Enfermedad de Hirschsprung y sus bases genéticas. Revisión bibliográfica

Autor: Dr. Jorge Serra Colina. Especialista en Medicina Familiar.

Madrid, España.

Resumen

El megacolon agangliónico congénito, es una entidad que se conoce también como la enfermedad de Hirschsprung (EH), esta es una enfermedad congénita caracterizada por la ausencia de células ganglionares en el plexo mientérico de Auerbach y en el submucoso de Meissner, a nivel del recto y otros segmentos del colon, que se distribuye de forma ascendente (de región distal a región proximal).Esta alteración produce una anormalidad de la motilidad intestinal, que se manifiesta más frecuentemente como una obstrucción intestinal.

La enfermedad de Hirschsprung es derivada de la alteración en la migración de células ganglionares del plexo mientérico desde la cresta neural, y es causa de estreñimiento y obstrucción intestinal durante la infancia. El principal gen asociado a la enfermedad de Hirschsprung es el proto-oncogén RET, que codifica para un receptor de membrana con actividad tirosín kinasa y el fenotipo de la entidad es altamente variable respecto al género, la longitud de la aganglionosis, herencia y la presencia de anomalías adicionales.

Abstract

The megacolon aganglionic congenital, is an entity that knows also like the illness of Hirschsprung (EH), this is a congenital illness characterised by the absence of cells ganglionares in the plexus mientérico of Auerbach and in the submucoso of Meissner, to level of the rectum and other segments of the colon, that distributes of ascending form (of region distal to proximal region).This alteration produces an abnormality of the motilidad intestinal, that self-evident more frequently like an intestinal obstruction. The EH is derived of the alteration in the migration of cells ganglionares of the plexus mientérico from the crest neural, and is cause of constipation and intestinal obstruction during the childhood. The main gene associated with hirschsprung disease is the RET proto-oncogene, which codes for a membrane receptor with tyrosine kinase activity and the phenotype of the entity is highly variable regard to the gender, the length of the aganglionosis, inheritance and the presence of additional anomalies.

Palabras claves: Enfermedad de Hirschsprung.bases geneticas. tracto Gastrointestinal . Gen RET.

Key words: Hirschsprung disease. Genetic basis. gastrointestinal tract. Ret Gene.

Introducción

El megacolon agangliónico congénito, es una entidad que se conoce también como la enfermedad de Hirschsprung (EH), esta es una enfermedad congénita caracterizada por la ausencia de células ganglionares en el plexo mientérico de Auerbach y en el submucoso de Meissner, a nivel del recto y otros segmentos del colon, que se distribuye de forma ascendente (de región distal a región proximal)Esta alteración produce una anormalidad de la motilidad intestinal, que se manifiesta más frecuentemente como una obstrucción intestinal. La enfermedad de Hirschsprung es derivada de la alteración en la migración de células ganglionares del plexo mientérico desde la cresta neural, y es causa de estreñimiento y obstrucción intestinal durante la infancia.

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Además, existe el megacolon adquirido. El megacolon adquirido puede tener múltiples etiologías y clínicamente presentarse de forma crónica o aguda. La primera de ellas es la más frecuente y se caracteriza por la presencia de estreñimiento crónico. (2,3,4)

La enfermedad de Hirschsprung puede ser clasificada según el segmento intestinal afectado. Se clasifica o puede dividirse en las formas siguientes: 1.- Segmento corto: cuando no compromete más allá de la unión rectosigmoidea

2.- Ultracorto: si sólo afecta esfínter interno o algunos centímetros próximos a dicho esfínter

3.- Segmento largo cuando el segmento agangliónico afecta más allá de la unión rectosigmoidea. (1)

Otros autores sólo distinguen dos tipos: segmento corto y segmento largo, siendo controversial la existencia de enfermedad de Hirschsprung de segmento ultracorto, ya que esta compromete menos de 5 cm del recto distal. La mayoría de los casos corresponde a enfermedad de Hirschsprung de segmento corto (75 a 80%), una décima parte de ellos sería un aganglionismo ultracorto. El 20% restante pertenece a la enfermedad de Hirschsprung de segmento largo, incluyéndose en este grupo aquellos que afectan los segmentos proximales al ángulo esplénico. (4)

La enfermedad de Hirschsprung forma parte de los trastornos conocidos como disganglionismos que incluyen también el hipoganglionismo y la displasia neuronal intestinal.

La incidencia de la enfermedad de Hirschsprung es de 1/5.000 a 1/7.000 recién nacidos vivos y afecta predominantemente al sexo masculino en las formas comunes, no observándose diferencia entre sexos en los aganglionismos extensos. Su etiopatogenia en muchos casos es de base genética. (2)

Su etiopatogenia en muchos casos es de base genética, deleciones del protooncogén RET en el 50% de las formas familiares. (7)

El principal gen asociado a la enfermedad de Hirschsprung es el proto-oncogén RET, que codifica para un receptor de membrana con actividad tirosín kinasa. Actualmente se acepta que en la mayoría de los casos, HSCR sigue un modelo de herencia compleja en el que deben confluir diversos eventos genéticos para que se produzca el fenotipo, y sólo el 50% de casos familiares y el 10-35% de casos esporádicos se relacionan con mutaciones germinales en secuencia codificante de RET (8,9).

Alrededor del 7% son debidos a mutaciones en otros genes que participan en rutas de señalización implicadas en migración, proliferación y diferenciación neural durante la formación del SNE (8). El mecanismo molecular causante de la enfermedad en la mayoría de los pacientes HSCR no está completamente esclarecido, lo que apoya la existencia de otros genes implicados en la patogénesis de la enfermedad. El análisis molecular de pacientes con enfermedad de Hirschsprung ha permitido identificar otros diferentes genes/loci relacionados con la aparición de este fenotipo. Actualmente se conocen al menos 23 genes en los que se han encontrado mutaciones asociadas a la enfermedad colónica. (8,9)

Demostrándose mayor riesgo de padecer la enfermedad en los familiares de pacientes afectos de formas largas, por lo tanto siendo recomendable el estudio genético en estas familias. (7) 

Enfermedad de Hirschsprung. Bases genéticas

La enfermedad de Hirschsprung se caracteriza por la ausencia intramural de células ganglionares de longitud variable en el tracto gastrointestinal inferior. El fenotipo de la entidad es altamente variable respecto al género, la longitud de la aganglionosis, herencia y la presencia de anomalías adicionales. A través de análisis genéticos moleculares, un minimo de 11 genes neuro generadores de la entidad (RET, GDNF, NRTN, SOX10, EDNRB, EDN3, ECE1, ZFHX1B, PHOX2B, KIAA1279, TCF4) son conocidos por contener de forma infrecuente, mutaciones de alta penetrancia que confieren un alto riesgo al portador. (3)

En adición a esto, otros dos genes (RET, NRG1) albergan de forma común, polimorfismos de baja frecuencia que contribuyen solo parcialmente al riesgo de adquirir la enfermedad y pueden actuar como modificadores genéticos. En un estudio del año 2011 realizado para determinar tamaño de los genes o numero variantes de copias pequeñas se identificaron en tres loci (MAPK10, ZFHX1B, SOX2), involucrados en la regulación y código de secuencias de genes neurogeneradores y mostraron asociación con la enfermedad de Hirschsprung, en combinación con otras anomalías congénitas. (3)

Estudios basados en GWLA o en GWAS en familias HSCR han logrado identificar otros loci de susceptibilidad para la enfermedad en diversas regiones cromosómicas, así como nuevos pathways y Gene Ontologies (GOs) candidatos para HSCR, especialmente por su participación en procesos relacionados con el desarrollo del sistema nervioso entérico (SNE) (8). Sin embargo, estos loci sólo explicarían una parte de la complejidad genética de la enfermedad de Hirschsprung. (8,9)

La enfermedad de Hirschsprung es producto de una falla en la migración craneocaudal de las células ganglionares provenientes de la cresta neural, fenómeno producido entre las 5º y la 12º semana de gestación. Mientras más precoz se produzca la alteración en la migración celular, mayor será la longitud del segmento afectado. También se cree que podría estar implicado un defecto en la matriz extracelular de la pared intestinal que impediría que las células procedentes de la cresta neural la colonizaran.

Técnicas tridimensionales inmuno-histoquímicas han demostrado que la inervación axonal de la mucosa es anormal, además de existir aganglionismo, y esto puede ser importante en relación con la capacidad secretora y absortiva del intestino y contribuir tal vez a la aparición de enterocolitis. Asimismo, se ha podido establecer que los niños afectados tienen la barrera mucosa colónica alterada, independiente de la inervación del intestino, que explicaría los episodios de enterocolitis severa de los pacientes. (5)

La enfermedad de Hirschsprung es considerada una enfermedad poligénica autosómica dominante, de penetrancia incompleta (no todo portador del gen alterado expresa la enfermedad) y expresividad variable (guarda relación con la longitud del segmento afectado), sin embargo, esto no explicaría la mayor frecuenta de enfermedad de Hirschsprung en el sexo masculino. (5)

Las alteraciones residirían en los cromosomas 2, 10 y 13. Su asociación con el Síndrome de Down sugiere la posibilidad de que un locus del cromosoma 21 también pueda estar involucrado. Se habrían descrito hasta el año 2008 alrededor de 9 genes afectados: RET, GDNF, NTN, ENDR-B, EDN3, ECE1, S0X10, SMADIP1, ZFHX1B. Las interacciones entre estos genes aún no han sido dilucidadas. Se describe que uno de los genes más estudiados han sido el gen RET, un receptor con actividad tirosina kinasa, situado en el brazo largo del cromosoma 10, que se detecta hasta en un 50% de los casos familiares y hasta en un 20% de los casos esporádicos, relacionándose más estrechamente con la enfermedad de segmento largo, por lo que se hace recomendable el estudio y el consejo genético en estas familias. (5)

Conclusiones

Como dijimos anteriormente el principal gen asociado a HSCR es el proto-oncogén RET, que codifica para un receptor de membrana con actividad tirosín kinasa. Actualmente se acepta que en la mayoría de los casos, HSCR sigue un modelo de herencia compleja en el que deben confluir diversos eventos genéticos para que se produzca el fenotipo, y sólo el 50% de casos familiares y el 10-35% de esporádicos se relacionan con mutaciones germinales en secuencia codificante de RET. (8,9)

Según la literatura revisada estos loci sólo explicarían una parte de la complejidad genética de la enfermedad, de ahí la necesidad de nuevos abordajes para la identificación de genes asociados a HSCR, como la secuenciación de alto rendimiento (Next Generation Sequencing, NGS), (3-5). La aplicación de estas técnicas permitirá acelerar el laborioso proceso de búsqueda tanto de mutaciones en genes ya asociados a HSCR, como el descubrimiento de nuevos genes mediante la secuenciación de exoma completo. (8, 9,10)

Los avances de la ciencia y la tecnología en la medicina y en el área de la genética han sido empleados para conocer los procesos patológicos que subyacen todavía en la enfermedad de Hirschsprung. (6)

Bibliografía

1. Feldmon T., Wershil B. Hirschsprung Disease. Pediatrics in review. Vol 23. N 11, August 2003.

2. Luis L.A., Encinas J.L., Avila L.F., et cols. Enfermedad de Hirschsprung: enseñanzas de los últimos 100 casos. Cir Pediatr 2006; 19:177-181.

 3. Jiang Q, Ho YY, Hao L, Nichols Berrios C, Chakravarti A. Copy number variants in candidate genes are genetic modifiers of Hirschsprung disease. 2011; 6(6):e21219. Epub 2011 Jun 2

4. De Manueles J. Enfermedad de Hirschsprung. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría. Sociedad Española de Pediatría. Pag. 56-60.

5. Arriagada María Paz, Alfaro Gonzalo, Rostion Carmen Gloria. Revisión: Enfermedad de Hirschsprung. Revista de pediatría de chile. Vol 5, N° 1, Abril 2008

6. Paul K. H. Tam , Mercè Garcia-Barceló. Genetic basis of Hirschsprung’s disease. Review article. Volume 25, Number 7, 543-558. Año: 2009.

7. Sakai T, Wakizaka A, Matsuda H, Nirasawa Y, Itoh Y. Point mutation in exon 12 of the receptor tyrosine kinase proto-oncogene RET in Ondine-Hirschsprung syndrome. Pediatrics 1998;101(5):924-6.

8. Fernandez , Raquel Maria y cols. Bases Genéticas de la enfermedad de Hirschsprung: identificación y caracterización de loci de susceptibilidad. Biosaia. Revista de los másteres de Biotecnología Sanitaria y Biotecnología Ambiental, Industrial y Alimentaria de la UPO. Sevilla. nº2 ,abril de 2013.

9. Amiel, J. et al. (2008) Hirschsprung Disease Consortium. Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics: a review. J. Med. Genet., 45, 1-14

10. Metzker ML. (2010) Sequencing technologies – the next generation. Nat. Rev. Genet., 11, 31-46.