¿Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años? Factores de riesgo predisponentes

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Incluido en la revista Ocronos. Vol. VIII. Nº 5–Mayo 2025. Pág. Inicial: Vol. VIII; nº 5: 832

Autor principal (primer firmante): Raquel Paseiro Puchol

Fecha recepción: 25 de mayo, 2025

Fecha aceptación: 29 de mayo, 2025

Ref.: Ocronos. 2025;8(5): 832

https://doi.org/10.58842/IIWW3111

Autores:

Raquel Paseiro (investigador)¹, María García-Nebreda (investigador)^1,2, Edurne Álvaro (investigador)^1,2, Gloria Paseiro-Crespo (investigador)^1,2

1. Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
2. Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo, Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid

CATEGORÍAS

Raquel Paseiro: Estudiante 6º Medicina

María García- Nebreda: Doctora en Medicina y Cirugía. Profesora Asociada Edurne Álvaro: Doctora en Medicina y Cirugía. Profesora Asociada

Gloria Paseiro-Crespo: Doctora en Medicina y Cirugía. Profesora Asociada. Jefa de Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo

ORCID:

Raquel Paseiro: 0009-0002-0789-2278

María García-Nebreda: 0000-0002-9118-9392

Edurne Álvaro: 0000-0001-6793-3188

Gloria Paseiro-Crespo: 0000-0003-2555-0212

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses relacionados con este trabajo.

Resumen

Fundamento: Existe un aumento en la incidencia del cáncer colorrectal de inicio precoz (EOCRC), diagnosticado antes de los 50 años, cuyo origen no se comprende completamente. El objetivo fue identificar factores de riesgo y analizar diferencias clínico-patológicas y moleculares entre el EOCRC y el cáncer colorrectal diagnosticado en edad avanzada (LOCRC).

Material y métodos: Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo con 156 pacientes intervenidos de adenocarcinoma colorrectal (CCR) en el Hospital Universitario Infanta Leonor, entre enero de 2019 y de 2024. Los pacientes fueron divididos en grupos de EOCRC y LOCRC, con aleatorización 1:3. El análisis estadístico se realizó con SPSS v30.

Resultados: Un 56,4% de los EOCRC tenían un IMC >25 kg/m² y un 23,1% eran fumadores. El antecedente familiar de CCR fue factor de riesgo de EOCRC, mientras que los pólipos lo fueron de LOCRC. Respecto al diagnóstico anatomopatológico, los EOCRC presentaron tumores más avanzados, con mayor componente mucinoso y un porcentaje significativamente mayor de persistencia de enfermedad (12,8% frente a 1,7%, p=0,004). La localización tumoral rectal fue más frecuente en los EOCRC y el colon derecho predominó en los LOCRC. Los análisis inmunohistoquímicos revelaron una mayor inestabilidad en los microsatélites en el EOCRC (23,7% frente a 11,0%, p=0,058), con un 10,3% de EOCRC diagnosticados de Síndrome de Lynch. No se hallaron diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos.

Conclusiones: Los pacientes con EOCRC presentan características histopatológicas y moleculares distintas, lo que subraya la necesidad de estrategias de cribado y enfoques terapéuticos personalizados para este grupo.

Palabras clave:

Cáncer colorrectal de inicio precoz; cáncer colorrectal en edad avanzada; cribado cáncer colorrectal; inestabilidad en los microsatélites; factores de riesgo.

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa más frecuente de cáncer y la segunda causa de fallecimiento por cáncer a nivel mundial, incluyendo ambos sexos ^[1]. En los últimos años, la incidencia y mortalidad globales vinculadas al CCR esporádico han experimentado una reducción, principalmente debido a los avances en los programas de cribado poblacional a partir de los 50 años, que permiten la detección y resección de lesiones premalignas, además de la optimización de las estrategias terapéuticas ^[2].

Sin embargo, se ha observado un incremento preocupante en la incidencia del CCR en individuos menores de 50 años, EOCRC (por sus siglas en inglés, Early Onset Colorectal Cancer). Este subgrupo representa actualmente entre el 10% y el 15% de los nuevos diagnósticos de CCR, y se estima que su incidencia podría duplicarse para el año 2030^[2–5]. Aunque las causas exactas de esta tendencia aún no se comprenden completamente, se reconoce que los pacientes con EOCRC presentan diferencias respecto a los diagnosticados a edades más avanzadas, LOCRC (por sus siglas en inglés, Late Onset Colorectal Cancer), lo que sugiere la necesidad de enfoques diagnósticos y terapéuticos diferenciados ^[5].

Se estima que entre el 25% y el 30% de los EOCRC presentan un componente familiar sin una mutación genética identificada. Por otro lado, menos del 5–10% de los EOCRC están asociados a mutaciones germinales conocidas, como ocurre en el Síndrome de Lynch o en la Poliposis Adenomatosa Familiar ^[2]. Existen además otras entidades genéticas menos frecuentes, pero que también conllevan un riesgo acumulativo y elevado de desarrollar cáncer con la edad, como la Poliposis asociada al gen MUTYH y las Poliposis Hamartomatosas ^[6].

Aunque los pacientes con EOCRC tienen más probabilidad de padecer un síndrome hereditario que los LOCRC, la mayoría de los casos son esporádicos o por acúmulo de mutaciones somáticas ^[7,8]. Entre los factores de riesgo más conocidos se encuentran el consumo de tabaco, el consumo de alcohol, la obesidad, la falta de actividad física y una alimentación abundante en grasas y baja en fibra, frutas y verduras. Otros factores de riesgo conocidos incluyen, el diagnóstico de una enfermedad inflamatoria intestinal, en particular la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, la detección de fibrosis quística, además de la presencia de un CCR anterior ^[9,10]. Con respecto al proceso de carcinogénesis del CCR, Fearon y Volgestein postularon en 1990 un modelo que consigue explicar hasta el 60% de los CCR. Este modelo se basa en la vía supresora o de la inestabilidad cromosómica (INC). Actualmente se conocen, además, otras dos vías principales implicadas en el desarrollo del CCR, la inestabilidad de los microsatélites (IMS) o vía mutadora y la vía de fenotipo metilador (FM) o de islas CpG o vía serrada. Las vías de INC y de IMS son excluyentes entre sí, pero pueden solaparse con la vía FM, estando la clínica y el tipo de lesión precursora determinadas por el mecanismo dominante ^[7,11].

La vía de INC conduce a la secuencia adenoma-carcinoma donde la inestabilidad genética de la mucosa colorrectal comienza con una mutación, usualmente en el gen APC, que genera inicialmente cambios hiperplásicos, luego adenomatosos y, finalmente, carcinoma in situ e invasor ^[7,12].

En la vía de IMS, existen alteraciones en un grupo de genes implicados en la reparación de errores en el emparejamiento del ADN o Mismatch Repair Genes (MMR). Esta vía se caracteriza por presentar mutaciones en las regiones de los microsatélites acompañado de estabilidad cromosómica. Se asocia al Síndrome de Lynch (55-86%) y únicamente a un pequeño porcentaje de los casos esporádicos (15-20%) ^[7,12].

La vía de FM se correlaciona con cambios epigenéticos, especialmente con la metilación. Las islas CpG son áreas del ADN que constituyen cerca de un 40% de los promotores de los genes de los mamíferos. Son regiones genéticas en las que se encuentra una gran concentración de pares de Citosina y Guanina enlazados por fosfatos (CpG). Estos sitios CpG se encuentran desmetilados si los genes están expresados. La metilación de los promotores de los genes puede inhibir la expresión del gen en cuestión, inactivándolo. Se le denomina también vía serrada, dado que el CCR surge de lesiones precursoras serradas (como, por ejemplo, adenomas o pólipos sésiles serrados).

En el CCR la vía de FM parece iniciarse por una mutación activadora del gen BRAF que causa la metilación de las islas CpG de diversos genes, como el promotor del gen MLH1, originando CCR esporádico con IMS. Esta vía ha demostrado estar afecta en aproximadamente un 35% de los CCR ^[9].

Esta creciente variabilidad clínica, molecular y pronóstica del cáncer colorrectal resalta la importancia de abordarlo como una enfermedad heterogénea ^[13]. La diferenciación entre EOCRC y LOCRC no solo responde a criterios cronológicos, sino también a diferencias biológicas que pueden condicionar el pronóstico y la respuesta terapéutica. Dado el aumento constante de casos en población joven, muchas veces fuera del marco del cribado convencional, se hace imprescindible continuar investigando para profundizar en los mecanismos subyacentes del EOCRC, establecer herramientas diagnósticas más precoces y desarrollar estrategias terapéuticas adaptadas a sus características. Solo mediante una mejor comprensión de estas diferencias podremos ofrecer un manejo más efectivo y personalizado a todos los pacientes, independientemente de su edad.

Hipótesis de trabajo y objetivos

Partiendo de la hipótesis de que factores genéticos y ambientales contribuyen al aumento de la incidencia de cáncer colorrectal (CCR) en pacientes menores de 50 años, este estudio tiene como objetivo principal analizar los factores de riesgo más relevantes que puedan predisponer al desarrollo de CCR en pacientes jóvenes en el Hospital Universitario Infanta Leonor (HUIL) y compararlos con los de los pacientes mayores de 50 años. Como objetivos secundarios, analizar el perfil inmunohistoquímico y anatomopatológico del CCR en menores de 50 años y compararlos con los encontrados en mayores de 50 años, así como con lo publicado en la literatura.

Material y métodos

Diseño del estudio

Se diseñó un estudio de cohortes, longitudinal, retrospectivo, observacional y analítico de las características clínicas, anatomopatológicas, inmunofenotípicas y moleculares del CCR.

Población de estudio

La población de estudio consistió en todos los pacientes intervenidos de cirugía colorrectal en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Infanta Leonor, desde el 1 de enero de 2019 hasta el 31 de enero de 2024, que cumplían con los criterios de selección del estudio. El periodo de seguimiento de los pacientes se cerró el 31 de enero de 2025.

Criterios de inclusión

• Pacientes intervenidos de patología colorrectal en el Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo del Hospital Universitario Infanta Leonor, en el periodo descrito.
• Pacientes con diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma de origen colorrectal.

Criterios de exclusión

• Pacientes menores de 18 años.
• Pacientes con pérdida de seguimiento durante el estudio.
• Pacientes con datos insuficientes.

Grupos de estudio

Se establecieron dos grupos etarios para el análisis comparativo:

1. Grupo de pacientes jóvenes: pacientes con EOCRC (diagnosticados de CCR antes de los 50 años).
2. Grupo de pacientes mayores: Pacientes con LOCRC (diagnosticados de CCR a partir de los 50 años).

El punto de corte en los 50 años se seleccionó por ser, tradicionalmente, la edad recomendada para iniciar los programas de cribado de CCR en países como Estados Unidos, Francia y España. En 2018, la American Cancer Society, adelantó la edad de inicio del cribado a los 45 años. Sin embargo, España mantiene el punto de corte en los 50 años, quedando fuera del alcance del cribado los EOCRC.

Asimismo, el umbral de los 50 años está ampliamente establecido en la literatura científica relacionada con el EOCRC, lo que facilita la comparación de nuestros resultados con estudios previos.

En la población de estudio había 39 pacientes jóvenes (6,62%). Para establecer el tamaño muestral del grupo de pacientes mayores, se realizó una secuencia de aleatorización simple con una relación 3:1, con respecto al grupo de jóvenes (Figura 1).

FIGURA 1. Población y grupos de estudio.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

Fuentes de datos

Todas las variables fueron extraídas de las historias clínicas electrónicas de los pacientes mediante búsqueda en los programas SELENE y HORUS.

1. Variables a estudio
2. Variables demográficas: edad y sexo.
3. Variables clínicas: antecedentes familiares (AF) de CCR, fumador, exfumador, índice de masa corporal (IMC), hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC).
4. Variables preoperatorias analíticas: proteínas plasmáticas y hemoglobina.
5. Variables relacionadas con la cirugía: optimización nutricional preoperatoria, clasificación American Society of Anesthesiologist (ASA), cirugía electiva/urgente, vía de abordaje, procedimiento quirúrgico, complicaciones médicas y quirúrgicas postoperatorias, reingreso en los primeros 30 días de postoperatorio (DPO) y reintervención.
6. Variables anatomopatológicas: localización tumoral, estadificación (TNM/AJCC), tumor mucinoso, CCR sincrónico, CCR metacrónico y pólipos asociados.
7. Variables moleculares y genéticas: inestabilidad en los microsatélites (IMS), expresión de MLH1, MSH2, PMS2, MSH6; mutación V600E del gen BRAF y estudio genético de Síndrome (Sd.) de Lynch.
8. Variables relacionadas con el tratamiento oncológico: neoadyuvancia y adyuvancia.
9. Variables resultado: supervivencia libre de enfermedad (SLE), supervivencia global (SG), recidiva, persistencia, éxitus y causa de éxitus.

Las definición y categorías de las variables del estudio se recogen en el Anexo I.

• Análisis estadístico

El análisis estadístico de los datos se realizó mediante el software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 30.

Variables cuantitativas. La descripción de los valores cuantitativos se realizó mediante los estadísticos descriptivos de la media, la desviación típica, e intervalo de confianza para la media. Cuando la distribución de los datos no seguía una distribución Gaussiana, se indicaron otros estadísticos como la mediana, el rango intercuartil y los valores máximo y mínimo.

Para testear la normalidad de la distribución de las muestras de menos de 50 casos se utilizó el test de Shapiro-Wilk, utilizando en otros casos el test de Kolmogórov-Smirnov.

Para el análisis de las variables cuantitativas se aplicó el test de la T de Student, utilizándose el test de Kruskal-Wallis en el caso de no cumplirse los supuestos para su aplicación.

Variables cualitativas. Las distribuciones de variables categóricas se han descrito por medio de frecuencias absolutas y porcentuales de la distribución.

Para detectar relaciones estadísticamente significativas entre las categorías se utilizó el test de la Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher cuando la frecuencia esperada fue menor de 5 en más de un 20% de las celdas.

El análisis de supervivencia se realizó mediante curvas de Kaplan-Meier y la comparación de estas entre grupos se realizó aplicando el test de Log-Rank.

Todos los contrastes se realizaron a dos colas, tomando como nivel de significación para el rechazo de las hipótesis el 5%.

En el análisis bivariante, para aquellos contrastes que salieron significativos se añadieron la Odds ratio para cuantificar la relación entre grupos.

Aspectos éticos

Los métodos utilizados en el presente estudio fueron aprobados por el comité ético de investigación clínica del Hospital Universitario Infanta Leonor y Hospital Virgen de la Torre (Acta nº 10/25, con fecha de 7 de noviembre del 2024)

El trabajo se ha desarrollado de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y asegurando el cumplimiento de los protocolos y normas de Buena Práctica Clínica. Los datos personales se han tratado de manera confidencial y acorde al cumplimiento de la normativa europea de protección de datos (Reglamento UE 2016/679), la Ley Orgánica 3/2018 de 5 de diciembre, la Ley de Protección de datos Personales y garantía de derechos digitales y cualquier otra norma de desarrollo. Dada la naturaleza retrospectiva del estudio, no se ha considerado necesaria la obtención de un consentimiento informado de los pacientes.

Resultados

De los 156 pacientes incluidos en el estudio, 39 casos eran EOCRC (25%) y 117 eran LOCRC (75%).

La edad media de los pacientes del estudio fue 64,5 ± 15,5 años (r: 31– 91 años). En el grupo de pacientes jóvenes, la edad media fue 43,3 ± 5,2 años (r: 31 – 49 años), mientras que en el grupo de mayores la edad media ascendió a 71,6 años ± 10,47 años (r: 51 – 91 años). En el grupo de los jóvenes la distribución por tramos etarios fue: 53,84% (45-49 años), 20,51% (40-44 años), 17,95% (35-39 años) y 7,69% (< 35 años).

El 57,1% de los pacientes eran varones. Al comparar ambos grupos, el 51,3% de los pacientes jóvenes y el 59% de los mayores eran varones, sin que existieran diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p=0,401).

Se registraron más antecedentes familiares de CCR en el grupo de pacientes jóvenes que en el de los mayores (20,5% vs 0,9%, p=0,001). Los jóvenes tenían 30 veces más probabilidad de tener AF de CCR, respecto a los mayores.

Casi la mitad de los pacientes (49.3%) tenían antecedentes de tabaquismo. Entre los jóvenes, una mayor proporción eran fumadores activos, mientras que entre los mayores había una mayor proporción de exfumadores (23,1% vs 17,9% en jóvenes), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,019).

Respecto a otros factores de riesgo cardiovascular, tener DM, HTA y antecedentes de ECV fueron factores de riesgo para los pacientes mayores con CCR.

La EPOC y la ERC se presentaron exclusivamente en los pacientes mayores, si bien solo la primera resultó ser un factor de riesgo para los pacientes mayores (p=0,037).

El IMC promedio fue de 28,2 ± 5,1 kg/m² (r: 16,7- 47,3 kg/m²). El 73,1% de los pacientes tenía sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m²) y el 33,9% presentaba algún grado de obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²). Al analizar los grupos por edad, los jóvenes tenían un IMC promedio de 26,4 ± 5,1 kg/m² (r: 16,8– 38,4 kg/m²), con un 56,4% de sobrepeso y de estos un 23,1% presentaban obesidad. En los mayores, el IMC fue de 28,8 ± 5,0 kg/m² (r: 16,7–47,3 kg/m²), con un 78,6% de sobrepeso y un 37,6% de obesidad. Entre ambos grupos, las diferencias de sobrepeso fueron estadísticamente significativas, pero no las de obesidad.

Tabla 1. Variables clínicas por grupo de edad.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

En la analítica preoperatoria se detectaron unos niveles de proteínas plasmáticas significativamente menores en los jóvenes (6,57 g/dl) que en los mayores (6,71 g/dl) (p=0,005). Con respecto a la hemoglobina, los jóvenes tenían una hemoglobina media de 12,86 ± 1,99 mg/dl y los mayores de 13,84 ± 11,81 ng/dl, no siendo estadísticamente significativa esta diferencia (p=0,523).

Respecto al estado nutricional preoperatorio, el 8,3% de los pacientes tenía riesgo de desnutrición, siendo más frecuente la necesidad de optimización nutricional en los jóvenes (15,4%) que en los mayores (6,0%), con tendencia a la significación estadística (p=0,066).

En la valoración preanestésica, los jóvenes presentaron una mayor proporción de grados ASA I y II (87,2%) en comparación con los mayores (63,2%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,006). Otros resultados de las variables relacionadas con la cirugía se describen en la Tabla 2.

El 22,4% de los pacientes del estudio experimentaron alguna complicación médica durante el postoperatorio inmediato, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. El 11,5% de los pacientes presentaron alguna infección postoperatoria, el 5,1% tuvo infección de herida quirúrgica, el 1,9% colecciones intraabdominales y el 7,1% una dehiscencia de la anastomosis. Al analizar por grupos de edad, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de esas variables.

La tasa global de reingresos en los primeros 30 días fue de 5,8% y de reintervenciones 12,2%, sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

Tabla 2. Variables relacionadas con la cirugía por grupo de edad.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

La localización tumoral más frecuente fue el colon derecho (43,6%), seguida del recto (31,4%) y del colon izquierdo (25,0%). Al comparar ambos grupos, la localización rectal fue más frecuente en los jóvenes (38,5% frente a 29,1% de los mayores), mientras que los tumores de colon derecho fueron más frecuentes en los mayores (45,3%) que en los jóvenes (38,5%), aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

En el estudio de anatomía patológica, los pacientes jóvenes presentaron más frecuentemente tumores con componente mucinoso y en estadio avanzado (III-IV) Que los pacientes mayores (28,2% vs 21,4% y 46,2% vs 41,0% respectivamente), sin ser estas diferencias estadísticamente significativas (Tabla 3).

Tabla 3. Variables relacionadas con la anatomía patológica por grupo de edad.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

En el análisis de las variables relacionadas con los pólipos asociados al CCR, resultó que los pacientes mayores tenían aproximadamente 3 veces más probabilidad de tener pólipos previos a la cirugía y en la pieza quirúrgica que los jóvenes. También, se observaron más pólipos en el seguimiento postoperatorio de los mayores, pero sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas (Tabla 4).

Tabla 4. Variables relacionadas con los pólipos de colon por grupo de edad.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

El resultado del estudio inmunohistoquímico (IHQ) se obtuvo en el 88,5% de los pacientes. Un 12,8% de los pacientes presentaron IMS y al comparar ambos grupos, se observó que los pacientes jóvenes tenían más IMS (23,7% frente a 11,0% en los pacientes mayores), acercándose al umbral de significancia (p=0,058). Si concluyéramos que esa diferencia es estadísticamente significativa por el tamaño muestral, podríamos decir que los jóvenes tienen 2,511 veces más probabilidad de tener IMS respecto a los mayores (IC 0,946-6,666).

Los jóvenes tienen 13,33 veces más probabilidad de presentar una mutación del Sd. de Lynch que los pacientes mayores. La mutación V600E del gen BRAF fue más frecuente en los pacientes mayores que en los jóvenes, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Tabla 5).

Al analizar el posible origen de la IMS, en el grupo de pacientes jóvenes inestables no se detectaron casos secundarios a mutaciones en BRAF. Se realizó un estudio genético para Síndrome de Lynch en un 77,7% de los pacientes, confirmándose la mutación y por tanto la causa de la IMS en un 44% de los jóvenes inestables. En el resto no se realizó estudio genético por denegación del consentimiento del paciente.

Por otro lado, en los pacientes mayores inestables, se identificó una mutación de BRAF en un 36,4% de los casos. Solo un paciente (9,1%) cumplía con los criterios clínicos para realizar estudio genético de Síndrome de Lynch, confirmándose la mutación en ese caso. Cabe destacar que la mutación V600E en el gen BRAF se presentó en un paciente con estabilidad en los microsatélites (EMS).

Tabla 5. Variables relacionadas con el estudio molecular y genético por grupo de edad.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

Se realizó tratamiento neoadyuvante a los pacientes del estudio con cáncer de recto que cumplían los criterios establecidos según las guías clínicas de referencia (49% de los cánceres de recto). No se encontraron diferencias entre ambos grupos (60% en jóvenes vs 44,1% en mayores, p=0,305).

El 49,4% de los pacientes requirió tratamiento adyuvante. Al desglosar por grupos de edad, los pacientes jóvenes tuvieron 3,015 veces más probabilidad de tener adyuvancia que los mayores (p=0,004; OR 3,015; IC 1,392-6,535).

Durante el seguimiento de los pacientes, la tasa de recidivas tumorales fue del 11,5%. La tasa fue más alta en los pacientes mayores (13,7%) que en los jóvenes (5,1%), sin diferencias estadísticamente significativas (p=0,148). La mayoría de las recidivas fue en forma de metástasis hepáticas (66,7%), seguida de recidivas locorregionales (22,2%) y metástasis pulmonares (11,1%), con distribución similar en ambos grupos (p=0,507).

La persistencia de enfermedad fue significativamente mayor en los pacientes jóvenes (12,8%) en comparación con los mayores (1,7%) (p=0,004), con una probabilidad de tener persistencia de la enfermedad 8,747 veces más los jóvenes respecto a los mayores (OR 8,747, IC 45,454- 1,569).

La tasa de éxitus global fue de 14,1%, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (P=0,426). Sí se encontraron diferencias estadísticamente significativas al analizar la causa del fallecimiento (P=0,029). El 100% de los pacientes jóvenes fallecieron por causa del CCR, mientras que en los pacientes mayores esta causa fue del 33,3%, resultando un factor de riesgo la muerte relacionada con la propia enfermedad (CCR) en los pacientes jóvenes (OR 1,667, IC 1,005-2,765).

La media de SLE del estudio fue de 1055,33 ± 636,82 días (R: 17 – 2203 días) Y la de la SG fue de 1138,87 ± 613,38 días (R: 17 – 2203 días). Al analizar ambos grupos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SLE (1047,38 días en jóvenes vs 1057,97 días en los mayores, p=0,801) Ni en la SG (1081,13 días en jóvenes vs 1158,12 días en mayores, p=0,993).

Al analizar la SG y la SLE de los pacientes a estudio mediante el método de Kaplan Meier, se observó que la SG de la serie a 1, 3 y 5 años fue del 94,2%, 91,4% y 89%, respectivamente. La SLE de la serie a 1, 3 y 5 años fue del 96,1%, 90,5% y 87,2%, respectivamente.

Cuando se analizó la SG por grupos, la SG en el grupo de jóvenes a 1, 3 y 5 años fue del 97,4%, 87,9% y del 87,9% respectivamente y en los mayores fue del 93,1%, 86,2% y 78% respectivamente, sin existir diferencias significativas (p=0,395) (Figura 2).

Figura 2. Gráfico de supervivencias globales Kaplan Meier de EOCRC y LOCRC.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

Cuando se analizó la SLE por grupos, en el grupo de jóvenes a 1, 3 y 5 años fue del 97,4%, 94,3% y 94,3% respectivamente y en los mayores fue del 91,0%, 86,4% y 82,9% respectivamente, sin existir diferencias significativas (p=0,169) (Figura 3).

Figura 3. Gráfico de supervivencias libres de enfermedad Kaplan Meier de EOCRC y LOCRC.

Ver tablas y figuras en: Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años, al final del artículo.

Discusión

El CCR es una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial, con una incidencia que varía significativamente entre distintos grupos de edad. La mayoría de los diagnósticos se realizan en personas mayores de 50 años, sin embargo, en los últimos años se ha incrementado la incidencia en jóvenes. Esto ha llevado a que las investigaciones se enfoquen en las diferencias biológicas y clínicas entre ambas poblaciones para entender las causas de este aumento.

El EOCRC representa actualmente entre el 10-15% de los casos y se espera que estas cifras se dupliquen en 2030^[1]. En este estudio, la proporción de EOCRC fue menor, alcanzando el 6,62% de la población estudiada. No obstante, es importante destacar, que en los últimos tres años del periodo estudiado se registró un incremento en el número de casos, en consonancia con la tendencia ascendente de esta enfermedad en adultos jóvenes.

El exceso de peso es uno de los principales factores de riesgo para el CCR, y su impacto ha aumentado en las últimas décadas, especialmente en jóvenes. Los mecanismos carcinogénicos asociados a la obesidad podrían estar relacionados con el efecto de las citocinas proinflamatorias generadas por el tejido adiposo y por la resistencia a la insulina, que potencian la inflamación crónica y el estrés oxidativo estimulando la proliferación celular ^[9,13]. El exceso de peso es evidente en los pacientes del estudio, donde un 73,1% de los pacientes tenían sobrepeso y de ellos el 33,9% tenía algún grado de obesidad. Además, el 50% de los jóvenes tenían un IMC mayor a 25 kg/m², lo que refuerza la posible relación entre la obesidad y el desarrollo del CCR en esta población.

Existe evidencia científica sólida que establece una relación entre el tabaquismo y el desarrollo de CCR en la población general ^[14–16]. Sin embargo, la asociación entre el consumo de tabaco y el EOCRC es aún controvertida. Por ejemplo, el metaanálisis de O’Sullivan et al. ^[10] no encontró una asociación significativa, mientras que estudios más recientes sí evidencian una relación dosis-dependiente ^[17]. En el presente estudio, casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de consumo de tabaco, destacando que el 23,1% de los jóvenes eran fumadores activos.

Las características clínicas del EOCRC difieren de las del LOCRC. Los pacientes jóvenes tienden a sufrir un retraso en el diagnóstico, tanto por la escasa sospecha clínica inicial como por su exclusión de los programas de cribado. Cuando se realiza el diagnóstico, generalmente estos pacientes muestran niveles más reducidos de proteínas y hemoglobina en sangre ^[18,19]. Estas mismas diferencias se encontraron en el estudio. Los EOCRC tenían unos niveles de proteínas plasmáticas significativamente menores (6,5 g/dL en comparación con 6,7 g/dL de los mayores; p=0,005). Con respecto a los valores medios de hemoglobina también fueron más bajos en los EOCRC, sin alcanzar significación estadística. Todo esto resalta la importancia de implementar estrategias específicas de diagnóstico precoz dirigidas a este grupo etario.

Los casos de EOCRC se caracterizan por presentar tumores localizados en el recto, generalmente de histología pobremente diferenciada. En cambio, en los casos de LOCRC, la localización tumoral más frecuente es en el colon derecho, y estos tumores suelen ser bien diferenciados ^[8]. En la serie presentada, la localización rectal y la presencia de tumores con componente mucinoso fue más frecuente en los jóvenes, pero sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas. La localización anatómica del EOCRC puede proporcionar información importante sobre los mecanismos causales subyacentes y las respuestas al tratamiento de estos tumores, ya que hay evidencia de que los cánceres de colon derecho se diferencian biológicamente de los de recto ^[12].

Existen múltiples estudios que demuestran que los pacientes jóvenes presentan tumores en estadios más avanzados al diagnóstico debido a histologías más desfavorables, a las distintas vías de carcinogénesis y al retraso diagnóstico. Los resultados presentados son concordantes con esta evidencia. Los pacientes jóvenes mostraron un porcentaje superior de estadios avanzados (III-IV) en comparación con los pacientes mayores (46,2% vs 41,0% p=0,111)^[20,21]. Esto podría justificar la persistencia de enfermedad fuera 8,7 veces más probable en los jóvenes respecto a los mayores.

De los resultados obtenidos se deriva que, si se adelantara el inicio del cribado de CCR a los 45 años como proponen ya algunas guías de referencia, más de un 50% de los pacientes con EOCRC se habrían podido diagnosticar antes. Si se adelantara a los 40 años casi un 75% de los EOCRC del estudio se habrían beneficiado del cribado.

Las diferencias en el tratamiento adyuvante de los EOCRC respecto a los LOCRC no se explican solo por la existencia de una mayor incidencia de tumores en estadios avanzados. En ocasiones, los pacientes jóvenes reciben quimioterapia en estadios con dudoso beneficio, según las guías actuales, debido a su mejor tolerancia fisiológica a esquemas más agresivos ^[22]. Además, hay casos de LOCRC que reciben menos tratamientos quimioterápicos de primera línea en situaciones con indiscutible beneficio, debido al rechazo de los propios pacientes o por su edad cronológica, aunque esta no sea una contraindicación absoluta en el momento actual ^[23]. Los datos presentados son concordantes con los reportados en la literatura, los pacientes jóvenes tienen aproximadamente 3 veces más probabilidad de recibir tratamiento adyuvante que los pacientes mayores.

La vía principal de carcinogénesis del CCR es la secuencia adenoma-carcinoma, derivando de los pólipos adenomatosos como lesión precursora. Los adenomas se desarrollan por cambios patológicos en la mucosa secundarios a factores como los cambios epigenéticos que ocurren a lo largo de la vida. Por ello, la mayoría de los pólipos se identifican en el grupo de LOCRC ^[24], dato concordante con este trabajo, en el que la presencia de pólipos se identificó como un factor de riesgo en el grupo de LOCRC. Es importante destacar que, en el EOCRC, aunque la presencia de pólipos sea menor, supone una cifra importante, que nuevamente refuerza la necesidad de disminuir la edad de los programas de diagnóstico precoz ^[25].

Se estima que el riesgo de sufrir CCR en la población general es de un 4-8%. Sin embargo, tener un antecedente familiar de primer grado duplica el riesgo, si el familiar es menor de 50 años, triplica el riesgo de padecer CCR y finalmente, si la enfermedad es hereditaria, el riesgo puede alcanzar el 50% ^[26,27].

Alrededor del 25% de los pacientes con EOCRC poseen un antecedente familiar de CCR, lo que sugiere una posible predisposición genética ^[8]. Cifras similares se encontraron en este estudio, donde un 20,5% de los pacientes jóvenes tienen antecedentes familiares, siendo el AF de CCR un factor de riesgo en los EOCRC del estudio. No obstante, en la mayoría de los EOCRC con antecedentes familiares asociados no se logra detectar una mutación genética causal. Por ello, es imprescindible continuar investigando posibles mecanismos patogénicos involucrados, ya sean de origen genético o ambiental ^[27].

Los estudios indican que los EOCRC tienen perfiles moleculares diferentes a los LOCRC. La IMS es más frecuente en los EOCRC y se debe mayormente a mutaciones de los MMR, tal y como como ocurre en el síndrome de Lynch. Sin embargo, cuando hay IMS en los LOCRC, el mecanismo predominante es la metilación por mutación de BRAF ^[13]. Los resultados presentados muestran esta diferencia de perfil molecular, con un porcentaje superior de pacientes con IMS en los casos de EOCRC, con tendencia a la significación estadística (p=0,059). En los EOCRC, se confirmó la presencia de mutaciones asociadas al Síndrome de Lynch en el 44% de los IMS y no se registró ningún caso de FM. Por otro lado, en el grupo de mayores, la IMS se asoció a mutaciones en BRAF en el 36,4% de los casos, y únicamente en un caso se identificó una mutación genética relacionada con el Síndrome de Lynch. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Es muy importante profundizar en el estudio molecular del CCR, ya que la caracterización de sus subtipos moleculares puede ofrecer marcadores pronósticos y predictivos clave. Esto, a su vez, facilitará el desarrollo de terapias dirigidas y permitirá un enfoque más personalizado en el tratamiento de los pacientes.

Muchos autores defienden que el EOCRC tiene peor pronóstico que el LOCRC, debido a los factores de mal pronóstico asociados descritos previamente ^[13,19]. Sin embargo, otros estudios no han logrado demostrar estas diferencias ^[28]. En el presente estudio tampoco se han encontrado diferencias significativas en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de enfermedad entre ambos grupos.

El estudio presentado tiene algunas limitaciones, como su carácter unicéntrico, su diseño retrospectivo, el tamaño reducido de la muestra y la ausencia de un análisis multivariante, que puede limitar la generalización de los resultados. Por ello, son necesarios futuros estudios prospectivos y multicéntricos con cohortes más amplias que permitan validar nuestros hallazgos y profundizar en la comprensión de las características moleculares y clínicas del EOCRC.

Conclusiones

Del presente trabajo se extraen las siguientes conclusiones:

1. El consumo de tabaco y el sobrepeso son factores presentes en los pacientes con cáncer colorrectal del estudio, aunque no se han identificado como factores de riesgo para los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado en menores de 50 años. Sí es un factor de riesgo tener antecedentes familiares de cáncer colorrectal en los pacientes jóvenes.
2. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la enfermedad cardiovascular y la presencia de pólipos son factores de riesgo para los pacientes mayores de 50 años con cáncer colorrectal.
3. La localización tumoral rectal, el estadio avanzado al diagnóstico y la presencia de un componente tumoral mucinoso son más frecuentes en los pacientes jóvenes, mientras que la localización en colon derecho es más frecuente en los pacientes mayores, sin evidencia suficiente para confirmar una asociación definitiva.
4. El cáncer colorrectal diagnosticado en pacientes menores de 50 años tiene un perfil molecular diferente que el cáncer colorrectal diagnosticado en pacientes a partir de los 50 años. Los pacientes jóvenes tienen más probabilidad de presentar inestabilidad en los microsatélites y un síndrome de Lynch que los pacientes mayores. El fenotipo mutador se ha detectado únicamente en pacientes mayores.
5. No hay diferencias en la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes jóvenes y los mayores.
6. Los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años presentan características histopatológicas y moleculares distintas, lo que subraya la necesidad de estrategias de cribado y enfoques terapéuticos personalizados para ese grupo.

Agradecimientos

A la Fundación Cris contra el Cáncer y a la Universidad Complutense de Madrid por la concesión de una Beca de la Cátedra Extraordinaria CRISCANCER.

Anexos – Está aumentando el cáncer colorrectal en menores de 50 años.pdf

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