Manejo nutricional del paciente pediátrico con fenilcetonuria

https://doi.org/10.58842/SZQB4809

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 9–Septiembre 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº9: 273

Autor principal (primer firmante): Fernando Francisco Martínez Calvo

Fecha recepción: 21 de agosto, 2023

Fecha aceptación: 18 de septiembre, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(9) 273

Autores

Fernando Francisco Martínez Calvo 1, Fernando Francisco Martínez Relaño 2, Inés Romagosa Sánchez-Monge 3, Francisco Javier Martínez Calvo 4.

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Categoría profesional

  1. F.E.A. Pediatría y Áreas Específicas. Hospital Universitario Miguel Servet.
  2. Médico de Familia y Comunitaria. C.S. Teruel Centro.
  3. Pediatra. C.S. María de Huerva.
  4. Graduado en Medicina. Universidad de Zaragoza.

Resumen

Introducción: La fenilcetonuria es una enfermedad metabólica hereditaria producida por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, encargada de producir tirosina a partir de fenilalanina.

Su defecto conlleva la acumulación de fenilalanina hasta alcanzar concentraciones tóxicas para el sistema nervioso central si no se inicia tratamiento dietético precoz, que implica la aparición de deterioro cognitivo progresivo e irreversible asociado a otros síntomas neurológicos, vómitos, eczema y olor característico.

Objetivos: Realizar una revisión de las recomendaciones nutricionales actuales en pacientes pediátricos diagnosticados de fenilcetonuria y otras hiperfenilalaninemias.

Metodología Revisión bibliográfica sobre dieta en niños con fenilcetonuria.

Resultados: Existe consenso científico en que se debería iniciar tratamiento dietético ante niveles plasmáticos de fenilalanina superiores a 600 μmol/L. Las guías de práctica clínica recomiendan tratar durante los primeros 12 años de vida en pacientes con concentraciones plasmáticas de fenilalanina entre 360-600 μmol/L.

Los pacientes con hiperfenilalaninemias con niveles plasmáticos de fenilalanina < 360 μmol/L no deberían recibir tratamiento, pero sí una monitorización analítica periódica durante el primer año de vida.

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El objetivo terapéutico debe consistir en mantener unos niveles plasmáticos de fenilalanina entre 120–360 μmol/L para prevenir la aparición de síntomas.

Durante los primeros meses de vida se recomienda alimentar con una cantidad preestablecida de fórmula exenta de fenilalanina seguida de lactancia materna en cada toma.

Conclusiones: El cribado metabólico neonatal permite la detección y manejo nutricional precoz del paciente con fenilcetonuria, evitando la aparición de secuelas neurológicas irreversibles.

El tratamiento de las hiperfenilalaninemias se basa en la realización de dieta con bajo contenido en fenilalanina, suplementos de dihidrocloruro de sapropterina (BH4) o ambos en aquellos casos en que esté indicado.

La aparición de otros recursos nutricionales como la suplementación con L-aminoácidos neutros de cadena larga o glicomacropéptidos puede ser de utilidad para mejorar la evolución de la enfermedad.

Palabras clave: Fenilcetonuria, hiperfenilalaninemia, nutrición, dieta, niños.

Introducción

La fenilcetonuria es el error congénito del metabolismo de aminoácidos más frecuente. Su prevalencia en Europa se estima en un caso por cada 10.000 recién nacidos. 1

Se debe a un defecto enzimático por mutación del gen PAH que codifica la fenilalanina hidroxilasa, enzima responsable de transformar el aminoácido fenilalanina en tirosina.

Objetivos

Objetivo general

Sintetizar la evidencia científica reciente disponible sobre el manejo nutricional del paciente con fenilcetonuria durante la infancia y adolescencia.

Objetivos específicos

  1. Revisar los conceptos básicos relativos a hiperfenilalaninemias y su diagnóstico diferencial, haciendo especial hincapié en la fenilcetonuria y su clasificación.

  2. Describir los mecanismos fisiopatológicos de la fenilcetonuria conocidos hasta la fecha, así como las bases genéticas y el patrón de herencia en esta enfermedad.

  3. Investigar cuáles son los requerimientos nutricionales recomendados en pacientes con fenilcetonuria clásica en el momento actual.

  4. Identificar las indicaciones principales del tratamiento dietético en el paciente con hiperfenilalaninemia y los recursos nutricionales que disponemos.

  5. Conocer las recomendaciones dietéticas en el lactante con hiperfenilalaninemia.

Metodología

Se realiza una revisión bibliográfica de la literatura científica publicada sobre manejo nutricional en el paciente con fenilcetonuria, especialmente en edad pediátrica.

Resultados

Hiperfenilalaninemias: Definiciones, clasificación, diagnóstico diferencial

Las hiperfenilalaninemias comprenden un grupo de patologías que se caracterizan por presentar niveles plasmáticos elevados del aminoácido fenilalanina.

En este conjunto de patologías metabólicas se produce un bloqueo en la transformación de fenilalanina a tirosina que conlleva una acumulación de fenilalanina, una producción aumentada de fenilcetonas y un déficit relativo de tirosina.

Pueden ser debidas a un déficit primario de la enzima fenilalanina hidroxilasa como ocurre en la fenilcetonuria clásica o ser secundarias a otras causas entre las que se incluyen: el déficit de pterinas, una ingesta elevada de proteínas, enfermedad hepática, prematuridad… [Anexo: Fig.1] 2.

La fenilcetonuria se clasifica por la gravedad de la hiperfenilalaninemia. Los niveles normales de concentración plasmática de fenilalanina se sitúan entre 50-110 μmol/L. Durante la década de 1980, la fenilcetonuria se clasificaba en los siguientes subgrupos 3, aunque dentro de los mismos podía haber gran heterogeneidad:

  1. Fenilcetonuria clásica: La actividad enzimática residual es menor del 1% de los valores normales y los niveles plasmáticos de fenilalanina con dieta exenta de dicho aminoácido son >1200 μmol/L (20 mg/100 ml).

  2. Fenilcetonuria atípica: La actividad enzimática residual se sitúa en un 1-5% de la normalidad y los niveles plasmáticos de fenilalanina en una dieta exenta de dicho aminoácido se sitúan en el límite superior de la normalidad: 240-1200 μmol/L.

    Dentro de este rango, distinguimos entre hiperfenilalaninemia leve (120- 600 μmol/L), fenilcetonuria atípica leve (600-900 μmol/L) y fenilcetonuria atípica moderada (900-1200 μmol/L).4,5

Los pacientes que presentan fenilcetonuria y no reciben tratamiento precoz con dietas restrictivas en fenilalanina junto a otros suplementos dietéticos suelen desarrollar discapacidad intelectual progresiva e irreversible asociada a otros síntomas muy variados: autismo, crisis convulsivas, déficits motores, trastornos del neurodesarrollo y psiquiátricos, microcefalia, dermatitis eccematosa, temblor, etc. 2

Además, se ha logrado correlacionar con una densidad mineral ósea disminuida aunque todavía no se ha podido demostrar que la fenilcetonuria aumente el riesgo de fracturas. 6

La detección de niveles de fenilalanina > 120 μmol/L en el cribado metabólico neonatal que se realiza en el recién nacido entre las 24-72 horas de vida permite su identificación precoz. 7

Las guías de práctica clínica europeas recomiendan que el tratamiento debería iniciarse aproximadamente a los 10 días de vida para lograr un manejo óptimo. 8 Por todo ello, esta prueba de cribado cobra especial importancia para lograr un diagnóstico y tratamiento en los primeros días de vida que evite la aparición de secuelas.

El principal diagnóstico diferencial de la fenilcetonuria debe realizarse con los trastornos enzimáticos que afectan a la tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor de la fenilalanina hidroxilasa, necesaria para catalizar fenilalanina en tirosina. Suponen el 1-2% de causas de hiperfenilalaninemia.

Puede ser debida al déficit enzimático de dihidropteridina reductasa, dihidrobiopterina sintetasa o guanosina trifosfato ciclo-hidrolasa tipo I.

Su diagnóstico se realiza mediante determinación de niveles de pterinas en gota de sangre seca o en orina y actividad de dihidropteridina reductasa en gota de sangre seca en aquellos pacientes que presenten hiperfenilalaninemia. 8

Las alteraciones metabólicas son similares a las que presenta la fenilcetonuria, pero difieren en su tratamiento.

Recientemente se han identificado otras causas infrecuentes de hiperfenilalaninemia como la presencia de variantes patogénicas en homocigosis en el gen DNAJC12, que codifica una co-chaperona responsable del adecuado plegamiento de la fenilalanina hidroxilasa. Su alteración repercute en el funcionamiento adecuado de la enzima.

Los pacientes afectos de hiperfenilalaninemia por mutaciones en el gen DNAJC12 suelen responder al tratamiento con suplementos orales de BH4 (20 mg/kg) reduciendo los niveles de fenilalanina hasta alcanzar el rango de normalidad en plasma.

Además, si presentan niveles bajos de aminas biógenas en líquido cefalorraquídeo pueden beneficiarse de suplementación con L-dopa/carbidopa y 5-hidroxitriptófano. 9,10

Mecanismos fisiopatológicos de la fenilcetonuria

La fenilcetonuria es la patología hereditaria del metabolismo de aminoácidos más frecuente. Se produce por herencia autosómica recesiva de variantes patogénicas en homocigosis en el gen PAH.

Dicho gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 (12q22-q24.1) y consta de 13 exones y 12 intrones (100 kb). Hay más de 950 variantes conocidas en relación con el déficit de fenilalanina hidroxilasa.

La mayoría de estas mutaciones suelen ser variantes missense que pueden ocurrir en cualquiera de estos exones. 8 También puede deberse a alteraciones en la región de splicing de los intrones o incluso en otras áreas como la región promotora. 2

No es esencial conocer el genotipo del paciente para el diagnóstico pero puede ser de utilidad para determinar el grado de disfunción proteica y la actividad residual de la fenilalanina hidroxilasa, su fenotipo metabólico y la respuesta a la administración de BH4. 11

Los mecanismos exactos de la fisiopatología de la fenilcetonuria todavía no se conocen en profundidad. Al parecer, el bloqueo de la reacción enzimática que cataliza la fenilalanina en tirosina ocasiona una menor formación del producto y una acumulación del sustrato.

Este excedente de fenilalanina podría unirse a los transportadores de L- aminoácidos en la barrera hematoencefálica aumentando su concentración a nivel cerebral.

Esto ocasiona una reducción de la transmisión sináptica glutamatérgica, disminuye la actividad de piruvato kinasa y de HMG-CoA, ocasiona daños en la mielina

a nivel de sustancia blanca e inhibe las hidroxilasas de tirosina y triptófano, lo que conlleva un descenso en la producción de L-Dopa, catecolaminas y serotonina.

Además, la saturación de esos transportadores impide el paso a través de la barrera hematoencefálica de los aminoácidos neutros de cadena larga, lo que reduce su concentración en sistema nervioso central disminuyendo la síntesis proteica y de neurotransmisores.

Esto produce el deterioro neurológico característico del paciente con fenilcetonuria que no ha recibido tratamiento precoz durante su infancia [Anexo: Fig. 2].8

Requerimientos nutricionales en pacientes con fenilcetonuria clásica

La nutrición, al igual que en otros errores congénitos del metabolismo, juega un papel fundamental en el tratamiento y pronóstico de la fenilcetonuria.

La mayoría de pacientes con fenilcetonuria deben realizar una dieta con bajo contenido en fenilalanina, lo que implica una ingesta reducida de proteínas naturales limitando el consumo de alimentos de origen animal con contenido proteico.

Además, deben suplementar su alimentación con compuestos de L-aminoácidos exentos de fenilalanina para garantizar que se cubren los requerimientos nutricionales mínimos diarios.

Estos requerimientos no difieren respecto a la población general, a excepción de la ingesta de proteínas, fenilalanina y tirosina.

En la tabla 1 queda recogida la ingesta diaria recomendada de estos nutrientes en pacientes con fenilcetonuria clásica [Anexo: Tabla 1].12

La fenilalanina es un aminoácido esencial por lo que se debe realizar una dieta que logre el equilibrio entre una ingesta que cubra los requerimientos nutricionales diarios de dicho aminoácido para poder ejecutar los procesos anabólicos propios del crecimiento y desarrollo en la infancia frente a una restricción que impida una acumulación excesiva secundaria al bloqueo enzimático de la fenilalanina hidroxilasa, lo que se traduciría en concentraciones tóxicas de este compuesto en el sistema nervioso central. 13

El objetivo terapéutico debe consistir en alcanzar unos niveles plasmáticos de fenilalanina entre 120–360 μmol/L para reducir el daño neurológico progresivo e irreversible asociado a la fenilcetonuria, que puede causar discapacidad intelectual. 8

Tratamiento dietético en el paciente con hiperfenilalaninemia

Hoy en día diferenciamos dos grupos de pacientes según la clasificación simplificada de Blau: aquellos que no precisan tratamiento y quienes requieren dieta con bajo contenido en fenilalanina, suplementos con análogos de tetrahidrobiopterina (BH4) o ambos. 7

Existe unanimidad en la comunidad científica en que aquellos pacientes con niveles plasmáticos de fenilalanina > 600 μmol/L deberían iniciar tratamiento dietético.

Los pacientes con hiperfenilalaninemias con niveles plasmáticos de fenilalanina < 360 μmol/L no deberían recibir tratamiento, pero sí una monitorización analítica periódica durante el primer año de vida para garantizar que no se elevan dichas cifras.

En aquellos pacientes que presenten concentraciones en plasma de fenilalanina entre 360-600 μmol/L existe controversia sobre su indicación terapéutica, aunque las guías de práctica clínica europeas recomiendan tratar durante los primeros 12 años de vida 8, ya que se ha demostrado que un buen control metabólico durante la infancia es esencial para prevenir el deterioro cognitivo progresivo de la fenilcetonuria. 14

Existen diferentes suplementos nutricionales que pueden ser de utilidad en el manejo del paciente con fenilcetonuria.

La administración exógena de L-aminoácidos exentos de fenilalanina les proporcionará a los pacientes con fenilcetonuria entre el 52 -80% de la ingesta proteica total. 15

Sin embargo, existe controversia en torno a la cantidad óptima que deben recibir.

Una revisión Cochrane elaborada en 2015 concluyó que no hay suficiente evidencia al respecto de la dosis idónea de estos suplementos dietéticos. 16

Su utilización a altas dosis podría asociarse con un mejor control de los niveles de fenilalanina y una mayor tolerancia a la misma debido a la capacidad de L-aminoácidos neutros de cadena larga específicos – histidina, isoleucina, metionina, leucina, treonina,

triptófano, tirosina y valina – de alterar el transporte de fenilalanina a nivel del epitelio intestinal. 17 Estos L-aminoácidos neutros de cadena larga específicos pueden suponer hasta el 35-50% del total del suplemento administrado.

Otro compuesto dietético que está cobrando especial relevancia en el tratamiento de la fenilcetonuria es el glicomacropéptido. Se trata de una proteína con contenido muy bajo en fenilalanina que proporciona una fuente proteica alternativa para la suplementación de aminoácidos.

Varios estudios experimentales realizados con modelos animales sugerían un mejor control de los niveles de fenilalanina en sangre con este compuesto y un crecimiento similar al grupo control que recibía una dieta normal.

Sin embargo, una revisión sistemática reciente no demostró diferencias estadísticamente significativas en el control de niveles de fenilalanina en plasma entre los que recibían glicomacropéptido con suplemento de aminoácidos y el grupo que únicamente recibía un suplemento estándar de aminoácidos.

La escasez de ensayos experimentales en seres humanos con un diseño aceptable imposibilita obtener suficiente evidencia científica al respecto. 18

Por último, la administración exógena del análogo sintético de la tetrahidrobiopterina natural (BH4) – dihidrocloruro de sapropterina – puede ser útil en pacientes con una actividad enzimática residual de la fenilalanina hidroxilasa elevada, puesto que tienen una mayor probabilidad de presentar respuesta farmacológica a este compuesto.

Un grupo reducido de pacientes con fenilcetonuria clásica (fenilalanina plasmática > 1200 μmol/L) también podría beneficiarse de este suplemento. 19

Las guías de práctica clínica europeas consideran respuesta al tratamiento con BH4 al aumento de la tolerancia a proteínas naturales superior al 100% con niveles plasmáticos de fenilalanina mantenidos en el rango diana o concentraciones plasmáticas de fenilalanina mantenidas en rango diana en más del 75% de las determinaciones sin disminuir la ingesta de proteínas naturales. 8 Se ha demostrado recientemente la eficacia y seguridad de la administración farmacológica de BH4 en niños menores de 4 años. 20

Recomendaciones dietéticas en lactantes con fenilcetonuria

Para finalizar, un tema recurrente en la actualidad que genera controversia es la alimentación del lactante con fenilcetonuria durante el primer año de vida.

Los recién nacidos con cribado neonatal positivo para fenilcetonuria e indicación terapéutica de dieta baja en fenilalanina deben restringir la ingesta de proteína natural reduciendo la cantidad de leche maternizada o fórmula de inicio y suplementar con un sustituto proteico (fórmula libre de fenilalanina).

El momento de iniciar el tratamiento dietético depende de los días de vida en que el neonato es cribado.

En aquellos niños cribados más tarde que presenten fenilcetonuria clásica es probable que los niveles de fenilalanina sean mayores y precisen un manejo terapéutico más agresivo que puede incluso conllevar la interrupción temporal de la lactancia materna durante 24-48 horas si los niveles plasmáticos de fenilalanina son superiores a 1000 μmol/L al diagnóstico.

En estos casos ya suelen estar establecidas las rutinas alimentarias del neonato y realizar cambios para introducir la leche de fórmula exenta en fenilalanina puede ser más difícil de conseguir, generando ansiedad y preocupación en los padres.

Un estudio transversal realizado con 95 centros pertenecientes a 21 países europeos mostró que aproximadamente el 60% de dichos centros habían logrado iniciar una dieta baja en fenilalanina a los 10 días de vida.

Solamente el 42% de los centros presentaban una proporción de niños con lactancia materna previa al diagnóstico de fenilcetonuria superior al 76%, que se redujo a un 26% de centros capaces de mantener una lactancia materna mayor al 76% tras el diagnóstico de fenilcetonuria.

Esto sugiere que la presencia de fenilcetonuria y su manejo terapéutico implica una pérdida de lactancia materna en un porcentaje importante de pacientes. Además, este estudio analizó la frecuencia relativa y absoluta de los diferentes métodos utilizados en Europa para alimentar a un lactante con fenilcetonuria. No hay consenso sobre cómo alimentar a los lactantes con este error congénito del metabolismo. 21

Entre los niños que recibían lactancia materna, un 53% de los centros consultados (50/95) recomendaba administrar en primer lugar una cantidad preestablecida de fórmula exenta de fenilalanina previo a la administración de lactancia materna hasta que el niño alcanzase la saciedad.

Por otro lado, en un 23% de los centros (22/95) se recomendaba alternar la realización de tomas con lactancia materna y con leche exenta de fenilalanina.

Otras recomendaciones incluían: administrar una cantidad prefijada de fórmula libre de fenilalanina previamente a la lactancia materna durante un tiempo determinado (11%), proporcionar una cantidad medida de leche materna extraída y luego fórmula exenta de fenilalanina (6%) u otras técnicas diferentes (7%). 21

En cuanto a los niños alimentados mediante lactancia artificial, un 44% de los centros europeos consultados (42/95) aconsejaban mezclar la fórmula estándar de inicio y la fórmula exenta de fenilalanina en las tomas mientras que un 37% de centros (35/95) recomendaban proporcionar una cantidad medida de fórmula de inicio y posteriormente completar la toma con una cantidad predeterminada de fórmula exenta de fenilalanina.

Otros centros recomendaban administrar en primer lugar una cantidad medida de fórmula exenta de fenilalanina seguida de una cantidad medida de fórmula de inicio (8%), alternar la fórmula de inicio con fórmula libre de fenilalanina (8%). El resto de hospitales recomendaban otro tipo de prácticas variadas. 21

La mayoría de los centros sanitarios incluidos en este estudio transversal (85%; 81/95) lograron el destete y la introducción de alimentación complementaria sólida exenta de fenilalanina entre las semanas 17 y 26.

Tras la estabilización de los niveles plasmáticos de fenilalanina, la monitorización periódica de dichos niveles se realizaba semanalmente en un 69% de centros (66/95) durante el primer año de vida. 21

Por otro lado, un estudio retrospectivo en el que se analizó la alimentación de 41 lactantes con fenilcetonuria durante el primer año de vida refleja que la concentración plasmática de fenilalanina en niños que recibían lactancia materna suplementada con fórmula exenta de fenilalanina (280±163 μmol/L) era significativamente menor que en lactantes alimentados con fórmula de inicio suplementada con fórmula exenta de fenilalanina (490±199 μmol/L) (p<0.001).

Además, la media de ganancia de peso mensual era significativamente superior en el grupo de lactancia materna (493±159 g/mes) con respecto a los últimos (399±116 g/mes) (p=0.046). 22

En resumen, las recomendaciones dietéticas emitidas por expertos que acompañan a las guías de práctica clínica sugieren un mayor beneficio de la lactancia materna sobre la artificial, aconsejándose la administración de una cantidad fija de fórmula exenta de fenilalanina previa a la realización de la toma de leche materna. 23

Es necesario realizar estudios prospectivos rigurosos que confirmen estas indicaciones.

Conclusiones

El tratamiento dietético constituye un pilar fundamental en el manejo del individuo que padece fenilcetonuria para prevenir la progresión del deterioro neurológico irreversible.

Se basa en realizar una dieta baja en proteínas que excluya aquellos alimentos con alto contenido en fenilalanina y en administrar suplementos de aminoácidos exentos de fenilalanina.

Existen otros recursos nutricionales como suplementos de L-aminoácidos neutros de cadena larga, glicomacropéptidos o dihidrocloruro de sapropterina (BH4) que pueden ser útiles para lograr un mejor control de la enfermedad. La lactancia materna parece ser más beneficiosa que la lactancia artificial.

Se recomienda administrar una cantidad previamente establecida de fórmula exenta de fenilalanina antes de cada toma.

Anexos – Manejo nutricional del paciente pediátrico con fenilcetonuria.pdf

Bibliografía

  1. Loeber JG. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004. J Inherit Metab Dis 2007;30:430–38.
  2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet 2010;376:1417–1427.
  3. Collins JE, Leonard JV. The dietary management of inborn errors of metabolism. Hum Nutr Appl Nutr. 1985;39A:255-272.
  4. Viall S, Ayyub O, Rasberry M, Lyons K, Ah Mew N. “Mild” hyperphenylalaninemia? A case series of seven treated patients following newborn screening. Mol Genet Metab 2017;122:153–5.
  5. Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N et al. Phenylketonuria Scientific Review Conference: state of the science and future research needs. Mol Genet Metab 2014;112:87–122.
  6. Demirdas S, Coakley KE, Bisschop PH, Hollak CE, Bosch AM, Singh RH. Bone health in phenylketonuria: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:17.
  7. Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab. 2011;104(Suppl):S2–S9.
  8. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, Belanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J. Rare Dis. 2017;12(1):162.
  9. Blau N, Martinez A, Hoffmann G, Thöny B. DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Mol Genet Metab. 2018;123(1):1-5.
  10. Gallego D, Leal F, Castro M, Gámez A, Navarrete R, Sánchez-Lijarcio O et al. Pathogenic variants of DNAJC12 and evaluation of the encoded cochaperone as a genetic modifier of hyperphenylalaninemia. Hum Metab. 2020;41(7):1329-1338.
  11. Wettstein S, Underhaug J, Perez B, Marsden BD, Yue WW, Martinez A et al. Linking genotypes database with locus-specific database and genotype-phenotype correlation in phenylketonuria. Eur J Hum Genet. 2015;23(3):302–9.
  12. Singh RH, Rohr F, Frazier D, Cunningham A, Mofidi S, Ogata B et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylasa deficiency. Genet Med. 2014;16(2):121–131.
  13. Macleod EL, Ney DM. Nutritional Management of Phenylketonuria. Ann Nestle. 2010;68(2):58–69.
  14. Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, Cella C, Frame D, Dorenbaum A et al. Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis. Mol Genet Metab. 2007;92(1– 2):63–70.
  15. MacDonald A. Diet and compliance in phenylketonuria. Eur J Pediatr. 2000;159(Suppl 2):S136–41.
  16. Yi SH, Singh RH. Protein substitute for children and adults with phenylketonuria. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2:CD004731.
  17. Hidalgo IJ, Borchardt RT. Transport of a large neutral amino acid (phenylalanine) in a human intestinal epithelial cell line: Caco-2. Biochim Biophys Acta. 1990;1028:25-30.
  18. Pena MJ, Pinto A, Daly A, MacDonald A, Azevedo L, Rocha JC et al. The Use of Glycomacropeptide in Patients with Phenylketonuria: A Systematic Review and Meta- Analysis. Nutrients 2018;10:1794.
  19. Burlina A, Blau N. Effect of BH(4) supplementation on phenylalanine tolerance. J Inherit Metab Dis. 2009;32(1):40–5.
  20. Shintaku H, Ohura T. Sapropterin is safe and effective in patients less than 4-years- old with BH4-responsive phenylalanine hydrolase deficiency. J Pediatr. 2014; 165(6):1241-4.
  21. Pinto A, Adams S, Ahring K et al. Early feeding practices in infants with phenylketonuria across Europe. Mol Genet Metab Rep. 2018;16:82-89.
  22. Kose E, Aksoy B, Kuyum P, Tuncer N, Arslan N, Ozturk Y. The Effects of Breastfeeding in Infants With Phenylketonuria. J Pediatr Nurs. 2018;38:27-32.
  23. MacDonald A, van Wegberg AMJ, Ahring K, Beblo S, Bélanger-Quintana A, Burlina A et al. PKU dietary handbook to accompany PKU guidelines. Orphanet J Rare Dis 2020;15,171.