Síndrome de Rett actualización y abordaje integral

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VII. Nº 2–Febrero 2024. Pág. Inicial: Vol. VII; nº 2: 18

Autor principal (primer firmante): Cindy Dávalos Barzola

Fecha recepción: 22/01/2024

Fecha aceptación: 02/02/2024

Ref.: Ocronos. 2024;7(2): 18

https://doi.org/10.58842/IFUJ1116

Rett syndrome update and comprehensive approach

Autora:

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Cindy Dávalos Barzola

Universidad Técnica de Ambato

Orcid: https://orcid.org/0000-0002-0178-8966

Ambato-Ecuador

Conflictos de Interés: Ninguno que declarar

Introducción

El síndrome de Rett es un trastorno neurológico del desarrollo, predominantemente observado en niñas, que se manifiesta entre los 6 meses y 2 años de edad, asociándose a mutaciones en el gen MECP2, caracterizado por la pérdida de habilidades motoras finas, regresión en el desarrollo, problemas de coordinación y comportamientos estereotipados, este síndrome también presenta complicaciones respiratorias y cognitivas.

Objetivos

General

  • Proporcionar una revisión actualizada de la información sobre el síndrome de Rett con estrategias y enfoques integrales para su manejo.

Específicos

  • Realizar una exhaustiva revisión bibliográfica para recopilar la información más reciente sobre el síndrome de Rett, abarcando aspectos médicos, genéticos, terapéuticos y sociales.
  • Identificar y destacar los avances científicos más recientes relacionados con la comprensión de la etiología, diagnóstico y tratamiento del síndrome de Rett.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de artículos publicados en los últimos 5 años en bases científicas como PubMed, Scielo, Scopus, Elsevier.

publica-articulo-revista-ocronos

De la misma manera se utilizó indicadores booleanos, enfocando principalmente en el Síndrome de Rett, de los cuales se obtuvo 4411 resultados, descartando artículos con información incompleta y que no pertenecían a los años establecidos, obteniendo mediante una lectura exhaustiva 71 artículos que cumplían con los requisitos planteados para el presente artículo.

Resultados

El síndrome de Rett es un trastorno neurológico del desarrollo que afecta principalmente a las niñas. Fue descrito por primera vez por el médico austríaco Andreas Rett en 1966. Se considera una enfermedad rara y afecta aproximadamente a 1 de cada 10,000 a 15,000 niñas nacidas vivas.

Las características del síndrome de Rett suelen aparecer entre los 6 meses y los 2 años de edad, después de un período de desarrollo aparentemente normal.

Clínica

En el año 2002, el Dr. Bengt Hagberg clasificó la evolución del síndrome de Rett (SR) en cuatro etapas clínicas: estancamiento, regresión rápida, pseudoestacionariedad y deterioro motor tardío 8. No todos los afectados alcanzan la última etapa, y algunos transitan directamente de la etapa 2 a la etapa 4 2.

Esta distinción es significativa, ya que los síntomas manifestados durante la evaluación varían según la etapa en que se detecta la enfermedad, y resulta esencial considerarlos al realizar un diagnóstico.

Las características clínicas de cada etapa se detallan en la Figura 1. A continuación, se resume los principales síntomas clínicos por sistema.

Figura 1 Historia Natural del Síndrome de Rett. *

Ver: Anexos – Síndrome de Rett actualización y abordaje integral, al final del artículo

Síntomas pseudotóxicos

Como llanto agudo, fiebre y apatía, pueden dar la impresión de meningoencefalitis, llevando a hospitalizaciones sin que se encuentre una explicación bioquímica o microbiológica del cuadro. Después de recuperarse de estos episodios, la personalidad de la niña experimenta un cambio completo.

En casos de fenotipos leves, es posible que se presente lenguaje hablado y se recupere la intencionalidad de los movimientos manuales.

No todas las niñas llegan a experimentar esta etapa, y algunas pueden omitir el estadio 2 y pasar directamente al estadio 4. La representación gráfica se ha adaptado de las fuentes de Hagberg et al. (2002), Smeets et al. (2011) y Kyle et al. (2018).

Síntomas motores

En el síndrome de Rett (SR), todas las pacientes exhiben movimientos estereotipados de manos en la línea media, como lavado, frotado, aplausos y soltar el pelo, los cuales pueden variar según la gravedad del SR. Además, se observa la pérdida de la función propositiva de las manos, un elemento clave para el diagnóstico 10.

Otros trastornos motores incluyen bruxismo 11, 12, distonía, temblor, mioclonías, coreoatetosis y alteraciones en la marcha, descritas como una marcha atáxica con base de sustentación, pudiendo llegar incluso a una pérdida completa de esta función 12.

Síntomas del comportamiento

En individuos con síndrome de Rett (SR), son más prevalentes las conductas internalizantes, como la ansiedad (especialmente la social) y la depresión, aunque también se observan con cierta frecuencia conductas externalizantes como impulsividad, hiperactividad, agresiones y episodios de gritos o gemidos incontrolables.

Estas últimas son más comunes en pacientes con un fenotipo más volátil asociado al SR y suelen manifestarse a edades tempranas. Este patrón ha llevado a la consideración de que estas conductas podrían formar parte de la historia natural de la enfermedad en lugar de constituir un desajuste fenotípico 13.

Epilepsia

Entre el 60% y el 80% de las personas afectadas por el síndrome de Rett (SR) presentan epilepsia, con episodios de diversos tipos, siendo las crisis parciales complejas y las generalizadas las más frecuentes. Existe la percepción de que la epilepsia puede estar diagnosticada en exceso en el contexto del SR, ya que algunos de los síntomas motores pueden ser malinterpretados como crisis epilépticas.

Por lo tanto, resulta crucial realizar estudios con video-electroencefalograma para una evaluación precisa 14,18.

Crecimiento y nutrición

El retraso en el crecimiento es una característica común en el síndrome de Rett (SR), siendo particularmente notable en el perímetro cefálico, lo que conduce a microcefalia adquirida en la mayoría de los casos.

Posteriormente, se evidencia un compromiso en el crecimiento ponderal y estatural, siendo este más pronunciado en las mutaciones Thr158Met, Arg168X, Arg255X, Arg270X y en las grandes deleciones de MECP2 19.

Se ha informado que hasta el 80% de las personas con SR presentan desnutrición, posiblemente atribuible a un aumento en el gasto energético, dificultades en la masticación y deglución, así como a problemas como el reflujo gastroesofágico (RGE) y los vómitos 20.

Manifestaciones musculoesqueléticas

Se calcula que aproximadamente el 80% de las personas afectadas por el síndrome de Rett presentan escoliosis, mientras que un 50% experimenta dislocación de caderas y un porcentaje que oscila entre el 28% y el 32% sufre fracturas.

Se ha observado una disminución en la mineralización ósea y un mayor riesgo de fracturas, aunque la causa de este fenómeno no ha sido establecida de manera concluyente 23,24.

Alteraciones autonómicas

Las disfunciones autonómicas son comunes en la mayoría de las personas con síndrome de Rett clásico y pueden ser indicativas para el diagnóstico en caso de sospecha.

La irregularidad en el patrón de respiración e hiperventilación son las manifestaciones más frecuentes, seguidas por alteraciones en la actividad eléctrica cardíaca, como la prolongación del intervalo QT25, y la presencia de frialdad en las extremidades distales 2.

Algunos expertos han sugerido que puede existir una mayor prevalencia de casos de muerte súbita en pacientes con síndrome de Rett en comparación con la población general, y han planteado la posibilidad de que las disfunciones autonómicas sean una causa potencial 25.

Sueño

Las personas afectadas por el síndrome de Rett pueden experimentar patrones irregulares de sueño y vigilia, así como una cantidad excesiva de siestas. Además, pueden manifestar bruxismo, episodios de risas, gritos y llantos nocturnos, somniloquia, terrores nocturnos y/o convulsiones.

Se estima que la prevalencia de alteraciones del sueño en este grupo se sitúa entre el 40% y el 80% 26.

Alteraciones gastrointestinales

Más del 90% de las personas afectadas por el síndrome de Rett experimentarían trastornos gastrointestinales, siendo la constipación el más destacado, afectando al 80%, seguido por el reflujo gastroesofágico (RGE) en un 40%.

Menos comúnmente, se han observado vómitos, gastroparesia y problemas biliares. Además, aproximadamente el 80% de estas personas enfrenta dificultades con la alimentación oral, como problemas al masticar o tragar, tiempos prolongados para comer y/o riesgo de aspiración 27.

Alteraciones endocrinas

Hay escasa investigación en relación con este sistema. Se ha observado que las niñas con síndrome de Rett presentan con mayor frecuencia pubertad precoz (25%), menarquia retrasada (19%) y adrenarquia precoz (28%) 28.

La conexión entre una mutación específica y el desarrollo puberal varía según los estudios 28. También se han identificado alteraciones en la función tiroidea, manifestándose en ocasiones como hipertiroidismo.

Un estudio de Stagi et al. en 2015 concluyó que las pacientes con mutaciones en CDKL5 mostraban niveles más elevados de T4 libre en comparación con aquellas con mutaciones en MECP2. Además, entre las mutaciones de MECP2, las deleciones fueron las que menos evidenciaron niveles elevados de T4 libre 29.

Diagnóstico y clasificación

El diagnóstico del síndrome de Rett (SR) se realiza principalmente a través de evaluación clínica, y no es obligatorio contar con un análisis genético confirmatorio. No obstante, el estudio genético resulta de gran utilidad para obtener una caracterización más detallada.

El SR se clasifica en dos subtipos, típico y atípico, según los parámetros clínicos que se presenten.

En el año 2002 se alcanzó un consenso sobre los criterios clínicos para el diagnóstico del SR, y estos fueron revisados nuevamente en el año 2010 (Tabla 1).

Tabla 1 Criterios diagnósticos para el Síndrome de Rett revisados en 2010.

Ver: Anexos – Síndrome de Rett actualización y abordaje integral, al final del artículo

Genética

El síndrome de Rett (SR) se origina principalmente por variantes en el gen MECP2, localizado en el cromosoma X (Xq28), lo que explica aproximadamente el 95% de los casos de SR típico y alrededor del 75% de los casos de SR atípico 30. El 99% de estas mutaciones son de novo, y suelen encontrarse mayoritariamente en el alelo paterno 31.

El gen MECP2 codifica la Proteína 2 de Unión a Metil-CpG (MECP2), expresada en el cerebro, y desempeña un papel crucial en la regulación de la expresión génica 32. Las mutaciones en MECP2 siguen un patrón de herencia dominante ligada al cromosoma X, lo que hace que el SR afecte predominantemente a mujeres. La presentación clínica en estos casos es variable, en parte debido al fenómeno de inactivación aleatoria del cromosoma X en mujeres 33,34.

Se han reportado pocos casos en los que hombres presentan el síndrome de Rett (SR) con mutaciones en MECP2, y esta condición puede estar vinculada a un cariotipo 47 XXY 35,36, mosaicos somáticos 37, o en algunos casos, a una forma más grave conocida como Encefalopatía de Rett 4,38.

Ocasionalmente, varones con cariotipo 46,XY que tienen SR pueden mostrar mutaciones específicas en MECP2 que previamente se asociaron con fenotipos más leves en mujeres 4.

La mayoría de las alteraciones en el gen MECP2 son resultado de mutaciones puntuales, por lo que la secuenciación del gen se considera la opción preferida para el diagnóstico. Este análisis puede llevarse a cabo de manera independiente o como parte de un panel genético.

Un pequeño porcentaje de casos se debe a deleciones o duplicaciones en la secuencia, para los cuales se recomienda la utilización de la técnica de amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA, por sus siglas en inglés) 39.

Se han identificado más de 800 mutaciones en MECP2 en pacientes con síndrome de Rett (SR), y la mayoría de ellas son puntuales 40,41.

Entre el 60% y el 70% de los casos están relacionados con ocho variantes puntuales específicas por sustitución (p.Arg106Trp, p.Arg133Cys, p.Thr158Met, p.Arg168*, p.Arg255*, p.Arg270*, p.Arg294* y p.Arg306Cys) 40,41.

Existen formas atípicas del síndrome de Rett (SR) que son causadas por mutaciones en genes distintos, como la variante con epilepsia precoz vinculada al gen CDKL5, localizado en el cromosoma Xp22, y la variante congénita asociada al gen FOXG1, ubicado en el cromosoma 14q1243,44.

CDKL5 es responsable de codificar la Proteína Kinasa dependiente de Ciclina 5, la cual desempeña un papel esencial en la maduración neuronal y se expresa principalmente en el núcleo y citoplasma de las neuronas del hipocampo y la corteza cerebral, especialmente durante el periodo posnatal 45.

Por otro lado, la proteína FOXG1, codificada por el gen homónimo, actúa como un factor de transcripción y muestra expresión exclusiva en el cerebro 46,47.

Un pequeño porcentaje de los casos de síndrome de Rett (SR) clínico no presenta una causa genética clara, ya que las pruebas genéticas no revelan mutaciones en los tres genes mencionados. Investigaciones recientes que utilizan técnicas de secuenciación masiva, como la secuenciación de nueva generación, han identificado al menos otros 80 genes que podrían estar vinculados al SR 30.

Muchos de estos genes desempeñan funciones en la regulación de la expresión génica, la configuración de la cromatina, la acción de neurotransmisores, así como en los procesos de procesamiento y traducción del ARN. Vidal et al., en su revisión de 2019, señalan que los genes STXBP1, TCF4, SCN2A, WDR45 y MEF2C son aquellos en los que se han encontrado con mayor frecuencia variantes patogénicas o posiblemente patogénicas en pacientes con fenotipo de SR 30.

Un estudio llevado a cabo por Aron et al. en 2019 investigó variantes en el gen MECP2 en 14 pacientes chilenas que contaban con un diagnóstico clínico de síndrome de Rett (SR), de las cuales el 70% presentaba un cuadro clínico de SR clásico.

Se identificaron variantes patogénicas de MECP2 en el 57% de estas pacientes, lo que llevó a la conclusión de que podría haber otros genes o diagnósticos adicionales en las pacientes que no presentaban variantes en MECP2.

Los autores resaltaron la importancia de realizar estudios moleculares en estas pacientes para lograr una caracterización más precisa, definir la etiología del diagnóstico y contribuir al conocimiento global de la genética del SR. Además, señalaron que esto podría abrir la puerta a investigaciones sobre terapias dirigidas 48.

Fisiopatología

El gen MECP2 exhibe una alta pleiotropía al regular la expresión génica, lo que implica que su producto proteico interactúa con diversas proteínas y moléculas reguladoras 49. Aunque se creía previamente que funcionaba únicamente como un factor de transcripción con una acción supresora, evidencia reciente sugiere que su papel puede actuar como activador o supresor según el contexto molecular 50.

La expresión y actividad de la proteína varían según el estadio de desarrollo, la región cerebral 51,52,53,54 y el estado de metilación del ADN 55. Esto podría explicar la progresión de la enfermedad en función de la edad y los síntomas asociados.

La investigación actual ha demostrado que el síndrome de Rett (SR) está vinculado a trastornos dendríticos y sinápticos, así como a deficiencias en la plasticidad 56,57.

Los mecanismos a través de los cuales las mutaciones en MECP2 y otros genes contribuyen al desarrollo del SR no se abordan en detalle en esta revisión, ya que han sido analizados exhaustivamente en otras fuentes.

Manejo

El síndrome de Rett (SR) requiere de un enfoque multidisciplinario para su gestión. Con un manejo adecuado, se estima que la tasa de supervivencia alcanza el 70% a los 50 años 59,60. En el año 2020, se publicó el primer consenso que establece directrices para el manejo del SR a lo largo del ciclo de vida, especialmente en el ámbito de la atención primaria 61.

Entre sus aspectos fundamentales, destaca la recomendación de realizar un estudio molecular y brindar asesoramiento genético a la familia en la evaluación inicial de las pacientes. Durante el seguimiento, se sugiere llevar a cabo un cribado por sistemas mediante entrevistas y exámenes, adaptados a las manifestaciones previstas en la etapa específica de la enfermedad, y realizar derivaciones oportunas.

En cuanto al tratamiento farmacológico, el consenso sugiere el uso empírico de inhibidores de la bomba de protones y la administración diaria de vitamina D en un rango de 600 a 1,000 UI.

La necesidad de laxantes como polietilenglicol, hidróxido de magnesio, glicerina o bisacodilo es común, sin especificar preferencias. En caso de sospecha de depresión y/o ansiedad, se recomienda el empleo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina debido al menor riesgo de inducir prolongación del intervalo QT. Para abordar alteraciones del sueño, se considera el uso de melatonina o trazodona. Para obtener información más detallada, se puede consultar la guía referenciada 61.

Se podría contemplar la realización de un electrocardiograma anual y, en caso de anormalidades, se aconseja derivar al cardiólogo. Singh et al. (2018) sugiere evitar fármacos que prolonguen el intervalo QT y plantea la opción de usar beta-bloqueadores de manera profiláctica en casos de QT > 550 ms, aunque también se podría considerar un dispositivo implantable 25,61.

En el manejo de la epilepsia, se aconseja utilizar agentes no benzodiacepínicos debido al riesgo de depresión respiratoria asociado con estos fármacos 25.

Las investigaciones sobre terapia génica utilizando MECP2 para el síndrome de Rett se encuentran en una fase preclínica, siendo el principal desafío el riesgo de hiperexpresión del gen 62.

Aspectos sociales

El síndrome de Rett (SR) representa una carga significativa desde el punto de vista psicosocial tanto para el paciente como para su familia, teniendo un impacto considerable en la calidad de vida 63.

En un estudio realizado por Pari et al., se examinaron a 79 padres de niñas con SR, encontrando niveles clínicos de estrés en el 39% de los padres y en el 44% de las madres, con una relación directa con la gravedad del SR 64. Gerber et al. llevaron a cabo un estudio para determinar la tasa de divorcios en parejas brasileñas con hijas afectadas por SR y Síndrome de Down, observando que esta tasa era más elevada en familias con hijas con SR 65.

Cianfaglione et al. abordaron el bienestar psicosocial en madres y hermanos/as de niñas con SR, concluyendo que las madres presentaban niveles elevados de ansiedad en comparación con un grupo de control, sin diferencias significativas en cuanto a niveles de depresión.

En los hermanos/as, solo se observó una diferencia significativa en dificultades de conductas prosociales, y mostraron menos hiperactividad que el grupo de control. La severidad de los síntomas conductuales en las niñas fue un predictor de la ansiedad y el estrés en las madres 66.

En otro estudio, Cianfaglione et al. realizaron un seguimiento longitudinal a una cohorte de madres de niñas y mujeres con síndrome de Rett durante 16 meses. Llegaron a la conclusión de que los niveles de ansiedad y depresión se mantenían estables a lo largo del tiempo, indicando la naturaleza crónica de la carga en estas cuidadoras 67.

En cuanto a la calidad de vida, Corchón et al. determinaron que el síndrome de Rett afecta de manera similar a las áreas físicas y psicológicas, siendo la salud mental y el sentimiento de bienestar las más afectadas, seguidas por el área social 68.

Sin embargo, Sarajlija et al., después de estudiar a 49 madres cuidadoras de niñas con síndrome de Rett, informaron que el 30.6% de ellas experimentaban depresión severa, y en general, se obtuvieron puntajes bajos en las áreas de salud mental, vitalidad y funcionalidad emocional 69.

En el estudio realizado por Rozensztrauch et al. en 2021, donde se examinó la presentación clínica en relación con la calidad de vida y la funcionalidad familiar en 23 familias, se encontró que la malnutrición y el bajo peso afectaban significativamente la funcionalidad familiar en términos de relaciones. Además, las niñas tenían una baja calidad de vida según la percepción de los padres.

Por otro lado, se observó que aquellas niñas que recibían 5 horas de rehabilitación semanal presentaban una mejor calidad de vida en cuanto a la funcionalidad escolar 20.

En un contexto similar, Galán en 2020 señaló que las familias con niñas afectadas por el síndrome de Rett experimentan elevados niveles de inadaptación, ya que resulta desafiante equilibrar los cuidados, las citas médicas, los tratamientos, la vida familiar y laboral.

También destacó la importancia de promover estrategias para enfrentar la situación, ya sea a través de organizaciones, redes de apoyo y/o políticas públicas. Se resaltó como un aspecto positivo el hecho de que las familias con niñas con síndrome de Rett exhiben niveles elevados de resiliencia 70.

En Ecuador, hasta el momento no se han llevado a cabo estudios que aborden esta temática. Además, al tratarse de una enfermedad rara (ER), existe un conocimiento limitado por parte de los equipos médicos sobre esta condición. Esto conduce a que las familias tengan que pasar por un extenso proceso y consultar a numerosos especialistas antes de obtener un diagnóstico.

Esto retrasa la posibilidad de iniciar terapias a tiempo, prevenir complicaciones y recibir asesoramiento genético de manera oportuna 63. Un estudio realizado en Polonia sobre el conocimiento de las ER en estudiantes de Medicina reveló que más del 70% de ellos creía que solo los genetistas y pediatras deberían recibir educación y formación en relación con las ER, y más del 95% reconocía que su conocimiento sobre las ER era «insuficiente» o «muy pobre» 71.

No se han encontrado estudios similares que aborden esta cuestión en estudiantes ecuatorianos.

Desde el punto de vista económico, muchas enfermedades raras (ER) demandan exámenes y tratamientos costosos, a los cuales no todas las familias pueden acceder, lo que contribuye a los niveles elevados de estrés en los padres 6.

Todas las personas en Ecuador, incluyendo las niñas con síndrome de Rett, tienen acceso al Sistema de Salud Ecuatoriano.

En 2010 se promulgó la Ley de Discapacidad, que establece normas para garantizar la igualdad de oportunidades e inclusión social de las personas con discapacidad.

Anexos – Síndrome de Rett actualización y abordaje integral.pdf

Bibliografía

  1. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, et al. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol. 1983;14(4):471-9.http://dx.doi.org/10.10 02/ana.410140412.
  2. Smeets EEJ, Pelc K, Dan B. Rett syndrome. Mol Syndromol. 2012;2(3-5):113-27. http://dx.doi.org/10.1159/000337637.
  3. Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, et al. Rett syndrome: clinical review and genetic update. J Med Genet. 2005;42(1):1-7. http://dx.doi.org/10.1136/jmg.2004.02773 0.
  4. Neul JL, Benke TA, Marsh ED, et al. The array of clinical phenotypes of males with mutations in Methyl-CpG binding protein 2. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2019;180(1): 55-67. http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.b.32707.
  5. Reserved IU-A. Orphanet: Rett syndrome. Orpha.net. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_ Exp.php?lng=en&Expert=778.
  6. Encina G, Castillo-Laborde C, Lecaros JA, et al. Rare diseases in Chile: challenges and recommendations in universal health coverage context. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):289. http://dx.doi.org/10.1186/s13023-019-126 1-8.
  7. Repetto Lisboa G. Raras pero no invisibles: ¿Por qué son importantes las enfermedades poco frecuentes y qué podemos hacer al respecto? Rev chil enferm respir. 2017;33(1):9-11. http://dx.doi.org/10.4067/s0717-73482017 000100001.
  8. Hagberg B. Clinical manifestations and stages of Rett syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8(2):61-5. http://dx.doi.org/10.1002/mrdd.10020.
  9. Kyle SM, Vashi N, Justice MJ. Rett syndrome: a neurological disorder with metabolic components. Open Biol. 2018;8(2):170216. http://dx.doi.org/10.1098/rsob.170216.
  10. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al. Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol. 2010;68(6):944-50. http://dx.doi.org/10.1002/ana.22124.
  11. Stallworth JL, Dy ME, Buchanan CB, et al. Hand stereotypies: Lessons from the Rett Syndrome Natural History Study. Neurology. 2019;92(22):e2594-603. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000 007560.
  12. Brunetti S, Lumsden DE. Rett Syndrome as a movement and motor disorder – A narrative review. Eur J Paediatr Neurol. 2020;28:29-37. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpn.2020.06 .020.
  13. Buchanan CB, Stallworth JL, Scott AE, et al. Behavioral profiles in Rett syndrome: Data from the natural history study. Brain Dev. 2019;41(2):123-34. http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.201 8.08.008.
  14. Glaze DG, Percy AK, Skinner S, et al. Epilepsy and the natural history of Rett syndrome. Neurology 2010;74(11):909-12. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181 d6b852.
  15. Jian L, Nagarajan L, de Klerk N, et al. Seizures in Rett syndrome: an overview from a one-year calendar study. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11(5):310-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpn.2007.02 .008.
  16. Steffenburg U, Hagberg G, Hagberg B. Epilepsy in a representative series of Rett syndrome. Acta Paediatr. 2001;90(1):34-9. http://dx.doi.org/10.1080/08035250175006 4842.
  17. Pintaudi M, Calevo MG, Vignoli A, et al. Epilepsy in Rett syndrome: clinical and genetic features. Epilepsy Behav. 2010;19(3):296-300. http://dx.doi.org/10.1016/j.yebeh.2010.0 6.051.
  18. Glaze DG, Schultz RJ, Frost JD. Rett syndrome: characterization of seizures versus non-seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1998;106(1):79-83. http://dx.doi.org/10.1016/s0013-4694(97) 00084-9.
  19. Tarquinio DC, Motil KJ, Hou W, et al. Growth failure and outcome in Rett syndrome: specific growth references. Neurology. 2012;79(16):1653-61. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182 6e9a70.
  20. Rozensztrauch A, Sebzda A, migiel R. Clinical presentation of Rett syndrome in relation to quality of life and family functioning. J Int Med Res. 2021;49(4):3000605211007714. http://dx.doi.org/10.1177/03000605211007 714.
  21. Percy AK, Lee H-S, Neul JL, et al. Profiling scoliosis in Rett syndrome. Pediatr Res. 2010;67(4):435-9. http://dx.doi.org/10.1203/PDR.0b013e3181 d0187f.
  22. Tay G, Graham H, Graham HK, et al. Hip displacement and scoliosis in Rett syndrome – screening is required. Dev Med Child Neurol. 2010;52(1):93-8. http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-8749.20 09.03359.x.
  23. Jefferson AL, Woodhead HJ, Fyfe S, et al. Bone mineral content and density in Rett syndrome and their contributing factors. Pediatr Res. 2011;69(4):293-8. http://dx.doi.org/10.1203/PDR.0b013e3182 0b937d.
  24. Motil KJ, Ellis KJ, Barrish JO, et al. Bone mineral content and bone mineral density are lower in older than in younger females with Rett syndrome. Pediatr Res. 2008;64(4):435-9. http://dx.doi.org/10.1203/PDR.0b013e3181 80ebcd.
  25. Singh J, Lanzarini E, Santosh P. Autonomic dysfunction and sudden death in patients with Rett syndrome: a systematic review. J Psychiatry Neurosci. 2020;45(3):150-81. http://dx.doi.org/10.1503/jpn.190033.
  26. Leven Y, Wiegand F, Wilken B. Sleep quality in children and adults with Rett syndrome. Neuropediatrics. 2020;51(3):198-205. http://dx.doi.org/10.1055/s-0040-1701693 .
  27. Motil KJ, Caeg E, Barrish JO, et al. Gastrointestinal and nutritional problems occur frequently throughout life in girls and women with Rett syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55(3):292-8.http://dx.doi.org/10.10 97/MPG.0b013e31824b6159.
  28. Killian JT, Lane JB, Cutter GR, et al. Pubertal development in Rett syndrome deviates from typical females. Pediatr Neurol. 2014;51(6):769-75. http://dx.doi.org/10.1016/j.pediatrneuro l.2014.08.013.
  29. Stagi S, Cavalli L, Congiu L, et al. Thyroid function in Rett syndrome. Horm Res Paediatr. 2015;83(2):118-25. http://dx.doi.org/10.1159/000370066.
  30. Vidal S, Xiol C, Pascual-Alonso A, et al. Genetic Landscape of Rett Syndrome Spectrum: Improvements and Challenges. Int J Mol Sci. 2019;20(16):3925. doi: 10.3390/ijms20163925. PMID: 31409060; PMCID: PMC6719047.
  31. Trappe R, Laccone F, Cobilanschi J, et al. MECP2 mutations in sporadic cases of Rett syndrome are almost exclusively of paternal origin. Am J Hum Genet. 2001;68(5):1093-101. doi: 10.1086/320109. PMID: 11309679; PMCID: PMC1226090.
  32. Lee W, Kim J, Yun JM, et al. MeCP2 regulates gene expression through recognition of H3K27me3. Nat Commun. 2020;11(1):3140. doi: 10.1038/s41467-020-16907-0. PMID: 32561780; PMCID: PMC7305159.
  33. Brand BA, Blesson AE, Smith-Hicks CL. The Impact of X-Chromosome Inactivation on Phenotypic Expression of X-Linked Neurodevelopmental Disorders. Brain Sci. 2021;11(7):904. doi: 10.3390/brainsci11070904. PMID: 34356138; PMCID: PMC8305405.
  34. Xinhua Bao, Shengling Jiang, Fuying Song, et al. X chromosome inactivation in Rett Syndrome and its correlations with MECP2 mutations and phenotype. J Child Neurol. 2008;23(1):22-5. doi: 10.1177/0883073807307077. PMID: 18184939.
  35. Schwartzman JS, Bernardino A, Nishimura A, et al. Rett syndrome in a boy with a 47, XXY karyotype confirmed by a rare mutation in the MECP2 gene. Neuropediatrics. 2001;32(3):162-4. doi: 10.1055/s-2001-16620. PMID: 11521215.
  36. Vorsanova SG, Yurov YB, Ulas VY, et al. Cytogenetic and molecular-cytogenetic studies of Rett syndrome (RTT): a retrospective analysis of a Russian cohort of RTT patients (the investigation of 57 girls and three boys). Brain Dev. 2001;23:S196-201. doi: 10.1016/s0387-7604(01)00347-3. PMID: 11738872.
  37. Clayton-Smith J, Watson P, Ramsden S, et al. Somatic mutation in MECP2 as a non-fatal neurodevelopmental disorder in males. Lancet. 2000;356(9232):830-2. doi: 10.1016/s0140-6736(00)02661-1. PMID: 11022934.
  38. Schüle B, Armstrong DD, Vogel H, et al. Severe congenital encephalopathy caused by MECP2 null mutations in males: central hypoxia and reduced neuronal dendritic structure. Clin Genet. 2008;74(2):116-26. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01005.x. Epub 2008. PMID: 18477000.
  39. Xiol C, Heredia M, Pascual-Alonso A, et al. Technological Improvements in the Genetic Diagnosis of Rett Syndrome Spectrum Disorders. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10375. doi: 10.3390/ijms221910375. PMID: 34638716; PMCID: PMC8508637.
  40. Bourdon V, Philippe C, Labrune O, et al. A detailed analysis of the MECP2 gene: prevalence of recurrent mutations and gross DNA rearrangements in Rett syndrome patients. Hum Genet. 2001;108(1):43-50. doi: 10.1007/s004390000422. PMID: 11214906.
  41. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, et al. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999;23(2):185-8. doi: 10.1038/13810. PMID: 10508514.
  42. Weaving LS, Christodoulou J, Williamson SL, et al. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet [Internet]. 2004;75(6):1079-93. http://dx.doi.org/10.1086/426462.
  43. Bahi-Buisson N, Nectoux J, Girard B, et al. Revisiting the phenotype associated with FOXG1 mutations: two novel cases of congenital Rett variant. Neurogenetics. 2010;11(2):241-9. http://dx.doi.org/10.1007/s10048-009-022 0-2.
  44. Le Guen T, Bahi-Buisson N, Nectoux J, et al. A FOXG1 mutation in a boy with congenital variant of Rett syndrome. Neurogenetics. 2011;12(1):1-8. http://dx.doi.org/10.1007/s10048-010-025 5-4.
  45. Chen Q, Zhu Y-C, Yu J, et al. CDKL5, a protein associated with rett syndrome, regulates neuronal morphogenesis via Rac1 signaling. J Neurosci. 2010;30(38):12777-86. http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1102 -10.2010.
  46. Xuan S, Baptista CA, Balas G, et al. Winged helix transcription factor BF-1 is essential for the development of the cerebral hemispheres. Neuron. 1995;14(6):1141-52. http://dx.doi.org/10.1016/0896-6273(95)9 0262-7.
  47. Manuel MN, Martynoga B, Molinek MD, et al. The transcription factor Foxg1 regulates telencephalic progenitor proliferation cell autonomously, in part by controlling Pax6 expression levels. Neural Dev. 2011;6(1):9. http://dx.doi.org/10.1186/1749-8104-6-9.
  48. Aron WC, Rauch LG, Benavides GF, et al. Síndrome de Rett: análisis molecular del gen MECP2 en pacientes chilenas. Rev Chil Pediatr. 2019;90(2):152. http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i2. 724.
  49. Banerjee A, Miller MT, Li K, et al. Towards a better diagnosis and treatment of Rett syndrome: a model synaptic disorder. Brain. 2019;142(2):239-48. http://dx.doi.org/10.1093/brain/awy323.
  50. Chahrour M, Jung SY, Shaw C, et al. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription. Science. 2008;320(5880):1224-9. http://dx.doi.org/10.1126/science.115325 2.
  51. Ward CS, Arvide EM, Huang T-W, et al. MeCP2 is critical within HoxB1- derived tissues of mice for normal lifespan. J Neurosci. 2011;31(28):10359-70. http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0057 -11.2011.
  52. Shahbazian MD, Antalffy B, Armstrong DL, et al. Insight into Rett syndrome: MeCP2 levels display tissue- and cell-specific differences and correlate with neuronal maturation. Hum Mol Genet. 2002;11(2):115-24. http://dx.doi.org/10.1093/hmg/11.2.115.
  53. Huang T-W, Kochukov MY, Ward CS, et al. Progressive changes in a distributed neural circuit underlie breathing abnormalities in mice lacking MeCP2. J Neurosci. 2016;36(20):5572-86. http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2330 -15.2016.
  54. Samaco RC, Mandel-Brehm C, Chao H-T, et al. Loss of MeCP2 in aminergic neurons causes cell-autonomous defects in neurotransmitter synthesis and specific behavioral abnormalities. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(51):21966-71. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.091225710 6.
  55. Stroud H, Su SC, Hrvatin S, et al. Early-Life Gene Expression in Neurons Modulates Lasting Epigenetic States. Cell. 2017;171(5):1151-64.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.047. Epub 2017. PMID: 29056337; PMCID: PMC5693680.
  56. Tropea D, Giacometti E, Wilson NR, et al. Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(6):2029-34. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.081239410 6.
  57. Kishi N, Macklis JD. MECP2 is progressively expressed in post-migratory neurons and is involved in neuronal maturation rather than cell fate decisions. Mol Cell Neurosci. 2004;27(3):306-21. http://dx.doi.org/10.1016/j.mcn.2004.07. 006.
  58. Feldman D, Banerjee A, Sur M. Developmental dynamics of Rett Syndrome. Neural Plast. 2016;2016:6154080. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6154080.
  59. Tarquinio DC, Hou W, Neul JL, et al. The changing face of survival in Rett Syndrome and MECP2-related disorders. Pediatr Neurol. 2015;53(5):402-11. http://dx.doi.org/10.1016/j.pediatrneuro l.2015.06.003.
  60. Anderson A, Wong K, Jacoby P, et al. Twenty years of surveillance in Rett syndrome: what does this tell us? Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1):87. http://dx.doi.org/10.1186/1750-1172-9-87 .
  61. Fu C, Armstrong D, Marsh E, et al. Consensus guidelines on managing Rett syndrome across the lifespan. BMJ Paediatr Open. 2020;4(1):e000717. http://dx.doi.org/10.1136/bmjpo-2020-000 717.
  62. Bassuk AG. Gene therapy for Rett syndrome. Genes Brain Behav. 2022;21(1):e12754. http://dx.doi.org/10.1111/gbb.12754.
  63. Cortes F. Las enfermedades raras. Rev Médica Clín Las Condes. 2015;26(4):425-31. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmclc.2015.0 6.020.
  64. Pari E, Cozzi F, Rodocanachi Roidi ML, et al. Parenting girls with Rett syndrome: An investigation on self-perceived levels of stress. J Appl Res Intellect Disabil. 2020;33(6):1348-56. http://dx.doi.org/10.1111/jar.12755.
  65. Lederman VRG, Alves B dos S, Negrão J, et al. Divorce in families of children with Down Syndrome or Rett Syndrome. Cien Saude Colet. 2015;20(5):1363-9. http://dx.doi.org/10.1590/1413-812320152 05.13932014.
  66. Cianfaglione R, Hastings RP, Felce D, et al. Psychological well-being of mothers and siblings in families of girls and women with Rett syndrome. J Autism Dev Disord. 2015;45(9):2939-46. http://dx.doi.org/10.1007/s10803-015-245 7-y.
  67. Cianfaglione R, Hastings RP, Felce D, et al. Change over a 16-month period in the psychological well-being of mothers of girls and women with Rett syndrome. Dev Neurorehabil. 2017;20(5):261-5. http://dx.doi.org/10.3109/17518423.2016. 1142483.
  68. Corchón S, Carrillo-López I, Cauli O. Quality of life related to clinical features in patients with Rett syndrome and their parents: a systematic review. Metab Brain Dis. 2018;33(6):1801-10. http://dx.doi.org/10.1007/s11011-018-031 6-1.
  69. Sarajlija A, Djuric M, Tepavcevic DK. Health-related quality of life and depression in Rett syndrome caregivers. Vojnosanit Pregl. 2013;70(9):842-7. http://dx.doi.org/10.2298/vsp1309842s.
  70. Galán N. Análisis del impacto y organización familiar en el Síndrome de Rett: ansiedad, depresión, inadaptación y resiliencia. [Madrid, España]: Universidad Complutense de Madrid 2020.
  71. Domaradzki J, Walkowiak D. Medical students’ knowledge and opinions about rare diseases: A case study from Poland. Intractable Rare Dis Res. 2019;8(4):252-9. http://dx.doi.org/10.5582/irdr.2019.0109 9.