Efectos colaterales de la Isotretinoína en pacientes adultos jóvenes con acné severo

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 8–Agosto 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº8: 262

Autor principal (primer firmante): Andrés Medardo Dávila Cuenca

Fecha recepción: 9 de agosto, 2023

Fecha aceptación: 21 de agosto, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(8) 262

Autores:

  1. Andrés Medardo Dávila Cuenca
    Estudiante de la carrera de Medicina, Universidad Técnica de Machala, El Oro, Ecuador
    https://orcid.org/0009-0002-0692-0812

  2. Lisseth Francheska González Romero
    Estudiante de la carrera de Medicina, Universidad Técnica de Machala, El Oro, Ecuador
    https://orcid.org/0009-0001-3122-3843

  3. Dr. Jara Guerrero Edmo Ramiro, Esp.
    Especialista en Anatomía Patológica. Profesor Titular de la Universidad Técnica de Machala. El Oro, Ecuador.

Resumen

Introducción: El acné es una afección inflamatoria crónica que compromete la piel en diversas partes del cuerpo, siendo la isotretinoína el principal tratamiento recomendado.

Objetivo y metodología: La siguiente revisión busca analizar los efectos colaterales de la isotretinoína en pacientes adultos jóvenes con acné severo mediante una revisión bibliográfica basada en evidencia científica.

Los datos se recopilaron mediante el método analítico sintético de artículos publicados en Medscape, Scopus, PubMed, Scielo y Ebsco durante el periodo 2018-2023 usando operadores booleanos, términos de búsqueda y descriptores, seleccionando un total de 29 artículos.

Resultados: Los efectos colaterales más prevalentes fueron xerosis, sequedad nasal, y teratogenicidad. Se observó una estadística inferencial de p= <0.05 en los primeros dos efectos mencionados tras el tratamiento con isotretinoína.

El riesgo de aborto espontáneo y malformaciones infantiles no difería de la exposición al medicamento. Los resultados analizados indicaron que la isotretinoína es eficaz para tratar acné severo, pero con efectos colaterales a considerar.

Palabras clave: Isotretinoína, Efectos Colaterales y Reacciones Adversas Relacionados con Medicamentos, acné vulgar, adulto joven.

Introducción

El acné ocasiona un proceso inflamatorio crónico en la unidad pilosebácea, originada por múltiples factores, que se manifiesta principalmente en la cara (99%), pero también en la espalda (60%) y el pecho (15%).

Existen varios tipos clínicos, siendo el acné nodular y fulminans los más graves, los cuales pueden ocasionar cicatrices severas y tener un impacto psicológico significativo. (1,2)

Lit et al. (3) describe al acné como una de las dermatosis más frecuentes, con una prevalencia del 70% al 87% a nivel mundial, y del 79% al 95% en países occidentales. (4)

Se estima que afecta alrededor del 9.38% de la población en todas las edades a nivel mundial. (5) En cuanto a los grupos de edades específicos, jóvenes entre 18 y 21 años (80%) en todo el mundo sufren de acné, aunque esta cifra se reduce al 65% en Ecuador. (6)

La isotretinoína es ampliamente aceptado como el mejor tratamiento ante acné moderado a severo que no ha respondido a otros tratamientos.

Este medicamento es un derivado de la vitamina A conocido como 13-cis ácido retinoico. (3) Inicialmente, su dosis recomendada era 1-2 mg/kg/día por 4-5 meses, con 120-150 mg/kg de dosis acumulada. (2)

Sin embargo, en la actualidad se sugiere una dosis farmacológica de 0,5 a 1,0 mg/kg por día. (7,8,9) La isotretinoína actúa en los diferentes procesos involucrados en el desarrollo del acné.

Normaliza la descamación de los folículos, reduce la actividad de las glándulas sebáceas, inhibe la proliferación de la bacteria Propionibacterium acnes y tiene efectos antiinflamatorios.

Tiene un enfoque integral que aborda los diversos aspectos del acné severo, brindando resultados efectivos. (3,10,11,12,13)

A pesar de su efectividad, el uso de isotretinoína puede provocar efectos secundarios.

Entre los más comunes y controlables se encuentran las infecciones en las mucosas y la piel (sequedad ocular, queilitis, sequedad nasal y dermatitis irritativa).

También puede haber un aumento en las enzimas hepáticas y los niveles de triglicéridos, así como cambios en los niveles de colesterol (disminución de lipoproteínas de alta densidad e incremento de lipoproteínas de baja densidad).

Estos efectos suelen ser leves y se presentan tempranamente, alrededor de las 6 a 8 semanas de iniciar el tratamiento, y generalmente no tienen repercusiones importantes en el seguimiento del paciente. Son efectos transitorios y reversibles, y rara vez es necesario suspender el tratamiento.

El riesgo más grave asociado con la isotretinoína es su capacidad teratogénica, por lo que se requiere un estricto control en su uso en mujeres en edad fértil.

Algunos eventos adversos, como la depresión, ideación suicida y enfermedad inflamatoria intestinal, que se han reportado anteriormente y han sido motivo de controversia, no se han relacionado directamente con el uso del medicamento, sino más bien con el acné en sí mismo, sin ninguna relación específica con el tratamiento de isotretinoína. (14)

En países desarrollados como Estados Unidos, la isotretinoína se adquiere únicamente mediante prescripción médica.

En contra parte, países de América Latina, lo venden sin necesidad de receta médica, lo que conlleva a un uso indiscriminado del medicamento, incluso en casos leves de acné.

Esta falta de control en la dispensación, sumada a la falta de seguimiento adecuado de los pacientes, aumenta el riesgo de presentar efectos secundarios adversos. (14,15)

La presente investigación está enfocada en realizar una revisión de las últimas actualizaciones sobre los efectos colaterales producidos por la isotretinoína en pacientes adultos jóvenes para identificar los efectos con mayor prevalencia.

Objetivos (general y específicos)

Objetivo General

  • Analizar los efectos colaterales de la isotretinoína en pacientes adultos jóvenes con acné severo mediante una revisión bibliográfica basada en evidencia científica

Objetivos Específicos

  • Identificar los efectos colaterales de la Isotretinoína.
  • Indicar los efectos colaterales con mayor prevalencia.

Métodos

La información para el presente artículo de revisión se obtuvo de bases de datos como:

Medscape, Scopus, PubMed, Scielo y Ebsco mediante una revisión bibliográfica durante el periodo enero-junio del 2023 por disponibilidad propia, mediante el método analítico sintético.

Los operadores booleanos “AND” y “OR” fueron utilizados en las bases de datos para la búsqueda junto con los siguientes términos: “isotretinoin”, “side effects”, “adverse reactions”, “acné”, “dry skin”, “nose”, “eye”, “insulin resistance”, “hypertriglyceridemia”, “pregnancy”, “depression” “young adult” a excepción de scopus donde se usaron los Descriptores en Ciencias de la Salud con las palabras claves: “isotretinoin”, “acne vulgaris”

Criterios de inclusión

  • Trabajos publicados desde el 2018 hasta el 2023.
  • Estudios publicados en idioma español, inglés y noruego.
  • Artículos cuyos resultados se enfoquen en demostrar estadísticamente los efectos colaterales de la isotretinoína.
  • Estudios de casos y controles, transversales, de cohorte, de cohorte retrospectivo y metaanálisis.

Criterio de exclusión

  • Revistas de cuartil 4 para la realización de resultados y discusión.
  • Estudios de reporte de casos y cartas al editor.
  • Estudios con participantes de edades inferiores a 15 años y mayores a 40 años.
  • Revistas no indexadas.

Para el proceso de selección y extracción de datos se realizó una lectura crítica de los artículos.

Se realizo una triangulación de los datos en función de los estudios seleccionados, los mismos que se observan en el apartado de resultados, en ella se puede visualizar aspectos relevantes de los artículos tales como: autores, años y países de publicación, tipos de estudio, dosis del medicamento, efectos colaterales, nombres y cuartiles de las revistas.

Tras la búsqueda en las bases de datos se identificaron un total de 5560 artículos, 5155 fueron excluidos debido a que no cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: publicados entre los años 2018 y 2023, idioma español, inglés y noruego, 148 debido a que no contaban con la población adecuada, 146 debido porque eran duplicados.

Se seleccionaron 111 artículos, sin embargo, se descartaron 55 ya que no aportaban significativamente a esta investigación, 2 estudios no fueron recuperados, dando un resultado de 54 artículos.

Tras una evaluación para la admisión de los artículos se descartaron 27 estudios. Como resultado se obtuvo 29 artículos, que aportan significativamente al objetivo de la revisión bibliográfica.

Resultados

Fuente: Elaboración propia.

Mediante la tabla expuesta se presenta un resumen sobre efectos colaterales de la isotretinoína de los estudios seleccionados.

Se encontró que los efectos secundarios más comunes de la isotretinoína son la xerosis y la sequedad nasal (efectos mucocutáneos), con una prevalencia del 84.5%.

La teratogenicidad, es decir, el riesgo de causar defectos congénitos en caso de uso durante el embarazo, ocupa el segundo lugar con una prevalencia del 68.2%. (16)

Agamia et al. (17) en la Clínica ambulatoria de Dermatología del Hospital Universitario Principal de Alexandria, Egipto, realizo un estudio de casos y controles mediante el método CT (umbral de ciclo) comparativo, donde participaron 40 individuos que recibieron tratamiento con isotretinoína.

De estos, 25 eran pacientes con acné vulgar (18 hombres y 7 mujeres) y 15 eran sujetos sin acné que se utilizaron como grupo de control (12 hombres y 3 mujeres).

Los resultados mostraron que la expresión de p53 fue mayor en el grupo de control en comparación con los pacientes con acné antes del tratamiento (MC p2 = 0.521).

Sin embargo, fue significativamente menor en comparación con las biopsias posteriores al tratamiento (MC p3 < 0.001*). La concentración media de proteína p53 determinada por ELISA antes del tratamiento fue de 90,78 ± 23,58 p53/mg de proteína.

Esto aumentó significativamente después del tratamiento con isotretinoína a 225,85 ± 105,34 p53/mg de proteína (p =0,001*).

En particular, se observó que p53 promueve la inhibición del ciclo celular p21 (CDKN1A) y las proteínas proapoptóticas FoxO1, FoxO3a y TRAIL, mientras inhibe los efectores prosobrevivencia antiapoptóticos como IGF1R, AR y survivina (BIRC5). Estos son genes diana conocidos de p53 implicados en la patogénesis del acné.

El estudio menciona que la isotretinoína aumenta significativamente la expresión de p53 en la piel y las glándulas sebáceas de los pacientes con acné después de 6 semanas de terapia oral con isotretinoína, utilizando 0.6 mg/kg diarios.

Este aumento en la expresión de p53 se asoció con la aparición de xerosis (sequedad de la piel).

Soutou et al. (18) en su estudio de cohorte retrospectivo observacional también menciona la xerosis como el efecto secundario más frecuente predominando en el 30.6% de la población estudiada (468 pacientes).

Además menciona que aquellas personas que tienen un tratamiento concomitante con metformina tienen una probabilidad mayor de padecer este efecto [OR=9.324 (95% CI 1.033–84.172)].

İşlek et al. (19) en su estudio de cohorte retrospectivo realizado en Turquía, revisó las historias clínicas de 101 pacientes con una media de 20,9 ± 3,95 años de edad.

De los participantes, 60 (59,4%) eran mujeres y 41 (40,6%) eran hombres. Se evaluó el tiempo de aclaramiento mucociliar (MCT), el cual tuvo un promedio de 9,55 ± 1,30 minutos antes del tratamiento y de 13,80 ± 2,29 minutos al final del tratamiento. Se observó una prolongación estadísticamente significativa del aclaramiento mucociliar después del tratamiento (P = 0,018).

Los valores obtenidos para la sequedad nasal mediante la escala análoga visual (VAS) fueron aproximadamente de 2,7 ± 0,7 antes del tratamiento y de 3,3 ± 1,1 al final del tratamiento, mostrando un aumento significativo en los valores (p = 0,015).

Las puntuaciones promedio de obstrucción nasal de la evaluación de sistemas de obstrucción nasal (NOSE) de los pacientes antes del tratamiento fueron de 2,1 ± 1,1, y al completar el tratamiento aumentaron a 3,2 ± 1,3 (p = 0,027).

A los pacientes que presentaban epistaxis se les aplicó el cuestionario de puntaje de gravedad de la epistaxis (ESS), obteniendo una puntuación media de 1,2 ± 0,7 al inicio del tratamiento y de 2,1 ± 1,2 al finalizar el tratamiento (p = 0,011).

Cinco pacientes (4,9%) tenían antecedentes de epistaxis en los últimos 6 meses antes del tratamiento, y este número aumentó a 60 pacientes (59,4%) al finalizar el tratamiento (p = 0,021), lo que sugiere que la epistaxis estaba relacionada con los efectos de sequedad causados por el medicamento.

El metaanálisis realizado por Kapala et al. (20) también evidencio sequedad nasal en la población estudiada (860) con una prevalencia del 40.23%.

A pesar de que la teratogenicidad es uno de los efectos más frecuentes, McDonald et al. (21) en su estudio de cohorte llevado a cabo en Massachusetts, utilizó una cohorte original donde 1,178,280 embarazos (44%) comenzaron antes del 30 de noviembre de 2014 y se inscribieron con cobertura de prescripción desde 90 días antes de la fecha de última menstruación (FUM) hasta el final del embarazo.

Dentro de esta cohorte, se encontraron 131 embarazos (0,01%) con prescripción de isotretinoína (o isotretinoína y tretinoína en menos de 11 casos) en el intervalo de 90 días antes de la fecha de última menstruación, y 4077 embarazos tenían prescripción exclusivamente de tretinoína (0,4%).

Para comparar, se emparejaron 10 embarazos no expuestos por cada embarazo expuesto, obteniendo así un grupo de 42,150 embarazos no expuestos.

Se encontró que el riesgo de aborto espontáneo (SAB) fue similar entre las mujeres expuestas a isotretinoína antes del embarazo (22%), las expuestas a tretinoína (17%) y el grupo no expuesto (19%).

Las interrupciones programadas fueron más frecuentes en el grupo expuesto a isotretinoína (28% [IC 95%: 21%-36%]) en comparación con el grupo expuesto a tretinoína (10% [IC 95%: 9%-11%]) y el grupo no expuesto (6%).

En el grupo expuesto a isotretinoína, las interrupciones programadas fueron más comunes cuando la dispensación del medicamento ocurrió más cerca de la fecha de última menstruación.

La prevalencia de malformaciones en los recién nacidos al momento del parto fue similar entre los grupos tratados con tretinoína (4,5%) y el grupo no expuesto (4,2%) (odds ratio cruda: 1,08 [IC 95%: 0,83-1,40]; odds ratio ajustada: 1,16 [IC 95%: 0,85-1,58]).

No se observó ningún patrón específico de malformaciones en particular. De igual manera en un estudio de cohorte prospectivo realizado por Cha et al. (22) donde participaron 727 embarazadas se observó que en el grupo expuesto (51) la tasa de abortos espontáneos fue de 17.7% en comparación con el grupo no expuesto (676) con el 8.7% (p=0.035).

Sin embargo, no se encontró una tasa importante de malformaciones entre el grupo expuesto y no expuesto con un valor p= 0.975.

Discusión

Los resultados observados en esta revisión sistemática evidencian una relación significativa entre la sobreexpresión del p53 en la piel y las glándulas sebáceas con un valor p< 0.001, (17) provocando resequedad en la piel (Xerosis).

Esto se relaciona con el estudio de Gencebay et al. (23) realizado en Estambul Turquía, en el cual participaron 35 personas (20 hombres, 15 mujeres) que recibieron isotretinoína como tratamiento para el acné.

Este estudio reveló que los niveles de sebo previos al tratamiento oscilaron entre 5 y 100, con un promedio de 75.8 ± 28.0. Después del tratamiento, los niveles de sebo variaron entre 1 y 98, con un promedio de 48.4 ± 31.8. Obteniendo un valor (p < 0.001).

Por otra parte, Tasli et al. (2) en Ankara, Turquía evaluaron el MCT, VAS y NOSE, participaron 54 pacientes, a quienes se les realizaron pruebas tanto subjetivas como objetivas. En las pruebas subjetivas, se encontró diferencias en las puntuaciones entre el inicio del tratamiento y durante el tratamiento (p < 0.05).

Por otro lado, en el primer y tercer mes, no se encontraron diferencias para las escalas NOSE y VAS, como para la gravedad de la sequedad/costras nasales y la epistaxis (p = 0.7, 0.8, 0.8, 1).

En las pruebas objetivas, se evidencio diferencias entre las puntuaciones al inicio del tratamiento y durante la terapia (p < 0.05).

Sin embargo, la diferencia entre el primer y tercer mes no resultó estadísticamente significativa (p = 0.1).

La teratogenicidad es el efecto colateral más grave y conocido del tratamiento con isotretinoína, sin embargo, McDonald coinciden Brzezinski et al. (24) ya que, a través de su estudio de cohorte, se evaluaron pacientes embarazadas que dieron a luz en tres hospitales clínicos.

Se reclutaron un total de 1459 pacientes, el Grupo 1 consistió en mujeres que dieron a luz durante el período de tiempo especificado y habían utilizado isotretinoína oral en el pasado.

Por otro lado, el Grupo 2 incluyó pacientes que dieron a luz durante el mismo período de tiempo, pero nunca habían tomado isotretinoína oral.

Los antecedentes personales de pérdida del embarazo (p < 0.001), la tasa de partos a término versus partos prematuros (p = 0.016), la tasa de partos prematuros (p < 0.001), la tasa de partos por cesárea (p < 0.001) y la tasa de partos vaginales (p < 0.001) mostraron diferencia en ambos grupos. Y, en cuanto a la tasa de malformaciones congénitas (p = 0.48) no se encontraron diferencias.

En resumen, entre la isotretinoína y los efectos teratogénicos no se obtuvo asociación en ambos estudios.

Además, de estos efectos colaterales también se encontraron otros con menos frecuencia tales como: ojo seco en un 30 a 50%, (25) y efectos secundarios relacionados con la menstruación (oligomenorrea, amenorrea o dismenorrea) en un 34%. (26,27)

Por otro lado, aún existe controversia sobre los efectos psiquiátricos que puede tener el medicamento como la depresión y ansiedad, debido a que los estudios realizados hasta la actualidad han tenido limitaciones tanto en el numero de la muestra, la aleatorización, los controles con placebo como la falta de evaluaciones específicas y estandarizadas para depresión. (28)

Sin embargo, Metekoglu et al. (29) realizaron un estudio prospectivo en Estambul donde participaron 72 pacientes con acné (61 mujeres y 11 hombres) y evaluaron la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HAD‐A), observando una disminución en el puntaje de HAD-A al final del tratamiento con Isotretinoína.

Conclusiones

Para el tratamiento del acné severo, se constató la eficacia de la isotretinoína, produciendo resultados significativos en muchos pacientes. Sin embargo, también se sabe que tiene una serie de efectos colaterales que deben ser considerados y supervisados cuidadosamente por los médicos y pacientes.

Los artículos revisados destacan a la xerosis, sequedad nasal y teratogenicidad como los efectos más frecuentes en los pacientes adultos jóvenes, esto debido a la interacción del medicamento en procesos como: inhibición de la producción de citoqueratinas (1, 10, 14),.

Aumento de las citoqueratinas (7, 13, 19), diferenciación, proliferación, renovación, y apoptosis de las células, regulación de la expresión génica, transcripción nuclear, destacando la interacción con el gen p53.

Aunque no se encontró estudios que demostraran cifras significativas de casos de recién nacidos con malformaciones congénitas, los diversos autores recalcan la importancia de evitar tomar este medicamento meses antes y durante el embarazo.

Actualmente no existe evidencia clara que relacione directamente al medicamento con efectos psiquiátricos, por el contrario, se ha observado un grado de mejoría en trastornos como la depresión al tratar al acné con Isotretinoína debido a su eficacia.

Los casos de depresión y ansiedad pueden explicarse por el efecto psicológico que puede ocasionar la inseguridad de esta población al padecer acné por aspectos sociales.

Por consiguiente, se debe tener en cuenta que los beneficios y los riesgos potenciales deben ser discutidos en detalle previo al tratamiento, y se deben seguir todas las precauciones necesarias para minimizar los efectos colaterales y garantizar la seguridad del paciente.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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