Linfangioleiomiomatosis. Reporte de 2 casos y revisión de la literatura

https://doi.org/10.58842/QTSO6536

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 11–Noviembre 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº 11: 32.1
Autor principal (primer firmante): Avellaneda Herrera Jairo
Fecha recepción: 29 de octubre, 2023
Fecha aceptación: 3 de noviembre, 2023
Ref.: Ocronos. 2023;6(11): 32.1

Autores:

Avellaneda Herrera Jairo, Garfias Zavala Diana Lizeth, Pérez Ruiz Jesús Javier.

Médicos residentes del segundo año de Medicina interna en el Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital General Regional No 1, Morelia Michoacán, México

Introducción

Linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad pulmonar quística difusa la cual es caracterizada por la infiltración y proliferación de células anómalas parecidas al músculo liso, que conduce a la destrucción del parénquima pulmonar y formación de quistes pulmonares, que ocurre esporádicamente o en asociación con la enfermedad genética complejo de esclerosis tuberosa (TSC).

La esclerosis tuberosa es un trastorno genético asociado a múltiples tumores benignos y, en raras ocasiones, a neoplasias malignas de piel, ojos, cerebro, corazón, pulmón, hígado y riñón. Afecta aproximadamente a 3,4-7,8 por millón de mujeres en todo el mundo.

Dos tercios de los pacientes en el momento de la presentación son mujeres premenopáusicas en la tercera a cuarta década de la vida. La LAM debe considerarse en mujeres en edad reproductiva con disnea inexplicable y en aquellas con neumotórax espontáneo primario. El examen físico suele ser normal, pero pueden presentarse sibilancias, crepitantes, masas abdominales o características sugestivas de esclerosis tuberosa.

La exploración física debe ser orientada a descubrir signos cutáneos de esclerosis tuberosa y signos de enfermedad del tejido conectivo. Las anomalías de la función pulmonar más frecuentes en LAM son la obstrucción del flujo de aire y la disminución de la capacidad de difusión pulmonar. Las manifestaciones extrapulmonares son comunes, incluidas las linfangioleiomiomatosis renales y los linfangioleiomiomas que se encuentran principalmente en el abdomen, el retroperitoneo y la pelvis.

Se puede establecer un diagnóstico definitivo de linfangioleiomiomatosis si un paciente con antecedentes clínicos compatibles y la TACAR característica del tórax, que incluyen la presencia de quistes múltiples, bilaterales, uniformes, redondos y de paredes delgadas presentes en una distribución difusa, a menudo con parénquima pulmonar intermedio de apariencia normal, y tiene una o más de las siguientes características:

1. Presencia de esclerosis tuberosa,

2. Angiomiolipomas renales,

3. VEGF-D sérico elevado (mayor a 800 pg/ml),

4. Derrame quiloso (pleural o ascitis) confirmado por punción y análisis bioquímico del líquido,

5. Demostración de células LAM o grupos de células LAM en el examen citológico de derrames o ganglios linfáticos,

6. Confirmación histopatológica de LAM mediante biopsia de pulmón o biopsia de retroperitoneal o masas pélvicas

El diagnóstico de LAM debe establecerse mediante el método menos invasivo. Se deben hacer todos los esfuerzos posibles para establecer un diagnóstico definitivo de LAM antes de iniciar la terapia farmacológica con inhibidores de mTOR.

Tratamiento dirigido: Sirolimus es una molécula que se une a mTOR y bloquea la activación de las quinasas posteriores, restaurando la homeostasis en células con función defectuosa de TSC.

La eficacia del sirolimus incluye la mejora de la función pulmonar, la capacidad de ejercicio, el nivel de oxígeno, la calidad de vida y la disminución del nivel de VEGF-D, puede reducir potencialmente la recurrencia del neumotórax. La dosis inicial de sirolimus es de 1 a 2 mg/día, con ajuste de acuerdo a la respuesta

Caso clínico 1

Femenino 33 años, sin antecedentes heredofamiliares de importancia, tabaquismo negativo, exposición a humo de la combustión de compuestos orgánicos negado. como antecedente personales patológicos únicamente con síndrome de ovario poliquístico diagnosticados en el 2012, actualmente sin tratamiento, niega enfermedades crónico degenerativas, alergias negativas. Quien fue enviada a la consulta externa de neumología tras haber presentado neumotórax espontaneo derecho que amerito colocación de sonda endopleural el día 08/09/2022 y en tomografía de control encontrar la presencia de quistes múltiples, bilaterales, de forma aleatoria de ápices hasta bases. por imagen típica de EPID, (linfangioleimiomatosis) se solicitan estudios complementarios, solicitándose pletismografía encontrando DLCO 76% DIMINUCIÓN LEVE, TLC 89 NORMAL, rv tlc normal.

Se solicita ultrasonografía (US) renal en donde se encuentran Hallazgos por imagen en relación a lesión de aspecto sólido, ecogénica como primera posibilidad diagnostica para angiomiolipoma. motivo por el que se solicita Tomografía de abdomen y pelvis simple y contrastada encontrando Lesiones renales sugerentes de angiomiolipomas de manera bilateral (figura 2), estableciéndose diagnóstico definitivo de lingangioleiomiomatosis. Por lo que se inicia manejo con sirolimus 1 gramo cada 24 horas.

Se envía a neurología para valoración con tomografía simple y contrastada de cráneo en el que se identifica una lesión intraventricular hiperdensa izquierda, sin reforzamiento de lesión, determinándose esclerosis tuberosa intraventricular. Además, valoración por el servicio de urología y nefrología, decidiendo manejo expectante a revaloración de disminución de tamaño de angiomiolipomas renales con manejo médico, por el momento se encuentra asintomática sin presentar recidiva de cuadro de debut.

Caso clínico 2

Femenino de 44 años, con antecedentes heredofamiliares de madre finada a los 56 años secundario a complicaciones de cáncer de colon, tabaquismo negativo, sin exposición a humo de combustión de material orgánico, antecedente personal de hipertensión diagnosticada hace 4 años, en manejo de losartán 50 mg cada 12 horas, Asma diagnosticada desde hace 15 años en manejo con salbutamol, beclometasona, bromuro de ipratropio y budesónida/formoterol 2 inhalaciones cada 8 horas de cada uno.

Es referida al servicio de Neumología ya que a pesar de manejo con broncodilatadores presenta disnea de medianos a pequeños esfuerzos y tos en accesos. Se solicita tomografía de tórax como parte de abordaje en donde se observa imágenes quísticas bilaterales con gran alternancia en sus dimensiones desde ápices a bases, además de bullas, (figura 3), al no presentar imágenes características, pero ser sugerente de linfangioleiomiomatosis, se comienza protocolo, solicitándose ultrasonografía renal en búsqueda de angiomiolipomas, dando como resultado negativo.

Dado su contexto de enfermedad pulmonar intersticial difusa se decide realización de biopsia pulmonar a cielo abierto para complementación diagnostica, en el cual se describe que la mayor parte de los espacios alveolares muestran algunos macrófagos y escasos linfocitos, la paredes alveolares son delgadas con capilares permeables, algunos muestran pequeños focos contiguos de células fusiformes con núcleos ovales y células con citoplasma claro, ectasia alveolar y dilatación quística de los espacios, además de moderado infiltrado linfoplasmocitario, siendo patrón histológico compatible con linfangioleiomiomatosis (figura 4).

Por lo que se decide inicio con sirolimus y dado eventos de broncoespasmo se solicitan pruebas de función pulmonar, encontrando como resultado en pletismografía atrapamiento aéreo moderado por lo que se ajusta manejo con broncodilatadores. Al momento con mejoría clínica, disminución de la disnea asi como eventos de broncoespasmos.

Revisión de la literatura

Linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad pulmonar quística difusa la cual es caracterizada por la infiltración y proliferación de células anómalas parecidas al músculo liso, que conduce a la destrucción del parénquima pulmonar y formación de quistes pulmonares, (1) que ocurre esporádicamente o en asociación con la enfermedad genética complejo de esclerosis tuberosa (TSC).

La esclerosis tuberosa es un trastorno genético con penetrancia variable, asociado a múltiples tumores benignos y, en raras ocasiones, a neoplasias malignas de piel, ojos, cerebro, corazón, pulmón, hígado y riñón. Es causada por mutaciones de pérdida de función en los genes TSC1 o TSC2 que codifican hamartina y tuberina, respectivamente. (1,2)

Epidemiología

LAM es una enfermedad rara que afecta aproximadamente a 3,4-7,8 por millón de mujeres en todo el mundo. La LAM esporádica (LAM-S) clínicamente significativa ocurre casi exclusivamente en mujeres. (1), Dos tercios de los pacientes en el momento de la presentación son mujeres premenopáusicas en la tercera a cuarta década de la vida, pero el rango de edad puede extenderse desde la preadolescencia hasta la edad avanzada. (2)

La LAM-S afecta a menos de 1 de cada 400 000 mujeres adultas; en TSC, LAM ocurre en 30-40% de mujeres adultas y excepcionalmente en hombres y niños (3)

Bases genéticas

La genética de LAM-S Tanto LAM como TSC son causadas por mutaciones en uno de los dos genes de TSC, TSC1 y TSC2. mTOR, una quinasa descendente de los complejos TSC1 y TSC2, está sobreactivada tanto en LAM como en TSC. Estos hallazgos constituyen la base para la inhibición de mTOR como terapia para LAM y TSC.(4,5)

Smolarek et al estudiaron las angiomiolipomas renales de 13 pacientes con S-LAM y encontraron pérdida de heterocigosidad (LOH) de TSC2 en 7 de 13 muestras de AML, lo que conecta la mutación de TSC2 con S-LAM. Posteriormente, en 2000, se identificaron mutaciones somáticas similares en TSC2 tanto en AML como en el tejido pulmonar correspondiente de pacientes con S-LAM, lo que demuestra que S-LAM fue causada por mutaciones somáticas en TSC2. Además de TSC2, estudios en Japón informaron que se observó una mutación de la línea germinal de TSC1 en 1 de 22 pacientes con LAM esporádica, dando lugar a una pequeña fracción de LAM esporádica causada por la inactivación de TSC1. Debido a las características aparentemente metastásicas de LAM, los investigadores también han intentaron detectar variación genómica en células LAM de fluidos corporales, y se identificó TSC2 LOH con una frecuencia de aproximadamente 50 a 90   en células LAM. Recientemente se han sugerido mutaciones somáticas en otros genes distintos del TSC, como BRCA2 y RAD50, pero justifican una mayor validación. (4)

Manifestaciones clínicas

La LAM debe considerarse en mujeres en edad reproductiva con disnea inexplicable y en aquellas con neumotórax espontáneo primario.

Se debe registrar en todos los pacientes una historia laboral y de tabaquismo exhaustiva. El examen físico suele ser normal, pero pueden presentarse sibilancias, crepitantes, masas abdominales o características sugestivas de esclerosis tuberosa según la presentación clínica.

Examen clínico cuidadoso para descubrir signos cutáneos de esclerosis tuberosa (angiofibromas faciales, parche de piel de shagreen, fibromas periungueales y astrocitoma retiniano) y signos de enfermedad del tejido conectivo (manos de mecánico, fenómeno de Raynaud y cambios de uñas). En LAM, dos tercios de los pacientes presentan disnea progresiva, mientras que los síntomas respiratorios como tos, infección y dolor en el pecho ocurren en el 25% (2).

Otras manifestaciones importantes incluyen quilotórax, ascitis quilosa y hemoptisis. (6,7)

Las anomalías de la función pulmonar más frecuentes en LAM son la obstrucción del flujo de aire y la disminución de la capacidad de difusión pulmonar. Aproximadamente, un tercio de los pacientes tienen pruebas normales. Se ha informado que la disminución media anual del FEV1 es de 60 a 120 ml por año en diferentes estudios retrospectivos. (8)

Las manifestaciones extrapulmonares son comunes, incluidas las linfangioleiomiomatosis renales (29,1%) y los linfangioleiomiomas que se encuentran principalmente en el abdomen, el retroperitoneo y la pelvis. Los linfangioleiomiomas pueden ser asintomáticos o presentarse con náuseas, distensión o dolor abdominal, o edema periférico. La aparición aguda de El dolor abdominal intenso puede sugerir sangrado en las AML. (9)

Criterios diagnósticos (10)

Se puede establecer un diagnóstico definitivo de LAM si un paciente con antecedentes clínicos compatibles (La historia clínica compatible con linfangioleiomiomatosis incluye pacientes mujeres jóvenes y de mediana edad que presentan empeoramiento de la disnea y/o neumotórax/quilotórax y ausencia de características sugestivas de otras enfermedades pulmonares quísticas. Los indicios típicos de una etiología alternativa de la enfermedad pulmonar quística en la historia incluyen la presencia de síntomas secos o un diagnóstico subyacente de enfermedad del tejido conectivo, antecedentes significativos de tabaquismo, antecedentes personales/familiares de lesiones cutáneas faciales no relacionadas con esclerosis tuberosa y/o tumores renales. La mayoría de los pacientes con linfangioleiomiomatosis tendrán un defecto obstructivo en las pruebas de función pulmonar) y la TACAR característica del tórax (Los rasgos característicos de la TACAR de tórax de LAM incluyen la presencia de quistes múltiples, bilaterales, uniformes, redondos y de paredes delgadas presentes en una distribución difusa, a menudo con parénquima pulmonar intermedio de apariencia normal) y tiene una o más de las siguientes características:

1. Presencia de esclerosis tuberosa (Se necesita una historia clínica y un examen físico detallados para investigar la presencia de esclerosis tuberosa. El diagnóstico de esclerosis tuberosa se establece con base en los criterios propuestos en las Directrices de esclerosis tuberosa (11). Es posible que sea necesaria la derivación a un especialista en TSC si no está seguro del diagnóstico)

2. Angiomiolipoma(s) renal(es). (El angiomiolipoma se puede diagnosticar sobre la base de la apariencia radiográfica de lesiones características que contienen grasa, ya sea en una tomografía computarizada o en una resonancia magnética)

3. VEGF-D sérico elevado > 800 pg/ml

4. Derrame quiloso (pleural o ascitis) confirmado por punción y análisis bioquímico del líquido

5. Linfangioleiomiomas (linfangiomiomas). (sobre la base de la apariencia radiográfica de lesiones características)

6. Demostración de células LAM o grupos de células LAM en el examen citológico de derrames o ganglios linfáticos (El grupo de células LAM se refiere a un agregado esférico de células LAM envuelto por una capa de células endoteliales linfáticas que se encuentra en los derrames quilosos de pacientes con LAM. El diagnóstico de LAM puede basarse en la apariencia morfológica típica de las células LAM y la tinción positiva para marcadores de células del músculo liso y HMB-45 mediante inmunohistoquímica. Las células endoteliales linfáticas que rodean las células LAM pueden resaltarse mediante tinción inmunohistoquímica positiva para marcadores de células endoteliales linfáticas, incluidos D2-40 y VEGFR-3)

7. Confirmación histopatológica de LAM mediante biopsia de pulmón o biopsia de retroperitoneal o masas pélvicas

El diagnóstico de LAM debe establecerse mediante el método menos invasivo. En algunos casos, como en pacientes asintomáticos con cambios quísticos leves en la TCAR, un diagnóstico probable de LAM con monitorización seriada puede ser suficiente, si un diagnóstico definitivo no cambia el tratamiento y cierto nivel de incertidumbre diagnóstica es aceptable para el paciente y el médico. Se deben hacer todos los esfuerzos posibles para establecer un diagnóstico definitivo de LAM antes de iniciar la terapia farmacológica con inhibidores de mTOR.

Algunos pacientes, especialmente al principio del curso de la enfermedad, pueden ser asintomáticos y tener pruebas de función pulmonar normales.

Factor de crecimiento endotelial vascular-D (VEGF-D)

VEGF-D actúa como factor de crecimiento linfangiogénico y puede reflejar la carga de células LAM en el cuerpo humano. Las células LAM producen VEGF-C y VEGF-D, que participan en la proliferación y linfangiogénesis de las células LAM a través del VEGFR3, mientras que sólo el VEGF-D está elevado en el suero. (12) El VEGF-D sérico podría considerarse no sólo un biomarcador de diagnóstico sino también un potencial objetivo para el tratamiento LAM. Un VEGFD sérico elevado de 800 pg/ml puede ayudar a confirmar el diagnóstico de LAM en mujeres con antecedentes clínicos compatibles y TCAR característica del tórax. (6) Los niveles de VEGF-D se han correlacionado con la gravedad en la TC, la afectación linfática y la función pulmonar. (13)

Tratamiento

Recomendaciones generales

• Estilo de vida

Dependiendo del grado de disnea y las complicaciones relacionadas, la gravedad de los síntomas varía de leve a grave. Se anima a los pacientes a mantener un estilo de vida saludable. Se recomiendan dietas nutricionalmente equilibradas. No se requiere una dieta específica para LAM. Se puede recomendar una dieta baja en grasas en pacientes con quilotórax. Se anima a los pacientes a realizar ejercicio activo. Todos los pacientes deben evitar fumar cigarrillos. En días de contaminación atmosférica moderada o severa se deben evitar o limitar las actividades al aire libre, así como protecciones adecuadas con mascarillas.

• Rehabilitación pulmonar

La rehabilitación pulmonar se utiliza habitualmente en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y en muchas otras enfermedades pulmonares crónicas. Reduce eficazmente los síntomas, mejora la capacidad de ejercicio y mejora la calidad de vida. La disnea es un síntoma importante de LAM ya que la función pulmonar se pierde gradualmente. Los pacientes con linfangioleiomiomatosis también pueden beneficiarse de la rehabilitación pulmonar estándar. En un estudio controlado en el que participaron 40 pacientes, 3 meses de rehabilitación pulmonar mejoraron el tiempo de resistencia al ejercicio, la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD), la calidad de vida y el consumo máximo de oxígeno. (14) La rehabilitación pulmonar debe incorporarse a la atención estándar para los pacientes con LAM.

• Terapia de apoyo
• Broncodilatadores para la disnea

La disnea es el síntoma más común. Aproximadamente del 18 al 26% de los pacientes con LAM presentan una respuesta broncodilatadora positiva durante la espirometría. (15) Para aquellos con disnea evidente de esfuerzo, los broncodilatadores se utilizan con frecuencia para el alivio sintomático. Un ensayo clínico de salbutamol, un broncodilatador de acción corta, sugirió una ligera mejoría de la obstrucción de las vías respiratorias, pero ninguna mejora en la tolerancia al ejercicio o la hiperinflación dinámica. La combinación de sirolimus y la inhalación de broncodilatadores de acción prolongada fue mejor que sirolimus solo en la estabilización del FEV1. (16)

Terapia farmacológica

Sirolimus

Las formas esporádicas y asociadas a CET de LAM son causadas por mutaciones inactivadoras en uno de los genes de CET. Los genes TSC defectuosos provocan la pérdida de la función del complejo proteico tuberina-hamartina, lo que da como resultado la activación constitutiva de la vía mTOR.

La mTOR activada, a su vez, provoca perturbaciones en múltiples procesos celulares, incluidos el crecimiento, la motilidad y la supervivencia. Sirolimus es una molécula pequeña exquisitamente dirigida que forma un complejo con FKBP12, que luego se une a mTOR y bloquea la activación de las quinasas posteriores, restaurando la homeostasis en células con función defectuosa de TSC. (17)

Los efectos de sirolimus han sido bien establecidos en el tratamiento de LAM. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, un tratamiento de 12 meses con sirolimus estabilizó eficazmente la tendencia de disminución del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). (18)

La eficacia del sirolimus incluye la mejora de la función pulmonar, la capacidad de ejercicio, el nivel de oxígeno, la calidad de vida y la disminución del nivel de VEGF-D. (19)

Puede reducir potencialmente la recurrencia del neumotórax. (20)

Según las directrices de la Sociedad Torácica Estadounidense (ATS) y la Sociedad Respiratoria Japonesa (JRS), se recomienda sirolimus para aquellos cuya función pulmonar está reducida (FEV1 menos del 70   del pronóstico) o está disminuyendo rápidamente (pérdida de FEV1 más de 90 ml por año) o que tienen quilotórax/ascitis quilosa sintomática. (6) También se ha recomendado sirolimus o everolimus en pacientes con LMA renal esporádica o relacionada con CET.

La dosis inicial de sirolimus es de 1 a 2 mg/día. Dosis el ajuste se basa en la etapa del tratamiento (inicial o de mantenimiento), las complicaciones (quilotórax, angiomiolipomas, hipertensión pulmonar o CET), la respuesta al tratamiento, los efectos adversos, la asequibilidad y la concentración mínima del fármaco en sangre. (19) La concentración mínima recomendada del fármaco es de 5 a 10 ng /ml; sin embargo, una dosis más baja también puede ser efectiva

Un estudio reciente sugirió que la eficacia a largo plazo de sirolimus podría mantenerse hasta por 4 años. (21)

En general, sirolimus fue bien tolerado y los efectos adversos fueron leves. Los eventos adversos más comunes fueron mucositis, diarrea, náuseas, hipercolesterolemia, erupción acneiforme e hinchazón en las extremidades inferiores. Las toxicidades adicionales que se encuentran con los inhibidores de mTOR incluyen la formación de quistes ováricos, dismenorrea, proteinuria, pruebas de función hepática elevadas, neumonitis inducida por fármacos y el riesgo de infecciones debido a la inmunosupresión. (6)

Existen otros objetivos en la terapia farmacológica, como la terapia hormonal, inhibidores de metaloproteinasas (doxiciclina), estatinas e inhibidores de la autofagia, sin embargo, estas no se encuentran recomendadas dentro de las guías internacionales vigentes, por lo que necesitan más estudios para demostrar su eficacia. Además, existen varios ensayos clínicos en curso en búsqueda de alternativas farmacológicas para el manejo de esta patología (4).

Complicaciones

Neumotórax

Hay altas frecuencias y tasas de recurrencia de neumotórax en pacientes con LAM. La prevención de la recurrencia del neumotórax debe considerarse como una estrategia importante en el tratamiento. Las pautas actuales recomiendan la pleurodesis ipsilateral después del neumotórax inicial. (10, 22). Sirolimus puede potencialmente reducir la tasa de recurrencia del neumotórax. (20)

Quilotórax

Los pacientes con quilotórax deben recibir una dieta baja en grasas o sin grasas. Para pacientes con un tamaño pequeño de quilotórax, la observación o el drenaje mediante toracentesis puede ser suficiente. Antes del tratamiento con sirolimus, se emplearon pleurodesis, toracocentesis seriadas y ligadura del conducto torácico en pacientes con diversos grados de eficacia. Un avance importante en el tratamiento del quilotórax en pacientes con LAM es el uso de sirolimus (23). En consecuencia, ahora se considera que sirolimus es la primera opción de tratamiento antes de considerar procedimientos invasivos.

Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar (HP) se puede observar en pacientes con LAM con una prevalencia estimada del 7%. Los mecanismos de la HP pueden incluir hipoxemia y remodelación vascular pulmonar. Los parámetros hemodinámicos tienden a correlacionarse con la función pulmonar y el gradiente alveolar-arterial de oxígeno (PAaO2). Las terapias dirigidas a la HP fueron alentadoras para esos pacientes. Un informe reciente sugirió que los pacientes con HP pueden beneficiarse del tratamiento con sirolimus. (24)

Angiomiolipomas

Las AML ocurren principalmente en el riñón. El principal riesgo de las linfangioleiomiomatosis es el sangrado, especialmente en pacientes con LMA de más de 4 cm de diámetro o aneurismas renales de más de 5 mm de diámetro. Se recomienda la embolización arterial para la hemorragia aguda de las linfangioleiomiomatosis o de las LMA con alto riesgo de hemorragia. Inhibidores de mTOR (sirolimus o everolimus) han demostrado ser eficaces en la inhibición y reducción del crecimiento de las AML. (25)

Trasplante de pulmón

La mediana de supervivencia del trasplante de pulmón en LAM es de aproximadamente 12 años, mucho mejor que la supervivencia en pacientes con otras enfermedades respiratorias. (26) Para las mujeres con LAM o CET que pueden beneficiarse de la inhibición de mTOR después del trasplante de pulmón para otras manifestaciones de su enfermedad, los inhibidores de mTOR podrían reiniciarse después de evidencia de curación de la anastomosis bronquial.

Conclusiones

La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad poco común, que generalmente es infradiagnosticada por la misma razón, por lo que se requiere una alta sospecha clínica para lograr llegar al diagnóstico. En el caso clínico 1 podemos observar la presentación típica de la patología, iniciando con neumotórax espontaneo en mujer en edad fértil, además de encontrar las características tomográficas típicas y los angiomiolipomas renal, dándose así el espectro típico de linfangioleiomiomatosis con complejo de esclerosis tuberosa

Sin embargo, en el caso clínico numero dos encontramos pocas características clínicas típicas, por lo que dentro del abordaje se tienen que descartar diagnósticos diferenciales más comunes.

Al no encontrar angiomiolipomas el diagnostico se tuvo que realizar por medio de biopsia, con lo que se llegó al diagnóstico definitivo. Sin duda esta patología puede presentar una amplia gama de presentaciones, por lo que como ya se mencionó, el nivel de sospecha tiene que ser elevado.

En ambos casos el manejo se inició con inhibidores mTOR, con lo que hasta el momento ambas pacientes han mejorado su capacidad funcional, sin presentar recidivas de los cuadros iniciales.

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Bibliografía

1. O’Mahony AM, Lynn E, Murphy DJ, Fabre A, McCarthy C. Lymphangioleiomyomatosis: a clinical review. Breathe (Sheff). 2020 Jun;16(2):200007. doi: 10.1183/20734735.0007-2020.
2. Ryu JH, Moss J, Beck GJ, Lee JC, Brown KK, Chapman JT, Finlay GA, Olson EJ, Ruoss SJ, Maurer JR, Raffin TA, Peavy HH, McCarthy K, Taveira-Dasilva A, McCormack FX, Avila NA, Decastro RM, Jacobs SS, Stylianou M, Fanburg BL; NHLBI LAM Registry Group. The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry: characteristics of 230 patients at enrollment. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jan 1;173(1):105-11. doi: 10.1164/rccm.200409-1298OC.
3. McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: a clinical update. Chest. 2008 Feb;133(2):507-16. doi: 10.1378/chest.07-0898.
4. Xu KF, Xu W, Liu S, Yu J, Tian X, Yang Y, Wang ST, Zhang W, Feng R, Zhang T. Lymphangioleiomyomatosis. Semin Respir Crit Care Med. 2020 Apr;41(2):256-268. doi: 10.1055/s-0040-1702195
5. Kristof AS. mTOR signaling in lymphangioleiomyomatosis. Lymphat Res Biol 2010;8(01):33–42
6. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, Young LR, Taveira-DaSilva AM, Glasgow CG, Steagall WK, Johnson SR, Sahn SA, Ryu JH, Strange C, Seyama K, Sullivan EJ, Kotloff RM, Downey GP, Chapman JT, Han MK, D’Armiento JM, Inoue Y, Henske EP, Bissler JJ, Colby TV, Kinder BW, Wikenheiser-Brokamp KA, Brown KK, Cordier JF, Meyer C, Cottin V, Brozek JL, Smith K, Wilson KC, Moss J; ATS/JRS Committee on Lymphangioleiomyomatosis. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Sep 15;194(6):748-61. doi: 10.1164/rccm.201607-1384S
7. Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, Cottin V, Costabel U, Harari S, Reynaud-Gaubert M, Boehler A, Brauner M, Popper H, Bonetti F, Kingswood C; Review Panel of the ERS LAM Task Force. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J. 2010 Jan;35(1):14-26. doi: 10.1183/09031936.00076209.
8. Harari S, Torre O, Cassandro R, Moss J. The changing face of a rare disease: lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J. 2015 Nov;46(5):1471-85. doi: 10.1183/13993003.00412-2015
9. Gupta R, Kitaichi M, Inoue Y, Kotloff R, McCormack FX. Lymphatic manifestations of lymphangioleiomyomatosis. Lymphology. 2014 Sep;47(3):106-17
10. Gupta N, Finlay GA, Kotloff RM, Strange C, Wilson KC, Young LR, Taveira-DaSilva AM, Johnson SR, Cottin V, Sahn SA, Ryu JH, Seyama K, Inoue Y, Downey GP, Han MK, Colby TV, Wikenheiser-Brokamp KA, Meyer CA, Smith K, Moss J, McCormack FX; ATS Assembly on Clinical Problems. Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management: High-Resolution Chest Computed Tomography, Transbronchial Lung Biopsy, and Pleural Disease Management. An Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Nov 15;196(10):1337-1348. doi: 10.1164/rccm.201709-1965ST
11. Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013 Oct;49(4):243-54. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001
12. Issa ka RB, Oommen S, Gupta SK, Liu G, Myers JL, Ryu JH, Vlahakis NE. Vascular endothelial growth factors C and D induces proliferation of lymphangioleiomyomatosis cells through autocrine crosstalk with endothelium. Am J Pathol. 2009 Oct;175(4):1410-20. doi: 10.2353/ajpath.2009.080830.
13. Young LR, Vandyke R, Gulleman PM, Inoue Y, Brown KK, Schmidt LS, Linehan WM, Hajjar F, Kinder BW, Trapnell BC, Bissler JJ, Franz DN, McCormack FX. Serum vascular endothelial growth factor-D prospectively distinguishes lymphangioleiomyomatosis from other diseases. Chest. 2010 Sep;138(3):674-81. doi: 10.1378/chest.10-0573.
14. Young LR, Vandyke R, Gulleman PM, Inoue Y, Brown KK, Schmidt LS, Linehan WM, Hajjar F, Kinder BW, Trapnell BC, Bissler JJ, Franz DN, McCormack FX. Serum vascular endothelial growth factor-D prospectively distinguishes lymphangioleiomyomatosis from other diseases. Chest. 2010 Sep;138(3):674-81. doi: 10.1378/chest.10-0573.
15. Johnson J, Johnson SR. Cross-sectional study of reversible airway obstruction in LAM: better evidence is needed for bronchodilator and inhaled steroid use. Thorax. 2019 Oct;74(10):999-1002. doi: 10.1136/thoraxjnl-2019-213338
16. Le K, Steagall WK, Stylianou M, Pacheco-Rodriguez G, Darling TN, Vaughan M, Moss J. Effect of beta-agonists on LAM progression and treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 30;115(5):E944-E953. doi: 10.1073/pnas.1719960115.
17. Sengupta S, Peterson TR, Sabatini DM. Regulation of the mTOR complex 1 pathway by nutrients, growth factors, and stress. Mol Cell. 2010 Oct 22;40(2):310-22. doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.026.
18. McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT, Brantly ML, Stocks JM, Brown KK, Lynch JP 3rd, Goldberg HJ, Young LR, Kinder BW, Downey GP, Sullivan EJ, Colby TV, McKay RT, Cohen MM, Korbee L, Taveira-DaSilva AM, Lee HS, Krischer JP, Trapnell BC; National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium; MILES Trial Group. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17):1595-606. doi: 10.1056/NEJMoa1100391.
19. Xu KF, Tian X, Yang Y, Zhang H. Rapamycin for lymphangioleiomyomatosis: optimal timing and optimal dosage. Thorax. 2018 Apr;73(4):308-310. doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-211135.
20. Zhou L, Ouyang R, Luo H, Ren S, Chen P, Peng Y, Liu T, Liu G. Efficacy of sirolimus for the prevention of recurrent pneumothorax in patients with lymphangioleiomyomatosis: a case series. Orphanet J Rare Dis. 2018 Sep 21;13(1):168. doi: 10.1186/s13023-018-0915-2.
21. Hu S, Wu X, Xu W, Tian X, Yang Y, Wang ST, Liu S, Xu X, Xu KF. Long-term efficacy and safety of sirolimus therapy in patients with lymphangioleiomyomatosis. Orphanet J Rare Dis. 2019 Aug 20;14(1):206. doi: 10.1186/s13023-019-1178-2.
22. Kurihara M, Mizobuchi T, Kataoka H, Sato T, Kumasaka T, Ebana H, Yamanaka S, Endo R, Miyahashira S, Shinya N, Seyama K. A Total Pleural Covering for Lymphangioleiomyomatosis Prevents Pneumothorax Recurrence. PLoS One. 2016 Sep 22;11(9):e0163637. doi: 10.1371/journal.pone.0163637.
23. Taveira-Da Silva AM, Hathaway O, Stylianou M, Moss J. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Ann Intern Med. 2011 Jun 21;154(12):797-805, W-292-3. doi: 10.7326/0003-4819-154-12-201106210-00007 .
24. Wu X, Xu W, Wang J, Tian X, Tian Z, Xu K. Clinical characteristics in lymphangioleiomyomatosis-related pulmonary hypertension: an observation on 50 patients. Front Med. 2019 Apr;13(2):259-266. doi: 10.1007/s11684-018-0634-z.
25. Dabora SL, Franz DN, Ashwal S, Sagalowsky A, DiMario FJ Jr, Miles D, Cutler D, Krueger D, Uppot RN, Rabenou R, Camposano S, Paolini J, Fennessy F, Lee N, Woodrum C, Manola J, Garber J, Thiele EA. Multicenter phase 2 trial of sirolimus for tuberous sclerosis: kidney angiomyolipomas and other tumors regress and VEGF- D levels decrease. PLoS One. 2011;6(9):e23379. doi: 10.1371/journal.pone.0023379.
26. Khawar MU, Yazdani D, Zhu Z, Jandarov R, Dilling DF, Gupta N. Clinical outcomes and survival following lung transplantation in patients with lymphangioleiomyomatosis. J Heart Lung Transplant. 2019 Sep;38(9):949-955. doi: 10.1016/j.healun.2019.06.015.