Índice
https://doi.org/10.58842/MPDP5889
Incluido en la revista Ocronos. Vol. III. Nº 1 – Mayo 2020. Pág. Inicial: Vol.III;nº1:7
Autora principal (primer firmante): Huerta González, Nuria
Fecha recepción: 7 de abril, 2020
Fecha aceptación: 15 de abril, 2020
Ref.: Ocronos. 2020;3(1):7
Autora: Nuria Huerta González
Resumen
Introducción: La dependencia glucolítica de las células cancerígenas asociada con el efecto Warburg ha llevado a la investigación de terapias dietéticas que disminuyen la disponibilidad de glucosa para el tumor. La dieta cetogénica (DC) es una dieta alta en grasas, adecuada en proteínas y muy baja en carbohidratos que se ha utilizado en estudios preclínicos y clínicos para retrasar la progresión del cáncer. Teóricamente, la dieta cetogénica produce un cambio fisiológico hacia el metabolismo de las grasas, bajando la glucosa en sangre, suprimiendo la insulina y elevando los niveles de cetonas en la sangre al estimular la cetogénesis de las grasas dietéticas y almacenadas.
Materiales y Métodos: Revisión sistemática de la literatura con enfoque cualitativo según los lineamientos del grupo PRISMA para la selección y organización de los artículos seleccionados y las normativas de redacción y estructura en general del Grupo Cochrane. Las palabras claves empleadas han sido derivadas del MeSH de las bases de datos, y separadas por medio de separadores booleanos AND y OR de la siguiente manera: ketogenic diet OR antitumor effect OR ketoacetates OR beta hydroxybutyrate AND cancer AND quality of life.
Conclusiones: La dieta cetogénica puede emplearse como tratamiento complementario a la quimioterapia o radioterapia en el cáncer debido a sus efectos en la reducción de los niveles de insulina y de glucosa circulante, modulación genética comprobable en modelos animales, y escasos efectos adversos por su empleo.
Palabras claves: dieta cetogénica, cáncer, calidad de vida
Introducción
Durante la última década, ha habido un renovado interés en el metabolismo del cáncer, particularmente con respecto a la reprogramación de las redes metabólicas dentro del tejido canceroso. Comprender estas perturbaciones metabólicas podría abrir una ventana para la intervención terapéutica. Uno de esos fenotipos en el cáncer es el efecto Warburg, a menudo considerado como un rasgo característico de las células cancerosas y los tumores sólidos (1) en el que las células cancerosas realizan la glucólisis aeróbica en lugar de la fosforilación oxidativa más eficiente metabólicamente. La consiguiente dependencia de las células cancerosas en la glucosa se ha explotado en terapias metabólicas donde la restricción calórica y las dietas cetogénicas también se han utilizado para limitar el metabolismo de la glucosa y, por lo tanto, retrasar la progresión del cáncer en estudios en animales (2).
No todas las células cancerosas muestran el efecto Warburg. Por ejemplo, las células HeLa pueden adaptar su red mitocondrial estructural y funcionalmente para derivar energía exclusivamente por oxidación de glutamato y en las células de cáncer de próstata, la oxidación de ácidos grasos es una vía bioenergética dominante (3).
Las dietas cetogénicas (KD) son dietas muy bajas en carbohidratos y altas en grasas que imitan ciertas características del ayuno, en particular a través de la reducción de la insulina plasmática con una elevación acompañante de los cuerpos cetónicos acetoacetato y β- hidroxibutirato. El estado de la cetosis nutricional en adultos se caracteriza típicamente por concentraciones de β-hidroxibutirato en el rango de 0.5 a 3 mmol/l (4) y glucosa en el rango de 85 a 95 mg/dl. Sin embargo, con la restricción simultánea de calorías, se pueden lograr concentraciones de glucosa en sangre mucho más bajas (55–80 mg/dl), lo que resulta en una mayor proporción de cetona a glucosa (5).
Los cuerpos cetónicos (CC), el β-hidroxibutirato (β-OHB) y el acetoacetato se sintetizan en el hígado a partir de acetil-CoA y se secretan a la sangre, desde donde muchos tejidos pueden absorberlos y metabolizarlos oxidativamente. Su función principal es proporcionar un sustrato alternativo a la glucosa durante la inanición prolongada; en particular, debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, reducen la dependencia del cerebro de la glucosa.
Se ha propuesto que el β-OHB es un compuesto nutricional único, ya que tiene un valor calorífico mayor que la glucosa o el piruvato y un suministro más eficiente de energía por molécula de oxígeno en comparación con la glucosa, el piruvato y los ácidos grasos libres. El metabolismo de CC tiene efectos sobre la energía mitocondrial y sobre el metabolismo cerebral que tienen implicaciones terapéuticas. Las dietas cetogénicas se han utilizado en la epilepsia refractaria y han proporcionado algún beneficio en los estados hipóxicos y para la prevención del desgaste muscular (6).
El cáncer no es una entidad única, sino que se refiere al conjunto de tumores malignos que pueden llegar a originarse en el organismo, caracterizado por un aumento desproporcionado en el crecimiento celular de cualquier órgano. La morbilidad del cáncer es elevada, así como su mortalidad, dependiente de factores como el grado histológico, la edad, la sensibilidad a la quimio radioterapia y otros; cuya etiología está poca definida a través de hallazgos genéticos y la confluencia de los factores de riesgo que inducen la aparición de descontrol en el crecimiento de las células, originando cambios en la estructura y en la funcionalidad con invasión completa del tumor maligno. Las estrategias de abordaje del cáncer van desde la cirugía hasta la terapia neoadyuvante o la radioterapia/quimioterapia en casos paliativos de resolución (7).
A pesar de los estudios dirigidos a controlar el crecimiento anormal celular cancerígeno, desde el punto de vista farmacológico, las terapias adyuvantes incluyen la dieta cetogénica, que aunque no proporciona la cura del tumor maligno, se ha encontrado hallazgos de aumento de la disposición, voluntad y fuerza del paciente para continuar con el tratamiento indicado por el médico oncólogo de acuerdo al tipo y estadio del cáncer que padece (4).
El fundamento de la dieta cetogénica se basa en permitir una restricción calórica a base de carbohidratos (limita estos nutrientes a menos de 25 gramos al día), impidiendo de esta forma, que las células tumorales utilicen los CC como combustible energético; es decir, la dieta cetogénica simula un estado de ayuno en el organismo. En condiciones aeróbicas, las células tumorales ameritan mayores cantidades de glucosa en comparación con las células normales (el fundamento de las técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones [CT PET]) (6).
Sin embargo, la adherencia a la dieta cetogénica es escasa, debido a las restricciones que supone. Es importante destacar, que además de la reducción de los niveles de glucosa circulante, con aumento de los niveles de CC y de ácidos grasos libres provoca un efecto directo sobre el hígado inhibiendo así el proceso de la glicólisis. Debido a las disfunciones mitocondriales y las mutaciones a nivel del ADN de las células tumorales, no es posible un estado de compensación ante la reducción de los niveles de glucosa circulante (3).
Aunque existen hallazgos que contradicen los efectos beneficiosos de la dieta cetogénica debido a que algunas células tumorales pueden llegar a producir cetonas, se ha planteado realizar una revisión sistemática cuya orientación va dirigida a investigar los efectos de la dieta cetogénica en el tratamiento del cáncer, los efectos antitumorales, y los efectos secundarios asociados al consumo de la dieta cetogénica
El objetivo principal de esta revisión sistemática es examinar la influencia de la dieta cetogénica como tratamiento complementario al estándar en pacientes oncológicos, los objetivos secundarios incluyen: a) analizar los efectos de la dieta cetogénica en la calidad de vida de los pacientes oncológicos; b) conocer los mecanismos moleculares antitumorales de la dieta cetogénica que influyen en la evolución clínica de los pacientes oncológicos.
Materiales y Métodos
Esta investigación consiste en una revisión sistemática de la literatura con síntesis cualitativa, de acuerdo a los estándares de elaboración y análisis de los estudios originales planteados por el grupo PRISMA (8), y en el manual de revisiones sistemáticas de intervenciones de Cochrane (9).
Las bases de datos seleccionadas para esta investigación han sido PubMed, Medline, y Embase por medio del metabuscador de The Cochrane Library.
El periodo de la búsqueda ha comprendido desde el 05 de enero de 2020 hasta el 24 de enero del mismo año, basado en la elaboración de ecuaciones de búsqueda mediante la selección de descriptores MeSH, y unidos entre sí por operadores booleanos (AND, y OR).
Las palabras claves empleadas, de acuerdo al MeSH fueron “ketogenic diet”, “antitumor effect”, “ketoacetates”, “beta hydroxybutyrate”, “cancer”, “quality of life”. Estas palabras claves fueron combinadas, separándolas por los operadores booleanos AND y OR, para ampliar el rango de la búsqueda, de la siguiente manera:
- Ketogenic diet OR antitumor effect OR ketoacetates OR beta hydroxybutyrate AND cancer AND quality of life
Asimismo, también se realizaron búsquedas individuales de la terminología clave, junto con sinónimos que nos permitieran ampliar el rango de alcance de los estudios originales.
Los criterios de inclusión de la investigación son:
a) tipo de publicación: ensayo clínico aleatorizado, ensayos clínicos controlados, estudios observacionales de corte longitudinal y transversal;
b) tipo de intervención: dieta cetogénica como tratamiento complementario en el cáncer y efectos antitumorales en pacientes con diagnóstico de cáncer;
c) tipo de participantes: estudios en seres humanos, ambos sexos, de cualquier edad con resultados informados; y experimentos en modelos animales (debido a la escasa evidencia de los mecanismos moleculares en seres humanos y por la falta de estudios con periodos de seguimiento prolongado para poder llevar a cabo un control);
d) antigüedad de las publicaciones: artículos publicados de los últimos 5 años (2015-2020); e) idiomas: inglés y español;
f) disponibilidad de resumen y texto completo;
g) calidad metodológica y nivel de evidencia/recomendación mayor de 5 en la escala del Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford (CEBM).
Los criterios de exclusión de la investigación son:
a) artículos que incluyan poblaciones con demencia o patologías neuropsiquiátricas;
b) publicaciones que no sean científicamente avaladas;
c) estudios en pacientes con patologías diferentes al cáncer; y
d) revisiones sistemáticas o narrativas
Para la extracción de los datos de los artículos de investigación encontrados, se analizaron independientemente los siguientes datos: características básicas de publicación (año, autor, diseño de investigación), características de la muestra, tipo de intervención y resultados cotejados.
La herramienta utilizada para el análisis de la calidad metodológica de los artículos seleccionados fue a través de la escala de PEDro, adaptación española de Antonia Gómez-Conesa, con el apoyo de la Asociación Española de Fisioterapeutas y la Unidad de
Metaanálisis de la Universidad de Murcia, cuya estructura está basada en 11 preguntas cuya respuesta es marcada con signo positivo (“+”), negativo (“-“) o signo de cierre de interrogación (“?”), éste último sólo es usado en casos dudosos de la respuesta otorgada. Mientras que los signos “+” suman puntos, de manera similar, corresponde al signo “-“ (10); los resultados del análisis de la calidad metodológica se incluirán tabulados en la sección de resultados para mejorar la calidad de esta revisión sistemática (10).
La selección de los artículos empleados se representará mediante Diagrama PRISMA (8) y los resultados se expresarán dentro de una tabla con los siguientes apartados: datos relacionados con los artículos (autor, año, y tipo de estudio), muestra, intervención, efectos sobre el cáncer, y resultados.
Resultados
Se identificaron un total de 323 artículos, de los cuales 8 superaron los criterios de inclusión y fueron considerados en esta revisión, el resto de los artículos científicos eran duplicados, no se relacionaban con el tema de investigación y no estaba disponible el texto completo. En la figura 1 sistemática se presenta el diagrama de flujo PRISMA de esta revisión.
Los diseños de los estudios seleccionados fueron: seis estudios experimentales (ECA) de los cuales dos eran en animales, mientras que el resto en seres humanos; y dos estudios de casos.
Ver: Anexos – EFICACIA-ANTITUMORAL-DE-LA-DIETA-CETOGÉNICA
Figura 1. Diagrama de flujo de la investigación. Fuente: Elaboración propia, basado en el diseño del grupo PRISMA(11).
El riesgo de sesgo de los artículos seleccionados según la escala de PEDro (25), fue organizado de acuerdo a los criterios especificados por la escala:
1) Criterios de selección (cuando se puntúa, no se incluye dicho ítem);
2) los sujetos se asignaron a los grupos de manera aleatoria ;
3) la asignación oculta;
4) los grupos fueron similares al inicio en relación a los indicadores de pronóstico más importantes;
5) todos los sujetos fueron cegados;
6) todos los terapeutas que administraron la terapia fueron cegados;
7) enmascaramiento de los evaluadores por lo menos en un resultado clave;
8) las medidas de al menos uno de los resultados clave fueron obtenidas de más del 85% de los sujetos inicialmente asignados a los grupos;
9) se presentaron resultados de todos los sujetos que recibieron tratamiento o fueron asignados al grupo control, o cuando esto no pudo ser, los datos para al menos un resultado clave fueron analizados por “intención de tratar”;
10) los resultados de comparaciones estadísticas entre grupos fueron informados para al menos un resultado clave;
11) El estudio proporciona medidas puntuales y de variabilidad para al menos un resultado clave.
Tabla 1. Evaluación del riesgo de sesgo de los artículos seleccionados
Ver: Anexos – EFICACIA-ANTITUMORAL-DE-LA-DIETA-CETOGÉNICA
Nota: el puntaje correspondiente a los criterios de selección (número 1) no se suman al final de cada lectura crítica de cada artículo.
Según la lectura crítica realizada a través de la aplicación de la escala de PEDro, se determina que los artículos seleccionados tienen una metodología muy buena, de las cuales cuatro estudios experimentales tienen una excelente calidad metodológica, mientras que dos tienen una buena calidad y el restante artículo se clasifica con una calidad regular.
Con una puntuación promedio de 8.8 puntos, lo que es debido a que la mayoría de los artículos son estudios experimentales, siendo éste un nivel de calidad metodológica aceptable para poder utilizar los datos.
Las características de los estudios principales identificados se han tabulado en la tabla 2.
Anexos – EFICACIA-ANTITUMORAL-DE-LA-DIETA-CETOGÉNICA
Discusión
La implementación de la dieta cetogénica tiene tres principales fundamentos según los hallazgos encontrados en la revisión sistemática. En primer lugar, se ha demostrado que mediante la dieta cetogénica es capaz de ralentizar el crecimiento tumoral en muchos modelos animales, aunque no en todos (18,19). En segundo lugar, el reemplazo de carbohidratos por grasa característica de una dieta cetogénica provoca aumento de las tasas de oxidación de grasa en pacientes con cáncer, reduciendo el impacto de la resistencia a la insulina producida por tumores, de esta manera posiblemente protege contra la pérdida de músculo esquelético (14,15).
En tercer lugar, la dieta cetogénica sensibiliza a las células tumorales a la radio y la quimioterapia, abriendo principalmente una gama muy amplia de aplicaciones como tratamientos complementarios contra el cáncer. Gracias a la capacidad de perjudicar la glucólisis de las células tumorales, reducir los niveles de ATP y la capacidad de utilizar sustratos del metabolismo glucolítico para la protección contra especies reactivas de oxígeno (16,17).
Es importante destacar que no se identificaron efectos secundarios relacionados con la dieta en los pacientes que terminaron la radioterapia (RT) sin pausas. Además, no se detectaron efectos negativos sobre los parámetros de la sangre, no obstante, Sin embargo, la pérdida de peso podría ser una preocupación, aunque si bien se realiza a expensas de masa grasa, igual hay que mantener en vigilancia para evitar disminución excesiva de las reservas energéticas (13). Aunque se ha establecido el efecto de la dieta cetogénica como orexigénico, los estudios han indicado un efecto anorexigénico general (12).
La dieta cetogénica probablemente crea un entorno metabólico desfavorable para las células cancerosas y, por lo tanto, puede considerarse un adyuvante prometedor como una terapia multifactorial específica del paciente. La mayoría de los estudios preclínicos y varios estudios clínicos defienden el uso de la dieta cetogénica en combinación con terapias estándar basadas en su potencial para mejorar los efectos antitumorales de la quimioterapia y la radioterapia clásica, su buena seguridad y tolerabilidad en general y el aumento de la calidad de vida. Sin embargo, para dilucidar aún más los mecanismos de la dieta cetogénica y evaluar su aplicación en la práctica clínica, se necesitan más estudios moleculares, así como ensayos clínicos controlados de manera uniforme.
Conclusiones
- La dieta cetogénica puede emplearse como tratamiento complementario a la quimioterapia o radioterapia en el cáncer debido a sus efectos en la reducción de los niveles de insulina y de glucosa circulante, modulación genética comprobable en modelos animales, y escasos efectos adversos por su empleo.
- A nivel de la calidad de vida de los pacientes oncológicos, la dieta cetogénica mejora y mantienen la calidad de vida con escasos efectos adversos.
- Los mecanismos moleculares antitumorales de la dieta cetogénica que influyen en la evolución clínica de los pacientes oncológicos han sido estudiados en modelos animales e incluyen: Marcada reducción en la tasa de crecimiento tumoral, por regulación de las vías de señalización de los factores de crecimiento y los cuerpos cetónicos, permitiendo un mejor pronóstico en estadios precoces del cáncer.
Anexos – EFICACIA-ANTITUMORAL-DE-LA-DIETA-CETOGÉNICA
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