Efectividad y seguridad de pirfenidona y nintedanib en fibrosis pulmonar idiopática: experiencia en práctica clínica

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 9–Septiembre 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº9: 193

Autor principal (primer firmante): María José Nebot Villacampa

Fecha recepción: 19 de agosto, 2023

Fecha aceptación: 15 de septiembre, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(9) 193

Autores:

1. María José Nebot Villacampa Farmacéutico.
2. Genoveva Zapico Aldea. Médico.
3. José Arnoldo Grajeda Juárez. Médico.
4. Laura Martínez González. Médico.
5. Catalina Cayetana Suso Estívalez. Médico.
6. Elena Castillón Lavilla. Médico.

Conflictos de intereses: Ninguno

Palabras clave: Fibrosis pulmonar idiopática, Nintedanib, Pirfenidona, Efectividad, Seguridad

Resumen

Antecedentes: La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad rara, cuyo tratamiento ha evolucionado notablemente en los últimos años con la aparición de pirfenidona y nintedanib.

Objetivo Describir la efectividad y el perfil de seguridad de pirfenidona y nintedanib en fibrosis pulmonar idiopática en condiciones de práctica clínica real.

Material y métodos: Estudio descriptivo retrospectivo unicéntrico de pacientes adultos tratados con pirfenidona y/o nintedanib entre enero 2014 y noviembre 2018 en un hospital de tercer nivel.

Se recogieron datos demográficos y clínicos de la historia clínica. Para evaluar la efectividad se registraron datos espirométricos y de difusión pulmonar, fechas de inicio y fin de tratamiento, trasplante y éxitus.

Se recogieron los acontecimientos adversos manifestados desde el inicio del tratamiento hasta 30 días tras su finalización. Su severidad se clasificó según los criterios NCI CTCAE versión 5.0.

Resultados Se incluyeron 26 pacientes [mediana de edad: 67 años (54–83)]. Seis (23,1%) pacientes tratados con nintedanib, quince (57,7%) con pirfenidona y cinco (19,2%) con ambos secuencialmente. La mediana de tiempo en tratamiento fue 9,3 (0,9–42,4) meses. Cinco pacientes fallecieron y uno fue trasplantado.

La mediana de supervivencia libre de progresión global fue 21,2 meses (IC 95%: 11,5–30,9), no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos fármacos. Los eventos adversos fueron mayoritariamente autolimitados de grado 1-2. Aunque se observó un caso de síndrome coronario agudo con nintedanib.

Conclusiones Pirfenidona y nintedanib parecen ser opciones efectivas, con un perfil de toxicidad de fácil manejo.

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica que cursa con deterioro progresivo e irreversible de la función pulmonar, afectando a la capacidad vital forzada (CVF), y con disnea como principal síntoma ¹.

Aunque se desconoce su etiología ^1–3, se han identificado mutaciones genéticas que pueden influir en su patogénesis ^1,3,4. También se ha relacionado con factores ambientales como el tabaquismo, o la exposición a sílice, plomo o polvo de madera entre otros ^1,3.

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad rara, con una incidencia estimada de 4,6–7,4 casos por cada 100.000 habitantes, y una prevalencia de 13 y 20 casos por cada 100.000 habitantes en mujeres y hombres, respectivamente ^2,3.

En ausencia de tratamiento, el pronóstico es desalentador, con una supervivencia media de 2–5 años desde el inicio de los síntomas ⁵.

En los últimos años, se ha demostrado que la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) surge como consecuencia de una proliferación aberrante de tejido fibroso y remodelación del tejido epitelial pulmonar ^5,6.

Esto ha favorecido el desarrollo de nuevos fármacos con propiedades antifibróticas como pirfenidona y nintedanib, autorizados en España en 2011 y 2015, respectivamente.

Ambos parecen retrasar la progresión de la enfermedad. Hasta la fecha no existe tratamiento curativo ^2,7,8.

Hasta su comercialización, el tratamiento se basaba en el empleo de corticoides sistémicos, inmunomoduladores (azatioprina o ciclofosfamida) y N-acetilcisteína, sin embargo, actualmente no se recomiendan debido a su escasa eficacia ^1,9–12.

Pirfenidona es un fármaco inmunosupresor, cuyo mecanismo de acción exacto se desconoce, aunque parece poseer propiedades antifibróticas y antiinflamatorias ¹³.

Demostró reducir la progresión de la enfermedad en términos de reducción de la disminución del porcentaje de capacidad vital forzada (CVF) en la semana 72 de forma estadísticamente significativa frente a placebo.

El cambio medio de la capacidad vital forzada en el grupo tratado con pirfenidona fue -8,5% frente a -11,0% en el grupo control (p: 0,005).

Además, demostró reducir el porcentaje de pacientes que desarrollan una caída ≥10% de la CVF (21% vs 31%; p: 0,003) y prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP) (HR: 0,74; IC95% 0,57–0,96; p: 0,025) ¹³.

Otro estudio fase III demostró una disminución del porcentaje de muertes por cualquier causa, así como las debidas a progresión de la FPI ^8,14.

Nintedanib es un inhibidor de la tirosina-quinasa capaz de bloquear distintos receptores de factores de crecimiento impidiendo la señalización intracelular necesaria para la proliferación, migración y transformación de los fibroblastos involucrados en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. También demostró reducir significativamente la disminución de la capacidad vital forzada frente a placebo.

Además, se observó una ligera disminución en la mortalidad por cualquier causa o causas respiratorias frente a placebo (5,5% vs 7,8%), sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (HR: 0,70; IC 95% 0,43–1,12; p: 0,14) ⁶.

Ambos fármacos presentan un perfil de eventos adversos (EA) similar. Los más frecuentes a nivel gastrointestinal (náuseas, diarrea o vómitos) y dérmico (rash), siendo mayoritariamente reversibles y sin secuelas clínicamente significativas ^6,13,14.

Como eventos adversos de mayor gravedad, se han descrito casos de angioedema con pirfenidona ^13,14, y de hemorragias y eventos tromboembólicos como infarto de miocardio con nintedanib ⁶.

El objetivo del presente estudio es describir la efectividad y evaluar el perfil de seguridad de pirfenidona y nintedanib en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en condiciones de práctica clínica real.

Material y métodos

Estudio descriptivo retrospectivo unicéntrico de pacientes diagnosticados de fibrosis pulmonar idiopática, tratados con nintedanib 150 mg cada 12 horas (reducción a 100 mg si intolerancia) o pirfenidona 801 mg cada 8 horas (pudiendo ajustarse a 267 o 534 mg cada 8 horas) entre enero de 2014 y noviembre de 2018.

Los pacientes fueron seguidos hasta la fecha de corte, trasplante pulmonar o fallecimiento.

Se recogieron datos demográficos (edad, sexo), exposición a factores de riesgo (tabaco, metales, profesión de riesgo), datos clínicos relacionados (fecha de trasplante y éxitus), datos de función pulmonar (espirometrías y pruebas de difusión basales y durante el tratamiento) y datos relacionados con los tratamientos estudiados (fármaco, fecha de inicio y fin, dosis, motivos de reducción de dosis o discontinuación y eventos adversos).

El objetivo principal del estudio fue la evaluación de la efectividad, medida como la variación en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) a la semana 52 respecto al valor predicho.

Como objetivos secundarios, se estudiaron la variación en la capacidad de difusión pulmonar (DLCO) y la supervivencia libre de progresión (SLP), entendida como el tiempo hasta la disminución de la CVF ≥10%, caída ≥15% en la DLCO o muerte.

Realizándose el análisis por intención de tratar.

Además, se evaluó el perfil de seguridad registrando los eventos adversos ocurridos desde el inicio del tratamiento hasta 30 días tras su finalización.

Su severidad se graduó de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versión 5.015.

Para cada paciente y evento adverso, se registró el de mayor gravedad. Se entiende por discontinuación la suspensión temporal o definitiva del fármaco.

Para el análisis estadístico se empleó el programa IBM®SPSS® Statistic versión 21.0. Se presentan las variables cuantitativas mediante mediana y rango o media y desviación estándar, y las variables cualitativas mediante frecuencia (porcentaje).

Se calculó la media de la variación en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) a la semana 24 respecto a la basal, y la mediana de supervivencia libre de progresión mediante el método de Kaplan-Meier, para su comparación entre ambos fármacos, se empleó el test de Log-Rank.

Todas las hipótesis se consideraron estadísticamente significativas con un valor de p<0,05. Se realizó la recogida y tratamiento de datos según lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal ^16.

Resultados

Se incluyeron 26 pacientes, 23 hombres (88,5%), con una mediana de edad de 67 años (54–83). Todos ellos diagnosticados de FPI asociada a patrón histológico y/o radiológico de neumonía intersticial usual (NIU).

Tres de ellos (11,5%) presentaban, además, enfisema pulmonar. Con respecto a las exposiciones a factores de riesgo, 10 (38,5%) habían trabajado en agricultura, ganadería, o construcción, 6 (23,1%) habían estado en contacto con metales y 24 (92,3%) eran fumadores o exfumadores.

La función pulmonar basal de los pacientes fue evaluada mediante el cociente entre volumen espiratorio forzado el primer segundo y la capacidad vital forzada (FEV1/CVF) con una media de 80,2±7,5, la capacidad vital forzada con una media de 75,4±15,9 y la DLCO con una media de 40,3±11,8.

De los 26 pacientes, seis (23,1%) recibieron tratamiento con nintedanib, y 15 (57,7%) con pirfenidona. Además, cinco (19,2%) recibieron ambos fármacos secuencialmente. Uno de ellos, inicialmente con pirfenidona se cambió a nintedanib debido al crecimiento de un nódulo pulmonar buscando su efecto dual como antineoplásico y antifibrótico.

Dos cambiaron de pirfenidona a nintedanib por eventos adversos (diarrea y fototoxicidad). Y los dos restantes en tratamiento inicial con nintedanib, cambiaron a pirfenidona, uno por diarrea y otro por presentar un síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST).

Teniendo en cuenta estos 5 pacientes tratados con ambos fármacos, a partir de aquí los datos se representan considerando 31 episodios de tratamiento.

La mediana de tiempo en tratamiento fue 9,3 (0,9–42,4) meses, siendo 8,8 (2,4–17,3) meses para los pacientes tratados con nintedanib y de 9,7 (0,9–42,4) con pirfenidona.

A la finalización del estudio, 17 pacientes (54,8%) continuaban en tratamiento. Cinco fallecieron durante el estudio y un paciente fue trasplantado tras 12 meses con pirfenidona.

Con respecto a la eficacia, se estudió la variación de la CVF en la semana 24 respecto a la basal, disponiéndose de datos de función pulmonar en 12 de los 31 episodios (7 de los 20 tratados con pirfenidona y 5 de los 11 con nintedanib).

Cinco de los tratados con pirfenidona (25%) presentaron una disminución de CVF <10% mientras que los otros 2 presentaron un aumento del 6%.

De los pacientes tratados con nintedanib, dos (18,2%) presentaron una disminución de CVF del 2%, uno no presentó ninguna variación y los otros dos un aumento de 2% y 35,4%.

Durante el tratamiento con ambos fármacos se observó una tendencia a la disminución de la variación en la capacidad de difusión pulmonar (DLCO) respecto a la basal, sin embargo, en algún caso se registraron mejoras puntuales de este parámetro. La media de variación de CVF y DLCO por fármaco se recoge en la tabla 1.

La mediana de supervivencia libre de progresión global para ambos fármacos fue de 21,2 meses (IC 95%: 11,5–30,9); 27,8 meses (IC 95%: 13,1–42,5) para los pacientes con pirfenidona y 17,3 meses (IC 95%: 6,7–27,8) con nintedanib. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia libre de progresión (SLP) de ambos fármacos (HR: 0,51; IC 95%: 0,1–1,9; p: 0,32).

Once pacientes progresaron durante el estudio, siendo el éxitus la principal causa, seguida de la caída ≥15% en la DLCO en tres pacientes, disminución de la capacidad vital forzada ≥10% en dos casos y uno que presento empeoramiento de ambos parámetros.

En relación con el perfil de seguridad, el 90,3% de los pacientes presento algún evento adverso. Con una media de 4,1 (0–11) eventos adversos por paciente tratado con nintedanib, y de 4,5 (0–10) por paciente con pirfenidona.

La mayoría de estos eventos adversos fueron de grado 1-2 (88,9% y 97,8% para nintedanib y pirfenidona respectivamente) y no precisaron tratamiento específico.

Entre los eventos adversos de grado 1-2 más frecuentes para ambos fármacos se encontraron disnea, tos y diarrea. Como eventos adversos de grado 3 destacan la disnea y las infecciones respiratorias con pirfenidona. Los eventos adversos observados se recogen en las tablas 2 y 3.

Fue necesario reducir dosis en 5 casos (16,1%). Dos pacientes en tratamiento con pirfenidona y dos con nintedanib debido a eventos adversos gastrointestinales, principalmente diarrea y dolor abdominal. Y un paciente por mal estado general y vértigos con pirfenidona.

Ocho de los pacientes (25,8%) precisaron discontinuar definitivamente el tratamiento debido a algún evento adverso. Cinco (16,1%) debido a toxicidad gastrointestinal, uno por fototoxicidad grado 3 con pirfenidona, y otro con nintedanib, debido a la elevación de transaminasas y gamma-glutamil transpeptidasa.

Por último, hay que señalar que un paciente sufrió, estando en tratamiento con nintedanib, un SCASEST que requirió implantación de stent farmacoactivo, lo que supuso la suspensión definitiva del tratamiento.

Discusión

La edad poblacional de nuestro estudio es comparable a la descrita en los ensayos clínicos de ambos fármacos que oscila entre 65,4 y 68,4 años ^5,6,13,14,17.

Con respecto a la función pulmonar basal de nuestros pacientes, los valores medios de capacidad vital forzada (CVF), aunque ligeramente inferiores, se aproximan a los recogidos en los citados estudios, sin embargo, en lo que respecta a la variación en la capacidad de difusión pulmonar (DLCO), hay una mayor diferencia respecto a dichos estudios (40,3% vs 43,7%–52,1%).

Debemos tener en cuenta que la evaluación de la efectividad se realiza a partir de pruebas espirométricas y de difusión cuyos resultados están condicionados por la capacidad de colaboración del paciente.

Debido a esto, es frecuente observar una alta variabilidad en las medidas de CVF y DLCO durante el curso del tratamiento.

Nintedanib mostró en la semana 52, una disminución de la capacidad vital forzada de -11,7% respecto a la basal, siendo superior a los -2,8% y -3,1% mostrados en los ensayos clínicos ^6,17.

Aunque este dato es poco representativo, ya que solo un paciente (9,1%) completó la espirometría respecto al 39,7% y 33,3% que la completaron en los ensayos clínicos.

Merece la pena señalar que en las semanas 36 y 48, en nuestro estudio, se observó una mejoría media de la capacidad vital forzada respecto a la basal de 6,2% y 1,5%, respectivamente.

En cuanto a la pirfenidona, en los ensayos pivotales, la variable empleada para evaluar la eficacia fue la diferencia absoluta de la capacidad vital forzada medida en mililitros respecto a placebo ^13,14 mientras que en nuestro estudio al no disponer de un grupo control, se ha recogido la variación en el porcentaje del valor predicho de CVF respecto al basal.

Esto hace que los datos obtenidos sean difícilmente comparables con los de los ensayos clínicos.

Sin embargo, hay que destacar la discreta disminución observada en la capacidad vital forzada respecto a la basal en nuestro estudio, siendo la variación media en la semana 72 de -2,4%.

Esto pone de manifiesto una mayor eficacia a la observada en el programa CAPACITY13, que muestra una disminución media de la CVF de -8% y -9%.

Como limitación del estudio, hay que señalar que los primeros pacientes tratados presentaron un menor seguimiento de la función pulmonar debido a que no estaba tan estandarizado su seguimiento.

Además, el elevado porcentaje de pacientes (41,9%) con período de seguimiento por debajo de 52 semanas dificulta la comparación de los resultados de efectividad con la bibliografía publicada ^18–20.

Como fortaleza hay que destacar que cinco pacientes de nuestro estudio (16,1%) presentan un seguimiento de más de 16 meses (16–42), sin progresión de la enfermedad. Esto es importante dado que el máximo tiempo de seguimiento de los estudios pivotales es de 16 meses ^6,13,14,17, por lo que el efecto a largo plazo no está bien establecido hasta el momento.

La supervivencia libre de progresión observada en nuestro estudio fue superior con pirfenidona, sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas.

En cuanto a la mortalidad, el porcentaje de pacientes que falleció en el período del estudio fue superior al descrito en los ensayos clínicos (19,2% vs 4-9,5%) ^{6,13,14,17,21}. Esto puede deberse al limitado número de pacientes y a su peor función pulmonar basal, indicativo de una mayor gravedad de la enfermedad al inicio del tratamiento.

Con relación al perfil de seguridad, aunque un elevado porcentaje de pacientes (90,3%) sufrió algún evento adverso, esto concuerda con los estudios publicados de ambos fármacos que describen una incidencia entre 94,5% y 100% ^6,17,20,22.

Esta ligera diferencia puede deberse al carácter retrospectivo de nuestro estudio, que puede considerarse una limitación ya que supone la pérdida de datos no registrados en la historia clínica y al mayor y más estricto seguimiento que se realiza en los ensayos clínicos.

Con respecto a los eventos adversos de grado 3, los más frecuentes fueron la disnea y las infecciones respiratorias en pacientes tratados con pirfenidona.

Debemos tener en cuenta que la disnea es uno de los principales síntomas de la enfermedad, por lo que es difícil distinguir si es realmente un evento adverso o un síntoma propio de la FPI1.

El porcentaje de pacientes que precisó discontinuar tratamiento por eventos adversos en nuestro estudio, es ligeramente superior a lo descrito en los estudios publicados (25,8% frente al 14,4–21%) ^5,13,14,17.

Esto puede deberse al mayor seguimiento que se realiza en el contexto del ensayo clínico, que facilita la aplicación de medidas centradas en minimizar los eventos adversos.

Merece la pena destacar la aparición de un SCASEST con nintedanib. La aparición de cardiotoxicidad fue descrita en un 1,6% de los pacientes en los estudios que dieron lugar a la aprobación del fármaco ⁶.

Además, otros estudios ponen de manifiesto este evento adverso con una incidencia <1% ^19,23.

En nuestro estudio este único caso supone un 9,1% de los pacientes tratados con nintedanib, siendo este alto porcentaje debido al bajo número de pacientes.

Conclusiones

La utilización de pirfenidona y nintedanib para el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) parece ser una alternativa efectiva que retrasa la progresión normal de la enfermedad.

Pirfenidona y nintedanib presentan un buen perfil de seguridad.

Aunque la incidencia de eventos adversos fue elevada, en su mayoría fueron leves y no precisaron tratamiento específico.

Es importante la realización de estudios de práctica clínica real, que nos permitan conocer la efectividad de estos tratamientos fuera del contexto de los ensayos clínicos.

Además, es necesario evaluar la efectividad a largo plazo con estudios con un mayor seguimiento.

Tabla 1. Diferencias en CVF y DLCO respecto a la basal por fármaco.

* Expresada como la media de los   del valor predicho.

a Expresadas como diferencias de medias.

CVF: Capacidad vital forzada. DCLO: Capacidad de difusión del monóxido de carbono. b: basal. sem: semana.

Tabla 2. Eventos adversos nintedanib

*Todos los datos expresados como: número pacientes (%).

 GGT: gamma glutamil transpeptidasa. FAlc: Fosfatasa alcalina. SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del ST.

Tabla 3. Eventos adversos pirfenidona

*Todos los datos expresados como: número pacientes (%).

GGT: gamma glutamil transpeptidasa. FAlc: Fosfatasa alcalina.

Anexos – Efectividad y seguridad de pirfenidona y nintedanib en fibrosis pulmonar idiopática. Experiencia en práctica clínica.pdf

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