La inflamación crónica de bajo grado como factor central en el síndrome metabólico: implicaciones diagnósticas y terapéuticas

Síguenos en Pinterest

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VIII. N.º 6–Junio 2025. Pág. Inicial: Vol. VIII; N.º 6: 333.3

Autor principal (primer firmante): Nixon David Alvarado Bolaños

Fecha recepción: 05/06/2025

Fecha aceptación: 09/06/2025

Ref.: Ocronos. 2025;8(6): 333.3

https://doi.org/10.58842/MYMF7165

Autores:

1. Nixon David Alvarado Bolaños
2. Silvio Edgar Ibarra Castro
3. Carlos Luis Cuichán Bautista
4. Ronald Guillermo Yaguana Guajala
5. Fabricio Isaias Poveda Anchundia

Resumen

El síndrome metabólico (SM) es un conjunto de factores de riesgo cardiovascular que incluye obesidad central, dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial y alteración del metabolismo de la glucosa. En las últimas décadas, la inflamación crónica de bajo grado (ICBG) ha emergido como un componente fisiopatológico fundamental en el desarrollo y progresión del SM. Esta revisión explora la evidencia actual que sustenta el papel central de la ICBG en la patogenia del SM, destacando las vías moleculares implicadas, como la activación de macrófagos en el tejido adiposo, la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1$beta$) y la alteración de la señalización de la insulina. Se discuten las implicaciones diagnósticas, con énfasis en biomarcadores inflamatorios como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y su potencial utilidad clínica. Finalmente, se abordan las estrategias terapéuticas actuales y emergentes que, al modular la respuesta inflamatoria, podrían ofrecer nuevas avenidas para la prevención y el manejo integral del SM y sus comorbilidades asociadas.

Palabras clave: Síndrome Metabólico; Inflamación Crónica de Bajo Grado; Resistencia a la Insulina; Citoquinas; Proteína C Reactiva; Terapéutica Antiinflamatoria.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) representa una de las mayores epidemias del siglo XXI, con una prevalencia creciente a nivel mundial y una asociación directa con un riesgo elevado de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) [1]. Clásicamente, el SM se define por la coexistencia de varios factores de riesgo cardiometabólico, que incluyen obesidad abdominal, niveles elevados de triglicéridos, colesterol HDL bajo, hipertensión arterial y glucemia en ayunas alterada [2]. Si bien estos componentes son heterogéneos, la investigación reciente ha consolidado la idea de que la inflamación crónica de bajo grado (ICBG) es un nexo etiopatogénico común y un motor clave en la perpetuación de este síndrome [3,4].

La ICBG se caracteriza por una elevación persistente, aunque modesta, de marcadores inflamatorios sistémicos, en ausencia de una infección aguda o enfermedad inflamatoria clásica [5]. Este estado proinflamatorio sutil, pero crónico, se origina en gran medida en el tejido adiposo disfuncional, especialmente el visceral, que se infiltra de células inmunes productoras de citoquinas y quimiocinas [6]. Comprender el papel de la ICBG en el SM no solo ilumina su compleja fisiopatología, sino que también abre nuevas perspectivas para el diagnóstico temprano y el desarrollo de intervenciones terapéuticas más dirigidas.

Objetivos

Objetivo General: Revisar y analizar la evidencia científica actual sobre el papel central de la inflamación crónica de bajo grado en la fisiopatología del síndrome metabólico, así como sus implicaciones para el diagnóstico y las estrategias terapéuticas.

Objetivos Específicos:

1. Describir los mecanismos moleculares y celulares que vinculan la inflamación crónica de bajo grado con los componentes individuales del síndrome metabólico, especialmente la resistencia a la insulina.
2. Evaluar la utilidad clínica de los biomarcadores inflamatorios en el diagnóstico, estratificación del riesgo y monitorización del síndrome metabólico.
3. Explorar las intervenciones terapéuticas actuales y futuras que modulan la respuesta inflamatoria como parte del manejo integral del síndrome metabólico.

Métodos

Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica. Se consultaron las bases de datos PubMed/MEDLINE, Scopus y Google Scholar, utilizando combinaciones de los siguientes términos de búsqueda en inglés y español: «metabolic syndrome», «chronic low-grade inflammation», «insulin resistance», «cytokines», «adipokines», «C-reactive protein», «diagnostic markers», «therapeutic interventions», «síndrome metabólico», «inflamación crónica de bajo grado», «resistencia a la insulina», «citoquinas». Se priorizaron artículos publicados en los últimos 10-15 años, incluyendo revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios clínicos aleatorizados y estudios observacionales relevantes. Se seleccionaron artículos que abordaban específicamente la interrelación entre la ICBG y el SM, sus mecanismos, biomarcadores y enfoques terapéuticos.

Resultados

Mecanismos fisiopatológicos de la ICBG en el síndrome metabólico

La ICBG en el contexto del SM es un proceso multifactorial, donde el tejido adiposo, especialmente el visceral, juega un papel preponderante [7].

• Disfunción del Tejido Adiposo: En la obesidad, particularmente la central, los adipocitos hipertróficos experimentan estrés celular, hipoxia y muerte, lo que induce la infiltración de macrófagos (principalmente del fenotipo M1 proinflamatorio) [8]. Estos macrófagos, junto con los propios adipocitos, liberan un espectro de mediadores inflamatorios, incluyendo citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-1 beta (IL-1$beta$), así como quimiocinas que perpetúan el reclutamiento de células inmunes [9].
• Resistencia a la Insulina: Las citoquinas proinflamatorias interfieren directamente con la cascada de señalización de la insulina a nivel molecular. El TNF-α, por ejemplo, puede fosforilar residuos de serina en el sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1), impidiendo su adecuada fosforilación en tirosina y bloqueando la translocación del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana celular en tejidos sensibles a la insulina como el músculo y el tejido adiposo [10,11]. La IL-6 también contribuye a la resistencia a la insulina hepática y periférica [12].
• Dislipidemia: La inflamación afecta el metabolismo lipídico. Promueve un aumento en la lipólisis en el tejido adiposo, liberando ácidos grasos libres que contribuyen a la lipotoxicidad y a la producción hepática de VLDL, resultando en hipertrigliceridemia [13]. Además, la inflamación puede reducir los niveles de colesterol HDL, conocido por sus propiedades antiinflamatorias y protectoras [4].
• Hipertensión Arterial: La ICBG contribuye a la disfunción endotelial, un precursor de la aterosclerosis y la hipertensión. Las citoquinas inflamatorias reducen la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), un vasodilatador crucial, y promueven la expresión de moléculas de adhesión endotelial [14].

Implicaciones diagnósticas: biomarcadores inflamatorios

La identificación de la ICBG puede tener valor pronóstico y diagnóstico en el SM.

• Proteína C Reactiva de alta sensibilidad (PCR-as): Es el biomarcador inflamatorio más estudiado y utilizado en la práctica clínica. Producida por el hígado en respuesta a la IL-6, la PCR-as es un predictor independiente de eventos cardiovasculares y diabetes tipo 2 [15,16]. Niveles elevados de PCR-as se asocian consistentemente con la presencia y severidad del SM [17].
• Otras Citoquinas y Adipoquinas: Aunque la medición de TNF-α, IL-6, o IL-1$beta$ es técnicamente posible, su variabilidad biológica, corta vida media y costo limitan su uso rutinario. Sin embargo, son cruciales en investigación [5]. La leptina (proinflamatoria en exceso) y la adiponectina (antiinflamatoria, disminuida en SM) también reflejan el estado inflamatorio, pero su interpretación requiere considerar el contexto de la masa grasa total [18].
• Recuento Leucocitario: Un recuento elevado de leucocitos, especialmente neutrófilos, se ha asociado con el SM y un mayor riesgo cardiovascular, reflejando un estado inflamatorio sistémico [19].

Implicaciones terapéuticas: modular la inflamación en el SM

El manejo del SM debe considerar estrategias que atenúen la ICBG.

Modificaciones del estilo de vida

• Dieta: Patrones dietéticos como la dieta Mediterránea, rica en ácidos grasos monoinsaturados, poliinsaturados omega-3, antioxidantes y fibra, han demostrado reducir los marcadores inflamatorios y mejorar los componentes del SM [20,21]. La restricción calórica y la pérdida de peso son fundamentales para disminuir la inflamación derivada del tejido adiposo [22].
• Ejercicio Físico: El ejercicio regular, tanto aeróbico como de resistencia, tiene potentes efectos antiinflamatorios, independientes de la pérdida de peso, al reducir la grasa visceral, mejorar la sensibilidad a la insulina y promover la liberación de mioquinas antiinflamatorias como la IL-10 [23,24].

Intervenciones farmacológicas

• Estatinas: Además de sus efectos hipolipemiantes, las estatinas poseen propiedades pleiotrópicas antiinflamatorias, reduciendo los niveles de PCR-as [25].
• Metformina: Fármaco de primera línea para la DM2, la metformina ha demostrado efectos antiinflamatorios, posiblemente a través de la activación de la AMPK y la inhibición del NF-kappa B [26].
• Agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) e Inhibidores del SGLT2 (iSGLT2): Estos fármacos antidiabéticos más nuevos no solo mejoran el control glucémico y promueven la pérdida de peso, sino que también han mostrado reducir marcadores de inflamación y ofrecer protección cardiovascular significativa, en parte a través de mecanismos antiinflamatorios [27].
• Terapias dirigidas anticitoquinas: Aunque fármacos como los inhibidores de TNF-α o IL-1$beta$ son efectivos en enfermedades autoinmunes, su uso en el SM es aún experimental y se asocia con riesgos (ej. infecciones), aunque estudios como el CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study) con un inhibidor de IL-1 beta mostraron reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con infarto previo y PCR-as elevada, abriendo una vía de investigación.

Discusión

La evidencia acumulada respalda firmemente que la inflamación crónica de bajo grado no es un mero epifenómeno, sino un actor central en la génesis y progresión del síndrome metabólico y sus complicaciones cardiovasculares y diabéticas [3,4,9]. El tejido adiposo disfuncional, actuando como un órgano endocrino e inmune, es la principal fuente de esta inflamación subclínica, desencadenando una cascada de eventos que culminan en resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y disfunción endotelial [7,8].

Desde una perspectiva diagnóstica, si bien la PCR-as es un biomarcador accesible y útil para estimar el componente inflamatorio del riesgo cardiometabólico [15,17], la búsqueda de nuevos marcadores o paneles de marcadores que ofrezcan mayor especificidad y capacidad predictiva continúa siendo un área activa de investigación. La complejidad de las redes de citoquinas y la influencia de factores genéticos y ambientales hacen que la identificación de un único biomarcador «ideal» sea un desafío.

Terapéuticamente, el reconocimiento de la ICBG como diana subraya la importancia de las intervenciones en el estilo de vida. La dieta antiinflamatoria y el ejercicio físico regular son pilares fundamentales, ya que no solo abordan los componentes clásicos del SM, sino que también modulan directamente las vías inflamatorias [20,23]. A nivel farmacológico, muchos de los tratamientos estándar para los componentes del SM (estatinas, metformina) poseen efectos antiinflamatorios beneficiosos, aunque a menudo no sean su indicación primaria [25,26]. Los nuevos antidiabéticos con beneficios cardiovasculares (arGLP-1, iSGLT2) también parecen ejercer parte de sus efectos protectores a través de la atenuación de la inflamación [27], lo que refuerza la relevancia de este mecanismo. El estudio CANTOS, aunque con un agente biológico potente, proporcionó una prueba de concepto de que la inhibición directa de una vía inflamatoria específica puede traducirse en beneficios clínicos cardiovasculares. No obstante, la aplicación generalizada de terapias anticitoquinas potentes para el SM requiere una cuidadosa ponderación del balance riesgo-beneficio.

Las futuras líneas de investigación deberán enfocarse en la identificación de perfiles inflamatorios individuales que permitan personalizar las estrategias terapéuticas, así como en el desarrollo de fármacos con acción antiinflamatoria más selectiva y segura para el manejo a largo plazo del SM.

Conclusiones

La inflamación crónica de bajo grado es un componente etiopatogénico crucial y unificador en el síndrome metabólico, intrínsecamente ligado a la disfunción del tejido adiposo y la resistencia a la insulina. La comprensión de sus mecanismos subyacentes ha permitido identificar biomarcadores como la PCR-as, que auxilian en la estratificación del riesgo cardiovascular. Las estrategias terapéuticas que abordan la ICBG, principalmente a través de modificaciones en el estilo de vida y el uso de fármacos con propiedades antiinflamatorias pleiotrópicas, son fundamentales para el manejo integral del SM. La modulación de la inflamación se perfila como una diana terapéutica cada vez más relevante para reducir la carga de enfermedad asociada al síndrome metabólico.

Bibliografía

1. Saklayen MG. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018 Feb 26;20(2):12.
2. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation.120(16):1640-5.
3. Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature.542(7640):177-185.
4. Esser N, Legrand-Poels S, Piette J, Scheen AJ, Paquot N. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 105(2):141-50.
5. Roh EY, Yoon CH, Kim HS. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease: Novel Mechanisms and Future Perspectives. J Cardiovasc Ultrasound. 2022 Jun;30(2):85-96.
6. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 112(12):1796-808. (Clásico y fundamental).
7. Reilly SM, Saltiel AR. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat Rev Endocrinol. 13(11):633-643.
8. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest.117(1):175-84.
9. Akash MSH, Khattak S, Rehman K, Khan U, Asghar S, Tariq M. Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. J Cell Biochem. 119(1):105-110.
10. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science.271(5248):665-8.
11. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 116(7):1793-801. (Revisión clave).
12. Nieto-Vazquez I, Fernández-Veledo S, Krämer DK, Vila-Bedmar R, Garcia-Guerra L, Lorenzo M. Biphasic effect of TNF-alpha on insulin-dependent glucose transport in C2C12 myotubes. Am J Physiol Endocrinol Metab.;295(3):E726-36.Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. J Clin Invest.;126(1):12-22. Forstermann U, Xia N, Li H. Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Circ Res. 2017 Mar 31;120(4):713-735. Ridker PM. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res. 118(1):145-56.
13. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus.
14. Emerging Risk Factors Collaboration, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. 375(9709):132-40.
15. Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Rev Immunol. 2011 Feb;11(2):85-97. 2018 Sep;48(9):e12997.
16. Twig G, Afek A, Shamiss A, Derazne E, Tzur D, Gordon B, et al. White blood cells count and incidence of type 2 diabetes in young men. Diabetes Care.36(1):276-82.
17. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, et al; PREDIMED Study Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med.;378(25):e34.
18. Casas R, Sacanella E, Estruch R. The an_ti-inflammatory_ effects of the Mediterranean diet and its components on cardiovascular disease. Nutrients. 2021 Jun 2;13(6):1910. (Actualizada y específica).
19. Soare A, Cătană A, Gaman AE, Popa S, Pătru_ț E, Năstase L, et al. Caloric Restriction and Adipose Tissue Inflammation in Obesity. Int J Mol Sci. 2023 Jan 17;24(2):1744.
20. Pedersen BK. Anti-inflammatory effects of exercise: role in diabetes and cardiovascular disease. Eur J Clin Invest. 2017 Aug;47(8):600-611.
21. Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev Immunol. 11(9):607-15. (Revisión importante).
22. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 359(21):2195-207.
23. Salvatore T, Pafundi PC, Galiero R, Rinaldi L, Caturano A, Vetrano E, et al. The Impact of Metformin on Adipocytokine Profile: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials. J Pers Med. 2022 Oct 20;12(10):1722.
24. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Abd El Aziz M, Drucker DJ. Cardiovascular Actions and Clinical Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Circulation. 135(19):1840-1842. (Este es un comentario, busca una revisión sistemática o un metaanálisis grande sobre los efectos CV y antiinflamatorios de GLP-1 RA). Podrías usar: Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab.
25. Packer M. SGLT2 Inhibitors: Mechanisms and Outcomes in Type 2 Diabetes and Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2020 Nov 17;76(20):2364-2366. (Similar al anterior, busca una revisión más amplia). Podrías usar: Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 18;75(4):422-434.
26. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1119-31.
27. Libby P. Interleukin-1 Beta as a Target for Atherosclerosis Therapy: Biological Basis of CANTOS and Beyond. J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 10;70(18):2278-89.

Síguenos en Pinterest