintomáticos o criptogénicos como por ejemplo el de West o el de Lennox –Gastaut.

Las epilepsias primarias tienen un buen pronóstico pues se logra un control con monoterapia de hasta un 80%; sin embargo hay factores tales como: historia familiar de epilepsia, electroencefalograma (EEG) anormal pese al tratamiento, crisis tónico-clónicas generalizadas recurrentes, retardo mental y enfermedades mentales concomitantes, larga data de la enfermedad con difícil control de las crisis, que disminuyen la posibilidad de un control adecuado.

La epilepsia idiopática no es prevenible, (3, 16,18) pero se pueden aplicar medidas preventivas frente a las causas conocidas de epilepsia secundaria. Un programa de prevención debe incluir los siguientes aspectos:

  • Mejorar la atención prenatal que incluye: corregir la desnutrición materna, aplicar un programa adecuado de inmunizaciones, detectar los embarazos de alto riesgo y control de las infecciones durante el embarazo.
  • Atención adecuada del parto: prevenir las complicaciones, supervisar el trabajo de parto, detección y tratamiento inmediato de la hipoxia neonatal.
  • Manejo de la fiebre en los niños: evitar las enfermedades febriles de la infancia principalmente aquellas prevenibles con vacunas, control y supervisión del aumento de la temperatura corporal educando a las madres y a la población en general en cuanto al uso de medidas físicas, uso de termómetros en el hogar, atención oportuna y eficaz del niño que presenta crisis febriles recurrentes, atención y control neurológico por personal calificado.
  • Reducir los factores que concurran en la aparición del trauma craneoencefálico: Conocimiento y aplicación de las leyes del tránsito, no conducir a altas velocidades, uso del casco, chaleco y cinturón de seguridad, no conducir en estado de embriaguez por el alcohol o bajo los efectos de sustancias psicoactivas o medicamentos que disminuyan la atención, no conducir con sueño o fatiga, uso de los medios de protección en los centros de trabajo, tener una adecuada iluminación, establecer las medidas de seguridad en escaleras, ventanas, edificios, ascensores, sótanos, garajes.
  • Control de las enfermedades infecciosas y parasitarias. Programas masivos de vacunación contra la difteria, sarampión, tosferina, tétano, tuberculosis. Control ambiental de enfermedades parasitarias como la cisticercosis y la malaria; detección y erradicación de vectores.
  • Consejo genético: orientación adecuada a la pareja acerca del riesgo de tener hijos con epilepsia cuando uno de ellos o ambos padecen de epilepsia.

1.4. Fisiopatología

Las crisis epilépticas consisten en una alteración súbita de las funciones del sistema nervioso central debido a descargas eléctricas paroxísticas de alto voltaje según refieren Schmidt y Wilder: Estas descargas pueden originarse en las neuronas de cualquier área o región del cerebro, que puede ser la corteza cerebral, subcortical o del tallo cerebral. (1, 8,19)

La descarga paroxística puede iniciarse espontáneamente en neuronas que se encuentran enfermas, o en neuronas normales bajo estímulos eléctricos como es el caso de la terapia electroconvulsiva, estímulos farmacológicos como el uso de estricnina o el cardiazol o de naturaleza fisiológica como es el caso del sueño normal.

El motivo por el cual una lesión focal produce descargas intermitentes no está aún bien esclarecido aunque se ha sugerido que las neuronas se encuentran deaferentizadas siendo hipersensibles y pueden permanecer en un estado de despolarización parcial. Otra hipótesis plantea que la excitación de la corteza cerebral es el resultado de agitar el efecto inhibitorio del diencéfalo. (19)

No se han esclarecido todos los mecanismos bioquímicos involucrados. Los focos epilépticos son sensibles a la estimulación con acetilcolina y otros mecanismos sugeridos pero que están por confirmar, incluyen la deficiencia del neurotransmisor inhibitorio GABA, trastornos de la citocromo- oxidasa con disminución en la producción de ATP, alteraciones en el ciclo de Krebs, con una derivación de la gaba-succinato, trastornos de la regulación extracelular de los iones K+, Na+, Ca++ y Mg++.

Las neuronas comprometidas en el foco cortical producen en el electroencefalograma (EEG) una serie de descargas periódicas y espigas, las cuales aumentan progresivamente en amplitud y frecuencia. Cuando la intensidad de la descarga convulsiva excede cierto umbral, se propaga a las neuronas adyacentes normales a través de las conexiones sinápticas cortas córtico-corticales.

Si la descarga anormal permanece confinada al foco cortical, pueden no presentarse síntomas clínicos o signos de convulsión. Se presume que la anormalidad desde el punto de vista electroencefalográfico que persiste durante el periodo intercrítico o interictal, refleja este tipo de alteración cortical limitada.

La excitación cortical de un lado se propaga a la corteza contralateral a través del cuerpo calloso y hacia las áreas subcorticales, ganglios basales, tálamo y núcleos del sistema reticular del tronco cerebral.

Posteriormente aparecen las manifestaciones clínicas de la convulsión. Los signos y síntomas dependen del área del cerebro donde se originan las convulsiones: La propagación local y a centros subcorticales ocurre por un mecanismo de facilitación o potencialización postetánica (PTP).

Cuando están comprometidos los centros nerviosos del tallo cerebral, la descarga se trasmite a la totalidad del cerebro haciéndose evidente en el trazado electroencefalográfico caracterizado por una descarga de alta frecuencia de poliespigas; por lo cual el paciente pierde la conciencia y se expresa un compromiso tónico de la musculatura esquelética. Se puede observar también que hay un compromiso del sistema nervioso autónomo caracterizándose por dilatación pupilar, diaforesis, salivación, relajación de esfínteres con micción y defecación. Las funciones vitales pueden detenerse por unos pocos segundos y en raros casos puede ocurrir la muerte por paro cardiorrespiratorio. (1, 3, 19,20)

Posteriormente, una descarga inhibitoria diencéfalo- cortical interrumpe la actividad convulsiva, produciéndose el paso de la fase tónica a la fase tónica a la clónica. En estos pacientes el electroencefalograma (EEG) refleja un cambio de poliespigas a espiga-ondas que desde el punto de vista clínico corresponde a las parálisis de Todd postconvulsiva, la cual es transitoria y generalmente en un hemicuerpo, manifestándose como ondas lentas difusas en el trazado electroencefalográfico. Esta descripción se aplica a las crisis parciales o focales que se generalizan a partir de una descarga.

La generalización de las manifestaciones clínicas y electroencefalográficas se explica por la activación de un mecanismo profundo que involucra la formación reticular del tallo cerebral y su extensión diencefálica así como el sistema de proyección talámico no específico denominado por Penfield como centroencefálico o sistema reticulocortical. (20)

1.5. Genética 

En la actualidad los conocimientos genéticos en epilepsias han obligado a modificar la clasificación de estas enfermedades y están ayudando al conocimiento de la fisiopatología de estos síndromes. (21) Este discernimiento puede condescender en un mejor tratamiento de la enfermedad.

Las investigaciones de las bases genéticas permiten conocer con precisión los mecanismos celulares, subcelulares y moleculares del fenómeno convulsivo y sus alteraciones sobre la base de mutaciones genéticas que junto a factores medioambientales transfieren a un fenotipo convulsivo, precisando los síndromes epilépticos que incluyen varias entidades nosológicas, el diagnóstico genético y el proyecto de nuevos fármacos antiepilépticos.

El carácter familiar de varios tipos de epilepsias se conoce desde la antigüedad, así como el carácter hereditario de algunas enfermedades como la fenilcetonuria o las facomatosis, que dan lugar a crisis epilépticas.(22)

En el epigrama de las ciencias médicas el pensamiento de que la epilepsia es hereditaria se exalta desde los escritos de Hipócrates. Esta creencia permaneció por siglos y es alegórica en algunas leyes del siglo pasado cuando se internaba a las personas con epilepsia para impedir su casamiento o se les consumaba castraciones imperiosas. En los Estados Unidos para citar un ejemplo se invalidó en 1982 una ley que impedía el matrimonio a los epilépticos.

Un artículo notable que estimuló el interés en el tema fue: Genética de los trastornos convulsivos, publicado en la revista Neurology en 1960 por Metrakos y Metrakos, pero ha sido el avance de la genética junto con la biología molecular lo que ha concedido progresos notables en este campo. (23)

Aún se desconocen los mecanismos moleculares que relacionan los fenotipos con los genotipos epilépticos, lo cual es un reto para la epileptología moderna. La alteración de uno o varios genes promueve trastornos funcionales de los canales iónicos, receptores, neurotransmisores alterando la excitabilidad neuronal responsable de las manifestaciones clínicas (crisis epiléptica) con características específicas (fenotipo epiléptico) condicionado por varios factores: edad de inicio y resolución, semiología, trazado electroencefalográfico, otros síntomas neurológicos, retraso mental y el pronóstico.

Las epilepsias pueden aparecer en el curso de una enfermedad conocida (sintomática) como resultado de una alteración cerebral estructural y/o metabólica, o como manifestación de una susceptibilidad heredada a la hiperexcitabilidad neuronal (idiopática). Entre el 40 y 50% de la epilepsias pertenecen al grupo de las generalizas idiopáticas en las que se reconoce una base genética, lo mismo es considerado en las epilepsias parciales hereditarias, incluso se señala que factores genéticos son el motivo por el cual algunas personas desarrollan epilepsia tras una injuria cerebral adquirida como es el caso de los traumatismos craneoencefálicos.

Las epilepsias pueden heredarse a través de las formas de herencia humana: a través de un solo gen (mendeliana) con diferentes expresiones (autosómica dominante, recesiva, ligada al X), o mediante un modelo más complejo (patrón de herencia poligénico o multifactorial), o incluso por una alteración de parte o todo un cromosoma, también a partir de una herencia no habitual como la mutación del genoma mitocondrial o la repetición anormal de una secuencia de DNA (sigla internacional del ADN (ácido desoxirribonucleico), en inglés deoxyribonucleic acid, ácido nucleico que se encuentra en el núcleo de las células y es el principal constituyente del material genético de los seres vivos.(24)

La herencia por defecto de un gen se ha identificado en la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) y en las convulsiones neonatales familiares benignas, la afectación del locus tiene una notable heterogeneidad en sus manifestaciones clínicas o fenotipo convulsivo en las personas afectadas así pertenezcan a una misma familia.

Del mismo modo se ha demostrado que mutaciones en loci diferentes pueden originar un fenotipo epiléptico parecido. Estas situaciones también se han descrito en las epilepsias mioclónicas progresivas (EMP) en las que por accesos fisiopatológicos numerosos y a causa de muchas mutaciones se llega al mismo fenotipo epiléptico, tal es el caso de la epilepsia mioclónica. En otras eventualidades, variaciones alélicas dentro del mismo locus pueden condicionar a su vez diferentes fenotipos.

Algunos síndromes epilépticos idiopáticos son poligénicos, consiguientes de múltiples mutaciones genéticas.

En ocasiones coexiste una verdadera interacción entre factores genéticos y medioambientales, los primeros son responsables de la susceptibilidad epiléptica y los segundos facilitadores de que haya expresividad clínica, ejemplos son las epilepsias fotosensibles y las convulsiones febriles.

De igual forma se describen epilepsias que se producen al ponerse en evidencia un defecto genético secundario a una injuria cerebral adquirida como es el caso de las epilepsias postraumáticas que se desarrollan más expeditamente en personas con historial de familiares con epilepsia. (20, 21,24)

Dentro de las anomalías cromosómicas se encuentran las trisomías, deleciones, duplicaciones, inversiones, y translocaciones principalmente, que producen múltiples alteraciones somáticas y son garantes de múltiples fenotipos epilépticos desde el punto de vista clínico y electroencefalográfico como por ejemplo el síndrome de Angelman.

La impresión o impronta genómica precisa un patrón de herencia no mendeliano proporcionando un fenotipo diferente según de donde provenga la anomalía, de la madre o del padre, tal es el caso de los síndromes de Angelman y Prader Willi.

La herencia mitocondrial y los procesos derivados de la repetición anormal de tripletes de nucleótidos son mecanismos significativos que en la actualidad se considera que guardan una relación directa con la epilepsia y los síndromes epilépticos.

El DNA mitocondrial y sus mutaciones se trasmiten por la madre, el huevo o cigoto acoge toda la carga mitocondrial del óvulo materno afectándose tanto los varones como las hembras; las mutaciones pueden tener diversos grados de expresión. De igual forma se conoce que la proporción entre mitocondrias mutadas y normales estipula la gravedad de los síntomas. (25)

Las epilepsias originarias de la duplicación anormal de tripletes de una secuencia de DNA se manifiestan con la anticipación genética o empeoramiento fenotípico ulteriormente a generaciones repetidas por el acrecentamiento del número de tripletes, un ejemplo de esto es el síndrome del X frágil.

También algunas veces la epilepsia ha sido afín con la herencia de expansiones estables del DNA nombradas secuencias minisatélites o repeticiones tándem. Se piensa que lo anterior es lo que ocurre en la epilepsia mioclónica progresiva en su variante síndrome Unverricht- Lundborg. (24,25)

Dentro de las epilepsias generalizadas idiopáticas (EPI), la epilepsia mioclónica juvenal (EMJ) fue una de las primeras en la que se detectó un gen responsable de la enfermedad. Greenberg y colaboradores en 1988 fueron los que la relacionaron con el patrón electroencefalográfico de punta onda de 3,5 a 6 Hz con la región HLA (human leukocyte Antigen) del cromosoma 6p en el locus denominado EJM1. Posteriormente se confirma la heterogeneidad de la enfermedad con la descripción de otro locus responsable de la EMJ en el cromosoma 15q14, (26) exactamente en la subunidad α7 del receptor colinergiconicotínico (nAChR), así como en el cromosoma 8, específicamente en la región 8q24, que es la que contiene uno de los loci de las convulsiones neonatales familiares benignas y de la epilepsia tipo ausencia infantil (EAI).

Sander y colegas en 1997 determinaron una asociación alélica de la epilepsia tipo de ausencia juvenil (EAJ) con el locus GRIK1 del receptor kainato glutamato en el cromosoma 21q22.1. (24, 25,26) Un año más tarde se describe un ligamiento a otro locus del 8q24, en una familia de 78 miembros que presentan EAI y convulsiones tonicoclónicas generalizadas (CTCG) con patrón electroencefalográfico de punta onda de 3 a 4 Hz.

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En las convulsiones neonatales benignas que son también un tipo de EPI se han localizado el locus EBN1 en la región 20q13.3 y el EBN en el 8q24. Estas mutaciones afectan el código genético de un grupo de canales de potasio dependientes del voltaje, que desempeñan un papel importante en la regulación del estado de reposo de la membrana sináptica, así como la duración del potencial de espiga. Su alteración produce un déficit del equilibrio iónico después de la descarga neuronal lo que hace que las crisis sean repetitivas.

El síndrome de la epilepsia del norte de Finlandia en la infancia sigue un patrón de herencia autosómico recesivo y se caracteriza por un retraso mental progresivo lo cual fue descrito por Hirvasniemi y colegas. (27) La mutación genética se localiza en el cromosoma 8, en la región de un locus que codifica una proteasa denominada captesina B que es responsable de la acumulación de toxinas en las neuronas con la consiguiente degeneración celular y la aparición del cuadro epiléptico. Otro gen involucrado en la aparición de esta afección y que está dentro de la misma región cromosómica es el gen 3 responsable de la codificación de la proteina asociada a guanilato cinasa (GKAP), una proteina sináptica involucrada en los canales iónicos de las sinapsis.

Las convulsiones febriles tienen una alta incidencia, afectan al 5% de los niños menores de 5 años. Scheffer y Berkovic en 1997 realizaron una investigación en un grupo familiar de 2000 personas y describieron el fenotipo epiléptico señalado como epilepsia generalizada con crisis febriles plus (CF+), concretando definitivamente varios subgrupos. (28) En esta entidad se reconoce la heterogeneidad genética y se plantea un patrón de herencia autosómico dominante con alta penetrancia, que puede ser modificada por otros genes lo que condiciona varios fenotipos. Se han identificado los loci en la región 8q (FEB1), en 19p (FEB2), 2q y 19q el cual fue detallado por Wallace y colaboradores en la región 19q13.1, donde se localiza la mutación del gen que codifica la subunidad β1 del canal de sodio dependiente del voltaje. (27,28)

En las epilepsias parciales se acepta que la mutación de un gen puede provocar hiperexcitabilidad neuronal localizada o extensiva, y que en este último caso los efectos pueden ser favorecidos o modificados por factores locales con la consecuencia de una epilepsia parcial.

La epilepsia benigna de la infancia con punta centrotemporal, se describe por Neubauer como un síndrome producto de la mutación localizada en el cromosoma 15q14 en la vecindad de la subunidad α7 del receptor nicotínico colinérgico. (28) Posteriormente se cartografió el cromosoma 16p.12.11.2 caracterizado por crisis convulsivas rolándicas y distonías inducidas por el ejercicio.

La epilepsia nocturna frontal autosómica dominante fue descrita por Lugaresi y Cirignotta como distonía paroxística hipogénica juvenil, (27,28) tiene una herencia autosómica dominante con una penetrancia del 75% y con variabilidad en el fenotipo incluso en una misma familia por lo cual se acepta una heterogeneidad alélica.

La epilepsia parcial familiar con síntomas auditivos descrita por Ottman (29) como epilepsia temporal lateral autosómica dominante con una penetrancia del 70% con un ligamiento al cromosoma 10q 22.24, en el locus que codifica las subunidades β1 y α2 de los receptores adrenérgicos.

La epilepsia rolándica con dispraxia del habla se hereda con carácter autosómico dominante con una penetrancia del 100% con incremento de las manifestaciones en generaciones sucesivas o “proceso de anticipación genética” por repeticiones anormales de un triplete de nucleótidos.

La epilepsia parcial autosómica dominante de focos variables con baja penetrancia, se ha indicado el ligamiento en el cromosoma 2q y se ha postulado la posibilidad de focos displásicos microscópicos como la mutación responsable de producir focos de localización variable en una misma familia.

Las convulsiones infantiles benignas familiares, se han analizado los ligamientos en los cromosomas 19q 11.13 y el 16q donde el proceso se asocia a coreoatetosis paroxística lo que define la existencia de una heterogeneidad genética.

Epilepsia del lóbulo temporal familiar es un síndrome con una herencia autosómica dominante con una penetrancia del 60% que se trasmite por la interacción de varios genes.

Las epilepsias mioclónicas progresivas donde prevalece un fenotipo mioclónico asociado con ataxia y déficit cognitivo de forma progresiva subyace un trastorno metabólico y se ha identificado el marcador genético.

La enfermedad de Unverricht Lundborg el defecto genético se encuentra en el cromosoma 21q 22.3 en el gen CST6 que codifica la proteína cistatina B la cual inhibe la cisteína proteasa, produce una degeneración neuronal y finalmente las convulsiones. Este acierto se narra en sus dos formas clínicas: el tipo Báltico y el Mediterráneo. (29)

La epilepsia progresiva tipo Láfora o EPM2 que evoluciona por una década hacia una demencia progresiva, perdida visual y al final un estado de mínima conciencia persistente y la muerte. La mutación se localiza en el cromosoma 6q 23.25 en el gen EPM2 que codifica la proteína tirosinofosfatasa (PTP) o Laforin la cual participa en varios aspectos de la función neuronal: metabolismo glucogénico, regulación de canales iónicos y trasmisión sináptica.

La ceroidolipofucsinosis neuronal y sus diferentes subgrupos se heredan con carácter autosómico recesivo. La forma infantil precoz, la alteración se encuentra en el cromosoma 1p 32 en el gen CLN1 que codifica la tiosterasa, enzima lisosomal que participa en la transformación lipídica de las proteínas. La forma infantil tardía es ocasionada por la alteración del gen CLN2 que codifica la peptidasa lisosomal y se encuentra ubicado en el 11p 15. La forma juvenil aparece como consecuencia de la mutación del gen CLN3 del cromosoma 16p 12.1.

El síndrome de mioclonus con manchas rojo cereza también conocido como Sialidosis, el tipo I es ocasionado por la mutación genética en el cromosoma 6p 21.3 que codifica la sialidasa que luego de su conjugación forma un protector proteico. El gen afectado en el tipo II se localiza en el cromosoma 20q 13.

La epilepsia mioclónica con fibras rojo rasgadas (MERRF), existe una gran heterogeneidad clínica y se ha detectado una alteración en la transición adenina guanina en el par nucleótido 8344 del DNA mitocondrial lo que provoca una alteración especifica del gen del RNA de transferencia (ARNt) o gen Lys provocando defectos de las enzimas que intervienen en la fosforilación oxidativa. Además se ha determinado una alteración en la transición timidinato citosina del nucleótido 8356 del mismo gen Lys.

Dentro de los síndromes disgenéticos o disgenesia cerebral se consideran el complejo esclerosis tuberosa y algunos de los trastornos de la migración neuronal. La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosómica dominante con heterogeneidad clínica, se han identificado dos genes responsables (TCS1 y TCS2) localizados en el cromosoma 9q 34 y en el 16p 13.3 respectivamente. Dentro de los trastornos de la migración neuronal asociados a epilepsias e identificados genéticamente se encuentran las lisencefalias (agiria y paquigiria) que son la ausencia o la disminución de las circunvoluciones o girus cerebrales, y las heteropatías neuronales. En las lisencefalias se describen dos mutaciones una en el cromosoma 17p 13.3 en el gen LIS1 y otra en el cromosoma X. En la distrofia muscular progresiva de Fukuyama se ha identificado el locus en el cromosoma 9q 31.33.

En las heteropatías neuronales periventriculares existe una forma ligada al cromosoma X que solo se presenta en mujeres y se encuentra en la región Xq28 aunque se aceptan varios genes candidatos entre los que se destaca el que codifica la subunidad α3 del receptor GABA. (28,29)

Las heteropatías en bandas o difusas son producto de una alteración circunscrita en Xq23.3-q23 en el gen DCX o doblecortin que codifica una proteína intrínsecamente relacionada con el desarrollo de la corteza. Lo que provoca en el varón retraso mental profundo y epilepsia de difícil control con el tratamiento, un ejemplo es el síndrome de West. Existe una heterogeneidad genética diferente con un fenotipo similar.

Las anomalías cromosómicas se caracterizan por presentar convulsiones asociadas a manifestaciones dismórficas que caracterizan al paciente y le sirven al médico para establecer una orientación diagnostica. Entre las que se destacan el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angelman y el síndrome de Down. El defecto molecular del primer proceso es una expansión de un triplete de la secuencia CGG (citosina, guanina, guanina) localizado en el gen FMR1. El 25% de las personas con esta afección puede padecer de convulsiones.

En el síndrome de Angelman existe una deleción del cromosoma 15q11.13 materno (cuando es el paterno origina el síndrome de Prader Willi). El síndrome de Down se asocia a epilepsia hasta en un 10% de los pacientes concedido por anomalías estructurales del cerebro, cardiopatías e infecciones recurrentes, además alteraciones en los canales de sodio. (28,29)

Las enfermedades metabólicas son autosómicas recesivas, producen alteraciones cerebrales difusas y multisistémicas y suelen acompañarse de convulsiones por disfunción del metabolismo energético cerebral, cambios en la neurotransmisión o de las organelas intracelulares. Dentro de estas enfermedades se encuentran: la dependencia a la piridoxina, la deficiencia de biotinidasa, hiperglicemia no cetósica y la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios apopléjicos.

En la dependencia a la piridoxina lo que acontece es un déficit enzimático de la descarboxilasa del ácido glutámico por lo cual se produce un descenso de la concentración de GABA neurotransmisor inhibidor por excelencia con lo cual se facilita la aparición de convulsiones. El gen de esta enfermedad se ha localizado en el cromosoma 2q31.

La deficiencia de biotinidasa se origina por una mutación cromosómica localizada en 3p25 p24. Del mismo modo la hiperglicemia no cetósica que es una alteración primaria del metabolismo de la glicina produciendo un acumulo excesivo de esta en el LCR. El trasfondo metabólico se basa en una deficiencia de la glicina descarboxilasa encargada de catabolizar la glicina. La mayoría de estos pacientes carecen de proteína P. Se ha descrito como responsable un gen localizado en el cromosoma 9p 23-24. La glicina desempeña un papel excitatorio en la corteza cerebral al provocar una activación de los receptores NMDA y en consecuencia la manifestación convulsiva.

La encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios apopléjicos se manifiesta con una heterogeneidad clínica y se atribuye a una mutación del punto ARN mitocondrial de transferencia (ARNt) que causa la transición de adenina a guanina, siendo el más frecuente el nt3243. Las crisis convulsivas aparecen inicialmente por la acidosis láctica, pero el daño cerebral inducido por la recurrencia convulsiva puede crear un substrato epiléptico.

Al igual que en otras ramas de la medicina, la genética está obligando a revisar las clasificaciones de enfermedades, a la vez que ayuda al conocimiento de la fisiopatología de la aparición de crisis epilépticas. Esto no sólo tiene un valor académico, sino que puede ser extremadamente útil a la hora de diseñar nuevos fármacos más específicos o de decidir el fármaco más adecuado para cada tipo de trastorno. (29) Tras las mejoras conseguidas en los últimos años en lo que se refiere al diagnóstico (técnicas electrofisiológicas y de neuroimagen) y tratamiento (nuevos fármacos, cirugía), de la epilepsia, el reconocimiento y comprensión de los factores genéticos que condicionan o influyen en su aparición constituye uno de los retos más apasionantes a los que debe hacer frente la epileptología del siglo XXI.

1.6. Inmunidad 

La epilepsia es preponderantemente un disturbio paroxístico de la función del cerebro, el cual guarda una relación especial con el sistema inmune. La inmunidad se fundamenta en un sistema de conjuntos crecidamente configurables que se ha perfeccionado a lo largo de la evolución para proteger al organismo de las agresiones de las proteínas externas, principalmente de los agentes bacterianos y virales.

El sistema inmune inicia su desarrollo con el proceso de diferenciación de la célula madre pluripotencial o stem cell, esta se diversifica en un sector mieloico y en uno linfático. Del sector mieloico, se originan los granulocitos y monocitos, células que posteriormente pueden diferenciarse en macrófagos, e intervienen como agentes no específicos para la defensa inmunológica. El sector linfático constituye una forma de defensa más compleja y, en gran parte, específica. (1,3, 7,30)

Existen primariamente dos vías fundamentales en la defensa linfática frente a un antígeno:

(1) La vía humoral: Que se caracteriza por lo siguiente, el antígeno primariamente está anclado en los linfocitos-B que, en gran medida, se diferencian en las células plasmáticas. Las células plasmáticas producen anticuerpos altamente selectivos para descubrir y devastar al antígeno. El sistema del complemento, que está conformado por más de 20 proteínas disímiles que realizan diversas funciones múltiples para destruir a los antígenos, es un contribuyente significativo de los anticuerpos.

(2) La vía celular es más compleja que la humoral. Las células T son competentes para transformarse en células T citotóxicas (CD8+), células T ayudantes (helper) (CD4+) y eventualmente en células NK (Natural-Killer) no específicas.

Para emprender la respuesta de una célula T específica, los monocitos/macrófagos tienen que «presentar» a un antígeno. Esto acontece después de la fagocitosis y, por lo tanto, como enunciado de algunas estructuras proteínicas de la superficie del macrófago. Estas estructuras se nombran como el complejo mayor de histocompatibilidad I (CMH-I), en el caso de las células T citotóxicas, y el CMH-II, en el caso de las células T helper.

Las células T citotóxicas y las T helper favorecen para ejecutar a la célula diana que lleva el antígeno. En el sistema de la célula T helper, existe una buena homeostasis o equilibrio entre los elementos pro-inflamatorios (T helper de tipo 1, TH1) y los antiinflamatorios (TH2) que se perpetran mediante las citocinas.

La especificidad, presenta dos niveles básicos que son:

(1) El sistema «innato» es filogenéticamente más remoto, comparativamente simple, menos específico y representa una «primera línea» de defensa contra el ataque de los antígenos. Los monocitos/macrófagos, los granulocitos y las células NK significan los mecanismos de defensa celular, así como las proteínas de la fase aguda (acarreadas principalmente por el hígado gracias a la estimulación de las citocinas) y el sistema del complemento que constituye el mecanismo de defensa humoral.

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(2) El sistema adaptativo es un sistema de «segunda línea» de defensa que se distingue por ser altamente específico, más sofisticado y filogenéticamente más moderno. Su especificidad se asienta en la capacidad de una memoria inmunológica considerablemente selectiva. Los elementos de defensa celular de este aparato son las células T, que ofrecen varias funciones como la citotoxicidad, funciones reguladoras y memoria antigénica. En segundo lugar, el sistema de células B es subsidiario de la producción de anticuerpos humorales altamente selectivos. Estos anticuerpos simbolizan el mecanismo humoral del sistema adaptativo.

En el caso las citocinas constituyen una clase de proteínas señalizadoras con muchas funciones transcendentales y que se enmascaran parcialmente en la regulación inmunológica.

Estas sustancias han extasiado una gran curiosidad a lo largo de las últimas dos décadas y son de una importancia considerable en la investigación neuroinmunológica. Las funciones más importantes se muestran en el siguiente cuadro.

Cuadro número 1 que detalla las funciones de los receptores de las citocinas

Citocinas/Receptores

  • Interleucina 1ß (IL-1ß)

Función: Multitud de efectos en la función y diferenciación de las células involucradas en los procesos inmunológicos e inflamatorios.

Principales productores: Macrófagos

Granulocitos

Células NK

  • Interleucina-2 (IL-2)

Función: Estimula la proliferación y diferenciación de las células T, amplía la actividad citotóxica y tiene propiedades que estimulan la inmunología.

Principales productores: Células T (TH1)

  • Interferón-γ

Función: Múltiples funciones biológicas entre las que se encuentran una actividad antiviral potente, estimulación de la actividad macrófaga y la regulación de diversas respuestas inmunológicas específicas. Una de las citocinas estimuladoras del sistema TH1 que coactúa con IL-2.

Principales productores: Principalmente producida por las células TH-1 y particularmente por las células de la memoria CD4+CD45R0+, células NK.

  • IL-4 e IL-10

Función: Son las citocinas TH2 con propiedades «antiinflamatorias» que equilibran las acciones de la citocina basadas en TH1.

Principales productores: Células T

Células B también de IL-10

  • Interleucina-6 (IL-6)

Función: Citocina con numerosas funciones como la estimulación de la fagocitosis en los macrófagos, la estimulación de la producción de proteínas de fase aguda, la estimulación de la producción de citocina (con IL-1) y la diferenciación de las células T (con IL-2).

Principales productores: Macrófagos

Células T

Células B

  • Receptor IL-2 soluble (sIL-2R)

Función: Parte soluble del sistema receptor IL-2 que pasa al suero durante la activación de las células T. Por esto se ha considerado un marcador de la activación de las células T.

Principales productores: Células T

  • Receptor IL-6 (IL-6R)

Función: Interactúa con IL-6 en la estimulación inmunológica.

Principales productores: Macrófagos

Células T

Células B

Es transcendental conocer que el sistema inmunológico, con sus diversos y complejos mecanismos, forma parte de una red mayor. El sistema inmunológico interactúa con los sistemas endocrinológicos, por ejemplo, el sistema hipotálamo-pituitario-adrenocortical (HPA), y con el sistema autónomo (epinefrina, norepinefrina). (30)

En neuroinmunología, el hecho de que las citocinas y los neurotransmisores interactúen de forma altamente compleja en el cerebro (Rensohoff y Beneviste, 1996) ha adquirido un interés especial.

Alrededor del 30% de los pacientes epilépticos son refractarios a tratamiento médico; los cuales presentan crisis repetidas durante períodos largos, a pesar del tratamiento a dosis altas, o crisis persistentes manteniendo una monoterapia tolerada al máximo o combinada con varios fármacos antiepilépticos. Entre las epilepsias de difícil manejo, tiene una mayor incidencia la epilepsia del lóbulo temporal.

Varios autores proponen la contribución de los mecanismos inmunológicos en la patogenia de la epilepsia, asentados esencialmente en los efectos propicios del tratamiento con inmunoglobulinas y corticoesteroides. Las alteraciones inmunológicas relatadas en la epilepsia se coligan, en la generalidad de los casos, al tratamiento antiepiléptico y en otros no congruentes con la farmacoterapia.

Estas alteraciones del sistema inmune también alcanzan factores notables en la patogénesis de algunas formas de epilepsia, conjuntamente con factores ambientales y algún tipo de susceptibilidad genéticamente determinada.

Lourdes Lorigados Pedre, Morales Chacón, Pavón Fuentes y otros colaboradores exponen las principales alteraciones que se encontraron en un estudio inmunológico realizado a pacientes con crisis parciales complejas refractarias a tratamiento médico agrupados, atendiendo a la localización ictal por vídeo-EEG en temporales, lateralizados, extratemporales y psicógenos. (1,12, 30,31)

La investigación se realizó en 30 pacientes diagnosticados como epilépticos con crisis parciales complejas refractarias a tratamiento médico (20 del sexo femenino y 10 del sexo masculino; edad media 30,8 años); se evaluaron en Unidad de Telemetría V-EEG y se les realizó un examen físico general y neurológico completo, monitorización y evaluación por resonancia magnética (RM, equipo 1,5 T Magnetom Symphony, SPECT) cerebral intercrítico y crítico.

El fármaco antiepiléptico más usado fue la carbamazepina en 28 pacientes –de éstos, cinco en régimen de monoterapia– y como segundo fármaco se utilizó el valproato de magnesio, donde dos pacientes lo recibían en régimen de monoterapia y 23 en terapia combinada con carbamazepina. Para el registro se utilizó el Sistema de Registro Digital vídeo-EEG (STELLATE) y el programa Harmonie (Canadá).

Se utilizó el sistema internacional 10-20 de colocación de electrodos con inclusión de láminas extracraneales adicionales, a saber: zigomáticos (Cg1-2), temporales anteriores verdaderos (T1-2) y supraorbitarios (SO1-2). Una vez registradas las crisis, se clasificaron en una de las cuatro categorías siguientes, según las características del EEG al inicio crítico (el criterio de localización utilizado fue la amplitud máxima observada en montaje referencial complementada con la utilización de mapas de voltaje): – Localización temporal: descarga rítmica unilateral con máxima amplitud en los electrodos zigomáticos y en los temporales anteriores o medios como primer cambio electrográfico (n = 16).

  • Lateralizada: descarga rítmica en un hemisferio cerebral sin constatarse máxima amplitud de la descarga crítica en la región temporal (n = 6).
  • Extratemporal: crisis con una descarga distintiva al inicio crítico localizado en la región frontal, parietal, central u occipital (n = 4).
  • Grupo psicógeno: aquel que, a pesar de tratarse como epilepsia refractaria a tratamiento por el estudio vídeo-EEG, se comprobó que los cambios conductuales no se asociaban a cambios en la actividad eléctrica durante la crisis (n = 4).

En un estudio inmunocitoquímico realizado por Dako, Denmark y colaboradores se valoraron marcadores linfocitarios, en este caso, dirigidos contra los siguientes antígenos de superficie: CD3 (células T), CD4 (células auxiliadoras/inductoras), CD8 (células supresoras/citotóxicas), CD20 (células B), CD25 (células receptor IL-2) y HLA-DR (antígeno leucocitario humano DR). (1, 12, 30,31)

Las células se incubaron secuencialmente con el reactivo inmunológico apropiado, anticuerpo biotinilado (1:700 en PBS/BSA, Boehringer Mannheim, Germany) y complejo ABC (complejo estreptavidina/biotina fosfatasa alcalina). Las células se incubaron finalmente con el sustrato de la enzima (naftol) y se tiñeron con hematoxilina. El porcentaje de las células que reaccionan con cada anticuerpo específico se determinó por el recuento de 200 células.

Los resultados mostraron alteraciones en las cuantificaciones inmunológicas celulares, referentes fundamentalmente a un aumento estadísticamente significativo de los linfocitos CD8+ (p < 0,01) y una disminución del índice CD4/CD8 (p < 0,01), dado esencialmente por el menoscabo de las células CD8+. La comparación del porcentaje de células CD8+ atendiendo a la localización del foco epileptogénico mostró que el incremento estadísticamente significativo (p < 0,001) se circunscribe a los pacientes con localización temporal y lateralizada, no se observaron diferencias entre el grupo control y los grupos de pacientes extratemporales y psicógenos.

Los marcadores de activación CD25 y HLA-DR aumentaron. El marcador CD25 mostró valores por encima del grupo control en todos los casos de pacientes con localización del foco temporal y lateralizado; no siendo así, en los casos donde la localización del foco epileptogénico era extratemporal y en el grupo clasificado como psicógeno.

El marcador HLA-DR resulto normal en dos pacientes temporales, en dos extratemporales y en el grupo psicógeno; el resto de los pacientes mostraron valores aumentados para esta población celular. No se hallaron variaciones en los niveles de las inmunoglobulinas examinadas.

Olofsoon y colaboradores describieron en pacientes con epilepsia focal una disminución de los linfocitos T4+, un aumento de los T8+ y una disminución de la inmunoglobulina IgA. Asimismo, diversos grupos de investigadores señalan un incremento en la expresión de las células T activadas, así como la sobreexpresión de TNF-α, IFN-γ e IL-2 y un elevado contenido central de neopterina, pero no asocian en ninguno de estos casos las alteraciones encontradas con la localización del foco epileptogénico.(1, 12, 30,31)

Dentro de las irregularidades puntualizadas desde el punto de vista inmunológico, las de mayor frecuencia son los trastornos en los niveles de inmunoglobulinas séricas, y el decremento de la IgA es una de las más notificadas. Otros hallazgos representados se corresponden con el aumento de la producción de IL-1 y IL-6 no inscripta con el tipo de epilepsia ni con los medicamentos antiepilépticos manejados.

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Se expone, conjuntamente, que existen trastornos de la funcionalidad de los linfocitos, así como alteraciones del sistema de complemento. Los resultados obtenidos en el grupo de pacientes epilépticos de difícil manejo con el tratamiento farmacológico muestran alteraciones en la inmunidad celular referidas fundamentalmente al aumento significativo de las células CD8+ (p < 0,01), una disminución del índice CD4/CD8 (p < 0,05) y un aumento de los marcadores CD25 y HLA-DR. A diferencia de lo comunicado por otros autores, no encontramos alteraciones en los niveles de las inmunoglobulinas estudiadas en los diferentes grupos de pacientes evaluados al compararse con el grupo control.

Resulta muy interesante notar que el aumento significativo de las células CD8+ sólo se presenta en aquellos grupos donde el foco es de localización temporal o lateralizada. En el grupo extratemporal y psicógeno no se encontraron diferencias para ningún parámetro inmunológico evaluado. Los cambios inmunológicos descritos se relacionaron con la patogenia de la epilepsia de localización ictal temporal o lateralizada y no con el tratamiento antiepiléptico utilizado.

Se describe también que el gen de la IL-1β es un factor de riesgo genético para el desarrollo de la esclerosis hipocampal en la epilepsia del lóbulo temporal.

Existen alteraciones inmunológicas de tipo celular asociadas a la localización del foco epileptogénico que transitan desde un incremento de marcadores de activación hasta un aumento del porcentaje de células supresoras/citotóxicas (CD8+).

Estas alteraciones no se observaron en un grupo de pacientes con crisis psicógenas que recibían el mismo tratamiento antiepiléptico, lo que confirma que las mismas no se deben al efecto inmunodepresivo de algunos fármacos antiepilépticos, sino que pueden ser factores relevantes en la patogenia de las epilepsias focales. En esta investigación los datos clínicos y experimentales demuestran el papel del sistema inmune en la patogenia de la epilepsia.

Otro estudio inmunológico realizado en pacientes con epilepsia mioclónica severa de la infancia realizado por M. Nieto, S. Roldán, B. Sánchez, R. Candau y R. Rodríguez (32) describen a la epilepsia mioclónica severa (EMS), es un síndrome epiléptico, relativamente poco frecuente, identificado por Dravet en 1978, e incluido en la clasificación internacional de epilepsia y síndromes epilépticos establecida por la comisión de Clasificación y Terminología internacional.

En cuanto al uso terapéutico de las INMUNOGLOBULINAS se plantea que en la patogénesis de las crisis las convulsivas, tanto en humanos como en animales de experimentación, se han implicado mecanismos inmunológicos.

En algunos niños con epilepsia intratable se ha demostrado un efecto beneficioso con el uso de altas dosis de gammaglobulina intravenosa; la respuesta varia, de acuerdo a cada estudio en particular, desde beneficios al inicio del tratamiento hasta respuestas satisfactorias obtenidas 7 meses después de la última dosis. El control de las crisis es total en un 50% y parcial en un 30% –disminución en un 50% en la frecuencia de las crisis–, el tratamiento fallo en un 20% de los pacientes.

Los factores que mejoran la respuesta son: el menor tiempo de evolución de la enfermedad (< 1 año) y tener un intelecto conservado (CI > 70). Las dosis varían en 200-400 mg/kg de peso por vía intravenosa. La frecuencia con que se administran también varía mucho: en algunos casos en los días 1, 15 y 36; en otros se administran las mismas dosis, pero tres veces por semana, y se repite después de tres semanas, existe otro grupo que usa dosis el día 1 y 15, y luego cada 21 días, hasta un máximo de 10 dosis.

El papel de los mecanismos inmunitarios en las epilepsias, se sustenta clínicamente por la adecuada respuesta de algunos casos de epilepsia catastrófica a los inmunomoduladores. Desde 1969, Walker sugirió la posibilidad de mecanismos inmunitarios en las epilepsias. Ettlinger y Lowrie plantearon la hipótesis de que las descargas epilépticas podrían tener su origen en una respuesta autoinmune a un antígeno liberado durante la destrucción del tejido, o a un agente infeccioso.

Muchos estudios que se iniciaron en la década de los 70, como el de Aarly, demostraron la disminución de algunas inmunoglobulinas (A, G y M) en el síndrome de Rasmussen, y también en el de Angelman se encontró deficiencias de la IgA. (1,12)

Por otro lado, también se han detectado anticuerpos contra los receptores de glutamato tipo 3 en el síndrome de Rasmussen –según Rogers y colegas– además se han detectado anticuerpos antifosfolípidos en casos de epilepsia parcial, así como anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico en algunas epilepsias del lóbulo temporal.

Existen evidencias de que hay una inmunodeficiencia en algunos desórdenes convulsivos, sobre todo en las crisis parciales, en donde también desempeñan un papel importante la genética y otros factores que disparan la cascada inmunológica.

Algunos agentes infecciosos, sobre todo virales, se involucran más en el problema, sobre todo los herpes, por su tendencia a provocar infecciones latentes y recurrentes bajo una diversidad de estímulos. (1,12, 32)

1.7. Etiología 

Las epilepsias pueden aparecer por variados orígenes, según los grupos de edad en que comienzan las crisis existen causas más frecuentes que otras, cuando el origen es hereditario la epilepsia puede ser oligogénica o monogénica, en la actualidad existen más de 255 genes involucrados en la epilepsia. Periódicamente se están describiendo varios tipos de epilepsia de causa genética. (1, 3, 7,30)

Durante el periodo neonatal, las causas probables son las alteraciones congénitas del desarrollo, hipoxia perinatal, traumas craneoencefálicos durante el nacimiento, hemorragia intracraneal, infecciones del sistema nervioso central como meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales, trastornos metabólicos entre los que se describen la hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina; y el síndrome de abstinencia.

Durante la lactancia y hasta los 10 años de edad las causas más frecuentes son: las crisis febriles, alteraciones genéticas y enfermedades degenerativas cerebrales, infecciones del SNC, traumatismos craneoencefálicos (TCE), tóxicos y defectos metabólicos, y las causas idiopáticas.

En la adolescencia hasta los 18 años de edad: traumatismos, idiopáticas; genéticas y enfermedades degenerativas cerebrales, tumores cerebrales, consumo de tóxicos incluido el alcohol y las infecciones.

En el adulto joven hasta los 35 años: traumatismos, abstinencia al alcohol, consumo de tóxicos, tumores cerebrales e idiopáticas.

En el adulto maduro mayores de 35 años: enfermedad cerebrovascular (ictus previo) es la primera causa en mayores de 50 años, los tumores cerebrales son la primera causa en personas entre los 35 y 50 años, además existen otras causas como la abstinencia alcohólica, uremia, enfermedad hepática, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas y el accidente vascular cerebral.

Durante la etapa tardía de la vida que incluye a las personas mayores de 60 años: accidente cerebrovascular (como secuela), casi siempre post infarto, tumores, abscesos, enfermedades degenerativas y traumas. (1, 3,4, 7)

En los diferentes grupos de edades la epilepsia en algunos casos puede originarse por una enfermedad celíaca o una sensibilidad al gluten no celíaca subyacente, las convulsiones pueden ser la única manifestación clínica que presenta el paciente y el riesgo de epilepsia guarda relación con el tiempo de exposición al gluten.

Las meningitis y encefalitis y sus complicaciones pueden ser causa de epilepsia a cualquier edad. Del mismo modo ocurre con los trastornos metabólicos graves. Las infecciones parasitarias del sistema nervioso central, por ejemplo la neurocisticercosis son una causa habitual en países tropicales y subtropicales.

Cuadro no 2 que enumera los ataques recurrentes en los grupos de edad.

Edad de inicio

Periodo neonatal

Causa probable: Alteración congénita del desarrollo, Traumas al nacimiento, anoxia, trastornos Metabólicos (hipocalcemia, hipoglucemia, Deficiencia de vitamina B6, deficiencia de biotinidasa, fenilcetonuria y otros        Trastornos)

  • Lactancia (1 a 6 meses)

Causa probable: Como arriba, y además, espasmos infantiles; síndrome de West

  • Primera infancia (6 meses a 3 años)

Causa probable: Espasmos infantiles, convulsiones febriles, Traumas y anoxia del nacimiento, Infecciones, otros traumas, trastornos Envenenamiento accidental con fármacos

  • Infancia (3 a 10 años)

Causa probable: Anoxia perinatal, lesión traumática al Nacer o más adelante, infecciones, Trombosis de arterias o venas cerebrales, Trastornos metabólicos o malformaciones corticales, síndrome de Lennox-Gastaut, “idiopática”, tal vez hereditaria, epilepsia (Epilepsia rolándica)

  • Adolescencia (10 a 18 años)

Causa probable: Epilepsia idiopática, incluso tipos transmitidos de manera genética, Epilepsia mioclónica juvenil, traumas, Fármacos o sustancias

  • Adulto joven (18 a 25 años)

Causa probable: Epilepsia idiopática, traumas, neoplasias, Abstinencia de alcohol u otros fármacos Sedantes

  • Adulto maduro (35 a 60 años)

Causa probable: Traumas, neoplasias, enfermedad vascular, abstinencia de alcohol u otras sustancias

  • Parte tardía de la vida (Más de 60 años)

Causa probable: Enfermedades vasculares (casi siempre Pos infarto), tumores, abscesos, Enfermedades degenerativas, traumas

NOTA: Continúa en: Epilepsia: Actualización sobre el diagnóstico y tratamiento (2). Abordaje diagnóstico

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