Lupus eritematoso sistémico, actualizaciones 2023

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https://doi.org/10.58842/SAZD5710

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 4–Abril 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº4: 109.2

Autor principal (primer firmante): Nathaly Jiménez Cruzatty

Fecha recepción: 1 de abril, 2023 

Fecha aceptación: 12 de abril, 2023 

Ref.: Ocronos. 2023;6(4) 109.2

Autores:

1. Nathaly Jiménez Cruzatty a
2. Sara Elizabeth Calderon Loja b
3. Hanny Estefania Yamunaque Vire c
4. Martha Elizabeth Sarmiento Crespo d
5. Janneth Nataly Guarnizo Leiva e
6. Daniela StepHani Gutierrez Carvajal f

1. Médico Residente, Cepi Centro de Piel, Quito Ecuador
2. Médico Residente, Hospital General Teófilo Dávila, El Oro, Ecuador.
3. Médico Residente, Clínica La Merced, Quito, Ecuador
4. Médico Residente, Centro de Salud Santa Isabel, Cuenca, Ecuador
5. Médico Residente, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito, Ecuador
6. Médico Residente, Hospital Pablo Arturo Suarez, Quito, Ecuador.

Categoría profesional:

Medicina Interna, Inmunología, Reumatología.

Resumen

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que puede afectar a muchos órganos y tejidos, una patología que involucra la inmunidad innata y adaptativa. Prevalente en el sexo femenino sobre todo durante la edad reproductiva máxima, particularmente en afroamericanas.

Aunque es poco frecuente, la tasa mundial es de 20 a 70 casos por cada 100.000 habitantes, en Estado Unidos afecta a 25 a 50 por cada 100.000 personas. Diagnosticar LESrepresenta un gran reto hoy en día, por su heterogeneidad y falta de especificidad de las manifestaciones clínicas en etapas tempranas.

Sin embargo, existen los criterios de clasificación que permiten realizar un diagnóstico definitivo de la patología como los criterios de la American College of Rheumatology (ACR)/EULAR (European League Against Rheumatism) del 2019. Para el tratamiento existen medicamentos inmunomoduladores como los antipalúdicos, corticoides y fármacos inmunosupresores.

Palabras clave: Lupus eritematosa sistémico. Criterios diagnósticos. Tratamiento.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que puede afectar a muchos órganos y tejidos, una patología que involucra la inmunidad innata y adaptativa, donde las células B juegan un papel crucial en la patogénesis pues se refleja en una hipergammaglobulinemia ¹³.

Una patología prevalente en el sexo femenino sobre todo durante la edad reproductiva máxima, particularmente en las de ascendencia no blanca ^2-4. Aunque es poco frecuente, la tasa mundial es de 20 a 70 casos por cada 100.000 habitantes ¹², en Estado Unidos afecta a 25 a 50 por cada 100.000 personas ⁴.

Si bien hasta el momento no se define claramente su etiología, el mecanismo base es una aberración del sistema inmune desencadena por factores genéticos, epigenéticos, endocrinos, ambientales y hormonales que da como resultado una producción excesiva de anticuerpos por las células B y desregulación de las citocinas que conducen a daños de tejidos y órganos ^2-10.

El LES es una enfermedad autoinmune compleja con características clínicas variables o de amplio espectro desde una afectación cutánea leve hasta afectación de un órgano de forma grave como hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, o insuficiencia renal ^10-30-45.

Para el tratamiento de LES existe los medicamentos inmunomoduladores que se dividen en tres grupos; los antipalúdicos fármacos seguros, de acción prolongada, que previenen brotes, los corticoides que funcionan casi de inmediato y finalmente los fármacos que conducen a la inmunosupresión significativa hasta una inmunomodulación como la ciclofosfamida, micofenolato, rituximab, ciclosporina A, tacrolimus, azatioprina, metotrexato ^8.

Objetivo

• Conocer las últimas actualizaciones del Lupus Eritematoso sistémico, respecto a su epidemiologia, factores de riesgos, criterios clínicos y tratamientos actuales.

Métodos

Para elaborar esta revisión bibliográfica se realizado una búsqueda de varios artículos científicos del tema a tratar entre ellos estudios aleatorizados, revisiones sistémicas y guías de práctica clínica en distintas bases de datos como Medline, PubMed, Uptodate y Clinicalkey, donde utilizamos palabras claves como “Lupus eritematoso sistémico “Tratamiento de LES”.

Revisamos aproximadamente 100 artículos de los cuales incluimos únicamente 50 artículos no mayores a cinco años de publicación, con relevancia científica que abarcaban tópicos sobre la definición, el perfil epidemiológico, criterios diagnósticos de lupus eritematoso sistémico (LES) y terapias farmacológicas.

Definición

LES es una enfermedad autoinmune crónica multisistémica caracterizada por la desregulación inmunitaria e inflamación sistémica, que conduce al daño de múltiples órganos de manera progresiva e irreversible ^{2-4-16-26-28.}

Denominada también como “la enfermedad de mil caras” debido a su heterogeneidad clínica con manifestaciones clínicas neurológicas, hematológicas, inmunológicas y renales ^36-41-44.

Epidemiologia

El lupus eritematoso sistémico al igual que otras enfermedades autoinflamatorias, es más prevalente en el sexo femenino en un 90%, sobre todo durante la edad reproductiva máxima, particularmente en las de ascendencia no blanca, con un predominio de 9:12-^4-10-41. Siendo una de las principales causas de muerte en mujeres jóvenes, lo que causa un gran impacto en la salud pública ^4-41.

La prevalencia de LES varía según los cambios hormonales, como el ciclo menstrual, la menopausia llegando a tasas de brotes del 45 al 70% durante el embarazo ². Se ha encontrado que las hormonas sexuales, los estrógenos y la expresión de sus receptores E alfa promueven procesos autoinmunes como la diferenciación de Th17 y la producción de inmunoglobulinas ².

Los estudios epidemiológicos mencionan que, aunque es una patología rara en los hombres, si se presenta tiende a ser más grave en comparación con las mujeres 27.

En un estudio realizado por Checa en el 2022 con un total de 3,591 casos, reportó que la edad media del diagnóstico fue a los 35 años, el 90% eran mujeres, 91% eran caucásicas, y la duración media de LES fue 11,6 años ³⁷.

Además de las diferencias en el sexo, las diferencias raciales son notables, como el caso de las mujeres afroamericanas que registran tasas de incidencias altas de 7 a 7.4 por cada 100.000, en comparación con la población asiática o hispana, donde incluso su inicio es más temprano y más grave ^27-41. Y la edad juega un papel fundamental en LES, aunque es común en mujeres en la edad reproductiva, se han registrado casos en niños y adultos mayores ^27-34.

Si bien es una enfermedad poco frecuente, la tasa mundial es de 20 a 70 casos por cada 100.000 habitantes 12, en Estado Unidos afecta a 25 a 50 por cada 100.000 personas 4. La epidemiologia también se ha estudiado en ciertas regiones de América Latina, en Buenos Aires se encontró una tasa incidencia de 6,3 por cada 100.000 años personas para la población total con una distribución por sexo; en mujeres de 8.9 y hombres de 2.643.

El lupus eritematoso sistémico es una patología muy heterogénea en su presentación clínica con múltiples órganos afectados en distintos grados de severidad ^33. Aproximadamente el 30% de las pacientes con LES desarrollará daño de órganos blanco luego de 5 años del diagnóstico y progresará a enfermedad renal en etapa terminal entre el 5 al 30% luego de 10 años del diagnóstico de nefritis lúpica ^35.

Factores de riesgo

Aunque hasta el momento no se define bien su etiología, el mecanismo base es una aberración del sistema inmune desencadena por factores genéticos, epigenéticos, endocrinos, ambientales y hormonales que da como resultado una producción excesiva de anticuerpos por las células B y desregulación de las citocinas que conducen a daños de tejidos y órganos ^2-10. Sin duda una patología que involucra la inmunidad innata y adaptativa ^13-25-36.

Sexo

Las mujeres tienen diez veces más riesgo de desarrollar lupus eritematoso sistémico en relación con los hombres. En el síndrome de Klinefelter aumenta el riesgo a más a 14 veces, lo que sugiere una asociación con los genes X y en el entorno de las hormonas sexuales ^27-45.

El sexo femenino y la influencia hormonal son factores de riesgo para LES, se cree que los estrógenos promueven la autoinmunidad aumentando la producción de factor de activación de células B y prolongando la supervivencia de las células B, además que estimulan CD4, CD8, macrófagos y timocitos ^4-27.

Los anticonceptivos con estrógenos, terapia de reemplazo hormonal en posmenopáusicas pueden desarrollar brotes y se asociado con una mayor incidencia de LES ²⁷.

Sin embargo, los varones tienen puntajes de riesgo genéticos más altos que las mujeres lo que sugiere un componente de mayor gravedad de la enfermedad entre las familias con pacientes masculinos ⁴.

Antecedentes familiares

Aunque la mayoría de los familiares de los pacientes con enfermedades autoinmunes permanecerán saludables a lo largo de su vida, es muy probable que presenten autoanticuerpos específicos de la patología y desarrollen la enfermedad de su familiar afectado.

Se ha registrado que hasta el 32   de los familiares no afectados de pacientes con LES son ANA positivos ⁵. Por su parte Choi menciona que el alrededor del 5% de los individuos con familiares de primer grado desarrollarán la enfermedad y este riesgo aumenta al 90% si tienen una deficiencia congénita de complemento C44.

Estudios también registran un riesgo relativo de hasta 86 veces en gemelos monocigóticos con una heredabilidad estimada de 44% al 66% ^41.

Factores ambientales

Varios autores del tema han mencionado que el 60% del LES se puede atribuir a los factores ambientales como; fumar, consumo excesivo del alcohol, fármacos y rayos ultravioletas ^41.

Fumar cigarrillos, consumo de alcohol y cafeína

En las últimas décadas estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de alcohol moderado independiente del tipo de bebida alcohólica, el té negro, la cafeína y fumar cigarrillos se asocia con un mayor riesgo de LES ¹².

Investigaciones recientes centradas en el tabaquismo revelaron que los pacientes que indicaron fumar cigarrillos se asociaron con mayor daño y empeoramiento de los síntomas como fotosensibilidad, nefropatía y proteinuria ^12-41.  

Fármacos

Existen más 100 fármacos que se han asociado con el desarrollo de LES, al provocar desmetilación del AND y la alteración de antígenos propios, como la hidralazina, procainamida y sulfamidas ²⁷.

La exposición del sol y los rayos ultravioletas (UVB)

Se cree que la exposición a los rayos ultravioletas pueden provocar un aumento de la apoptosis celular y desencadenar brotes de la enfermedad ^4-27-41-45.

Se ha demostrado en pacientes con LES y en ratones susceptibles al lupus que existe un aumento en la señalización y expansión del IFN tipo I y una activación permanente de las células T luego de la exposición a los rayos ultravioletas ⁴.

Vitamina D

Si bien existen varios ensayos a favor y contra de la correlación de la deficiencia de la vitamina D con la gravedad del LES; se ha planteado que la vitamina D reduce la gravedad de la enfermedad, otros estudios de casos y controles observaron deficiencia de la vitamina D en pacientes LES en diferentes etapas de la enfermedad ⁴¹.

Lo importante es aclarar los efectos inmunomodulares de la 1,25-(OH)2-D3 en pacientes con LES que hoy en día permiten recomendar suplementos de la vitamina D ya que suprimen la proliferación de la célula B, disminuye el número de células B memoria y reducen la producción de inmunoglobulinas ^12.

7. Sueño

Los malos hábitos de sueño y la duración del sueño, se ha empezado a estudiar y correlacionar con una mayor actividad del sistema inmune, disfunción inmunitaria y deficiencia de vitamina D.

Estudios previos revelan que las personas con trastornos de sueño tienen más riesgo de desarrollar LES, en comparación con los controles. Young et.al, observó que las personas con LES informaron que dormían menos de 7 horas por noche en comparación con aquellas que no nunca evolucionaron a LES ^41.

8. Dieta.

La dieta es un factor ambiental fundamental por su impacto en el metabolismo, estrés oxidativo y modulación del microbiota intestinal, si bien es poco estudiada como parte de la etiología del LES, estudios experimentales en ratones revelan que una dieta baja en fibras se asocia con disfunción del sistema inmune y aumento de producción de anticuerpos.

Así mismo dietas altas en carbohidratos, grasas saturadas y baja en ácidos grasos monosaturados se ha correlacionado como riesgo para lupus ^41.

Patogénesis

Choi propone dos fases para comprender mejor la patogénesis de LES antes de llegar al diagnóstico definitivo; una primera fase de riesgo genético, seguida de la fase temprana o preclínica

Riesgo genético

Las personas que tienen alelos con riesgo genético de lupus eritematoso sistémico (LES) y se exponen a factores de riesgo ambientales a largo de su vida, pueden tener interacciones sinérgicas que aceleren el inicio de la autoinmunidad. Hasta el momento se han identificado 100 locis de susceptibilidad especialmente en personas europeas y asiáticas que explicarían el 30% de la heredabilidad del LES.

Por ello se han desarrollado puntajes de riesgo genético (GRS) para estimar dicha susceptibilidad acumulada en un individuo, porque un GRS alto se relaciona con la aparición temprana y con fenotipos más graves ^4.

Fase temprana o preclínica.

Se desarrolla luego de la fase de patogénesis y antes de la fase de diagnóstico, donde las personas pueden presentar síntomas inespecíficos y no suficientes como para clasificarlos con la enfermedad.

La duración varia; en algunos pueden permanecer latente durante años, mientras que otros manifiestan un inicio rápido y explosivo de la enfermedad con manifestaciones clínicas y anticuerpos positivos simultáneos ^4-31.

Identificar las pacientes con alto riesgo de LES, permitiría tener una ventana de oportunidad para detectar la enfermedad y retrasar su progresión ^4-45.

Manifestaciones clínicas

Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune compleja con características clínicas variables o de amplio espectro desde una afectación cutánea leve hasta afectación de un órgano de forma grave como hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, o insuficiencia renal ^10-30-45.

El 90% de los pacientes presentan síntomas constitucionales caracterizados por fiebre, fatiga, anorexia y pérdida de peso. Aunque el 40% pueden tener un brote lúpico que causa fiebre siempre se debe descartarse un proceso infeccioso en primer lugar ^29.

También pueden presentar manifestaciones mucocutáneas en el 80% de los pacientes, como un “lupus eritematoso mucocutáneo agudo” un exantema malar o en alas de mariposa que afecta a las mejillas y al puente nasal, una erupción macular o papular que respeta pliegues nasolabiales ²⁹.

Dentro de su afectación musculoesquelética se encuentra la miositis inflamatoria y la artritis lúpica una poliartritis simétrica no erosiva que afecta articulaciones pequeñas manos, muñecas y rodillas. Además, el 50% de los pacientes presentan anemia, más comúnmente la anemia por enfermedades crónicas asociada a leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia ²⁹.

La afectación del sistema nervioso central conduce a un mosaico de presentaciones clínicas inespecíficas como cefalea, deterioro cognitivo leve y depresión ^37.

La nefritis lúpica la complicación más frecuente y grave caracterizada por hipertensión, hematuria, proteinuria, edema en extremidades inferiores y elevación de la creatinina. En el corazón en LES puede afectar cualquier capa, pero los derrames pericárdicos exudativos se encuentran como la manifestación cardiovascular más frecuente ²⁹.

Un estudio realizado en China en el 2022, determinó que el sistema mucocutáneo fue el órgano más frecuentemente afectado en los pacientes con LES en el 90%, la artritis en el 65%, anomalías hematológicas en el 64%, el compromiso renal 55%, serositis en el 14% y compromiso neurológico en el 7% ^22.

Diagnóstico

Diagnosticar LESrepresenta un gran reto hoy en día, por la heterogeneidad y falta de especificidad de las manifestaciones clínicas en etapas tempranas, por ello su diagnóstico se retrasa aproximadamente 47 meses y en promedio los pacientes son sometidos a 10 consultas y evaluados por tres médicos distintos antes del confirmar el diagnóstico.

Este retraso claramente se asocia con peores resultados; como una mayor actividad de la enfermedad, daño de órgano blanco, mayores comorbilidades, menor calidad de vida y mayores costos económicos ^4.

Para ello existen los criterios de clasificación que permiten realizar un diagnóstico definitivo de la patología y que han pasado por varias actualizaciones desde 1997 para mejorar su sensibilidad y especificidad, siendo los últimos criterios de la American College of Rheumatology (ACR)/EULAR (European League Against Rheumatism) del 2019, que actualmente tiene un nuevo criterio de entrada; un título ANA de ≥1:80 en células HEp-2 o una prueba positiva equivalente al menos una vez4-14-16.

Estudios recientes revelan que los criterios EULAR/ACR tienen una sensibilidad del 96% y especificidad del 93% ^14-21-28.

Los criterios del 2019 están constituidos por 21 criterios ponderados en 10 dominios y a cada criterio se le asigna puntos de 2 a 109-29-42. Para confirmar definitivamente lupus eritematoso sistémico (LES) se necesita 1 criterio clínico y criterios ponderados mayor o igual 10 puntos, con un criterio de entrada ANA positivo que por sí solo otorga 6 puntos ^9-13-19.

Ver Anexos tabla N°2. Criterios del 2019.

Tratamiento

La elección de la terapia farmacológica es individualizada y depende de múltiples factores como los síntomas predominantes, afectación de órganos, la gravedad de la enfermedad, la respuesta a la terapia previa, los efectos adversos de los fármacos y las preferencias de los pacientes ^46.

Los medicamentos inmunomoduladores para lupus eritematoso sistémico (LES) se dividen en tres grupos; los antipalúdicos fármacos seguros, de acción prolongada, que previenen brotes, los corticoides que funcionan casi de inmediato, con efectos a largo plazo y finalmente los fármacos que conducen a la inmunosupresión significativa hasta una inmunomodulación como la ciclofosfamida, micofenolato, rituximab, ciclosporina A, tacrolimus, azatioprina, metotrexato ^8.

Se cree que la mayoría de estos fármacos continuarán con un papel importante en el tratamiento de LES en los siguientes años, con excepción que rituximab que puede ser sustituido por obinutuzumab una vez que se aprobado, seguro y no muy caro.

Probablemente se utilizará más micofelonato que azatioprina, aunque esta última se sigue utilizando durante el embarazo. La ciclofosfamida seguirá siendo un medicamento de rescate para nefritis lúpica con esperanza de disminuir su toxicidad ovárica.

El metotrexato que cumple una función muy importante en la artritis lúpica, erupciones cutáneas, serositis y vasculitis leves ⁸. Y la hidrocloroquina un fármaco que se mantendrá en la próxima década sobre todo en Europa, que es muy eficaz y económico.

Hidrocloroquina para todos los pacientes

Es un antipalúdico con indicación principal para tratar el paludismo, pero estudios recientes han informado de sus beneficios para tratar LES, por ser un fármaco económico y muy bien tolerado.

El mecanismo de acción hasta el momento no conoce del todo, pero se describe como un fármaco lipofílico que entra fácilmente a las membranas celulares y se acumula en los lisosomas donde cumple interrumpe funciones celulares importantes (inhibe las células asesinas naturales Killer) mediante la inhibición de los receptores tipo Toll y de la vía Cyclic GMP-AMP sintetasa ¹.

La guía de la sociedad Británica de Lupus recomienda una dosis de 6.5 mg/kg/día para enfermedad leve, prevención de brotes y como ahorrador de esteroides ^1-8.

El Grupo Latinoamericano para el Estudio del Lupus (GLADEL) también la recomienda como agente de primera línea para la afección musculoesquelética y cutánea1. Con la premisa de realizar controles oftalmológicos como pruebas de campo visual y tomografía de coherencia óptica ^8.

Glucorticoides

Fármacos versátiles que seguirán disponibles en todo el mundo para reducir rápidamente la actividad inflamatoria de la enfermedad, con la única observación de mantener dosis bajas 5 mg de prednisona o menos a largo plazo para evitar sus efectos adversos ^8-29.

Suelen utilizarse durante los brotes de la enfermedad, con el objetivo de lograr la remisión mientras se reduce dosis y se reemplaza con hidrocloroquina o inmunosupresoras. Se puede utilizar dosis de 250 mg a 1000 mg al día durante tres días de daño de órgano blanco ^10.

¿Se podrá curar el lupus eritematoso sistémico (LES)?

El LES es una enfermedad autoinmune que aparentemente podría curarse restablecimiento el sistema inmunológico, para ello es necesario eliminar las células que producen anticuerpos como las células plasmáticas de larga vida y las células B memoria.

Ensayos aleatorizados se centran en el trasplante autólogo de células madre (ASCT), que conduce a un reinicio humoral por lo que tendría que iniciarse de nuevo con las vacunas ^8.

Conclusiones

1. El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por manifestaciones clínicas heterogéneas y una amplia gama de autoanticuerpos, lo que hace que el diagnóstico sea bastante desafiante por la superposición de características con otras enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas.
   
   
2. LES es una enfermedad muy prevalente en el sexo femenino en un 90%, durante la edad reproductiva máxima, sobre todo en pacientes afroamericanas, siendo actualmente una de las principales causas de muerte en mujeres jóvenes, lo que causa un gran impacto en la salud pública.
   
   
3. La causa base del LES es una aberración del sistema inmunitario desencadena por factores genéticos, epigenéticos, endocrinos, ambientales y hormonales que da como resultado una producción excesiva de anticuerpos por las células B.

Anexos:

Gráfico N°1: Síntomas y manifestaciones más comunes del Lupus Eritematosa sistémico según criterios de clasificación de la Liga Europea, 2019.

Fuente: Woo JMP. J Intern Med, 2022. Elaborado: Woo JMP. J Intern Med, 2022.

Tabla N°1: Signos y síntomas más frecuentes en pacientes con lupus eritematoso sistémico

Fuente: Ameer MA, et.al. Cureo, 2022. Elaborado: Ameer MA, et.al. Cureo, 2022.

Tabla N°2: Dominios clínicos y criterios de EULAR/ACR para LES, 2019

Fuente: Justiz Vaillant et.al. StatPearls. 2023.Elaborado: Justiz Vaillant et.al. StatPearls. 2023

Tabla N°3: Dominios y criterios inmunológicos EULAR/ACR para LES, 2019

Fuente: Justiz Vaillant et.al. StatPearls. 2023.Elaborado: Justiz Vaillant et.al. StatPearls. 2023

Anexos – Lupus eritematoso sistémico, actualizaciones 2023.pdf

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