Artículo de revisión. Esquizofrenia y su asociación con diabetes mellitus tipo 2

https://doi.org/10.58842/AIRX3495

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 7–Julio 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº7: 109

Autor principal (primer firmante): Widad Yamali Leiva Medina

Fecha recepción: 14 de junio, 2023

Fecha aceptación: 11 de julio, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(7) 109

  1. Médico Residente de primer año, Dra. Widad Yamali Leiva Medina
  2. Médico general, Dr. Larry Francisco Mejía Banegas

Objetivo

A través de la siguiente revisión, describir la asociación de los diferentes factores de riesgo comunes entre esquizofrenia y Diabetes mellitus tipo 2 y la implicación en el tratamiento psicofarmacológico.

Resumen

Está claro que los pacientes con esquizofrenia sufren anomalías metabólicas junto con los síntomas psiquiátricos. En relación a la esquizofrenia y diabetes mellitus tipo 2 son trastornos poligénicos desencadenados por uno o más factores de riesgo ambientales.

Además, las personas que padecen esquizofrenia tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 por diferentes mecanismos y comparten carga genética.

Esta comorbilidad puede presentarse tanto en el caso de los pacientes con esquizofrenia de reciente diagnóstico en su primer cuadro psicótico, antes del inicio de tratamiento antipsicótico como en los pacientes más crónicos que han recibido medicamentos a lo largo del tiempo.

Por tanto ha sido ampliamente estudiado en las últimas décadas dándonos la oportunidad de establecer intervenciones adecuadas tanto para la prevención como en el abordaje terapéutico integral de las personas que adolecen este trastorno mental grave.

Palabras clave: Esquizofrenia, estilo de vida, antipsicóticos, Diabetes mellitus tipo 2, genes

Abstract

It is clear that patients with schizophrenia suffer from metabolic abnormalities along with psychiatric symptoms. In relation to schizophrenia and type 2 diabetes mellitus, they are polygenic disorders triggered by one or more environmental risk factors. In addition, people with schizophrenia have a higher risk of developing T2DM through different mechanisms and share a genetic load.

This comorbidity can occur both in the case of patients with recently diagnosed schizophrenia in their first psychotic episode before the start of antipsychotic treatment and in more chronic patients who have received medication over time, therefore it has been widely studied in the last decades giving us the opportunity to establish appropriate interventions both for prevention and in the comprehensive therapeutic approach of people who suffer from this serious mental disorder.

Keywords: Schizophrenia, lifestyle, antipsychotics, schizophrenia, lifestyle, antipsychotics, Diabetes mellitus Type 2, genes.

Introducción

La esquizofrenia se encuentra en todas las culturas y parece afectar del 0,5   al 1,5   de las personas durante su vida. Debido a su temprana edad de aparición y posterior tendencia a persistir de forma crónica, produce un gran sufrimiento para los pacientes y sus familiares. Los pacientes con esquizofrenia tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). (1)

La tasa de mortalidad de los pacientes con esquizofrenia es dos veces mayor que la de la población general y su esperanza de vida es de 10 a 20 años más corta. (2)

Esta revisión destaca la importancia de centrarse en la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), prevalente en diferentes trastornos psiquiátricos, principalmente en esquizofrenia debido a las implicaciones que tiene para la vida de los pacientes.

Gran parte de las investigaciones se han centrado en ésta debido a que la diabetes mellitus tipo 2 es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular, y la enfermedad cardiovascular es la principal causa de una proporción sustancial del exceso de muertes de pacientes con esquizofrenia. (3)

Además se ha demostrado que la esquizofrenia aumenta el riesgo de DM 2 en pacientes sin tratamiento previo.

Actualmente se cree que esto está mediado por una intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina hepática y un aumento en el requerimiento de glucosa cerebral de los pacientes con esquizofrenia (2)

Prevalencia de DM 2 en pacientes con esquizofrenia

La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con esquizofrenia es de aproximadamente 6% a 21%, 2 a 3 veces mayor que en la población general. (1). Varía entre diferentes estudios, reflejando tasas crecientes a lo largo de los años. La mayoría muestran tasas de prevalencia de diabetes elevadas en comparación con la población general, con probabilidades estimadas de dos a cinco veces más altas.

En EE.UU. hubo un aumento con el tiempo de 6,9% en 1997 a 14,5% en 2004. Datos similares se encuentran en estudios de casos y controles en poblaciones europeas y asiáticas cuyos datos oscilan en 14,8% y 15,3% respectivamente.

Redefinir todas las causas que contribuyen al exceso de comorbilidad de la diabetes con la esquizofrenia constituye la piedra angular para afrontar el problema. (3, 4) Ver figura 1.

Estilo de vida, diabetes mellitus tipo 2 y esquizofrenia

Los mecanismos del aumento de la prevalencia de DM 2 en pacientes con esquizofrenia son multifactoriales. La diabetes mellitus tipo 2 y la esquizofrenia son causadas por factores etiológicos compartidos. Ver figura 2. (5)

Estilo de vida: Los pacientes con esquizofrenia tienen tasas más altas de actividad física ligera diaria y tasas más bajas de actividad física moderada y alta que las personas sin esquizofrenia. Las condiciones físicas representan aproximadamente el 70% de todas las muertes en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar. (1)

Actualmente la revisión de la literatura respalda la remisión de diabetes mellitus tipo 2 sin intervención farmacológica o cirugía, en pacientes que utilizan el estilo de vida como medio principal de tratamiento.

La mejor evidencia posible nos indica que si existe un importante déficit calórico que logre reducir la grasa intrahepática y pancreática mejoría el control de la glucosa además de inducir la sensibilidad de la insulina. (6)

Los datos sobre las intervenciones en el estilo de vida han mostrado eficacia principalmente en pacientes con esquizofrenia, y los efectos observados son pequeños pero significativos.

Datos disponibles indican que las intervenciones que duran más de 1 año en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia podrían mejorar los factores de riesgo y efectos similares podrían ser plausibles en todos los pacientes diagnosticados con enfermedad mental grave. (7)

Mala alimentación: Los déficits en la ingesta de frutas y verduras, el exceso de grasas, azúcares y el consumo de comida rápida caracterizan los componentes de la dieta que suelen preferir los pacientes con esquizofrenia.

La deficiencia de vitamina D durante los primeros años de vida se asocia con el riesgo de esquizofrenia (2). La hambruna prenatal es un factor ambiental común asociado con el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 y esquizofrenia. (5)

Tabaquismo: un factor de riesgo conocido para diabetes mellitus tipo 2, entre las personas con esquizofrenia es calculado 5,6 veces más que las personas sin este trastorno. un estudio estimó las tasas de tabaquismo en un 64,9   entre las personas con esquizofrenia y en un número cada vez mayor de ellas el consumo de cigarrillos era intenso. (1,11)

Medicamentos psicotrópicos: Aunque los antipsicóticos, particularmente los de segunda generación (SGA), aumentan el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) de nueva aparición, pocos estudios han investigado su dependencia de la dosis con la diabetes.

Un gran estudio epidemiológico multicéntrico que incluyó a 49,946 pacientes expuestos a SGA en los Estados Unidos informó que la olanzapina, la quetiapina y la risperidona mostraron una relación dependiente de la dosis con el riesgo de diabetes, a diferencia del aripiprazol y la ziprasidona (8, 2).

Un metaanálisis sobre la prevalencia de diabetes informó una prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 del 2,1% entre los pacientes sin tratamiento previo con antipsicóticos, mientras que la prevalencia fue del 12,8% para los que recibieron antipsicóticos. (2)

Figura 1. Misuki et al 2021

Ver tablas en Anexos – Artículo de revisión. Esquizofrenia y su asociación con diabetes mellitus tipo 2, al final del artículo

Los receptores M3 desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la liberación adecuada de insulina a través de vías colinérgicas tanto periféricas como centrales. La olanzapina y la clozapina, los antipsicóticos de segunda generación (SGA) asociados con mayor riesgo de diabetes, también tienen una alta afinidad de unión con los receptores M3. (11)

La carga ambiental se propone como un factor etiológico para la concurrencia de diabetes y esquizofrenia, que influye en la susceptibilidad a ambas condiciones.

Por ejemplo, la pobreza y las menores oportunidades educativas. La privación social es común en pacientes con trastornos mentales graves y también se asocia con un control deficiente del colesterol y los niveles de azúcar en la sangre presentan bajos niveles de adherencia al tratamiento psicotrópico, influenciados principalmente por creencias de salud y falta de apoyo familia (9, 2)

Genes de susceptibilidad

Existe evidencia de que el aumento de la prevalencia de DM 2 en pacientes con SCZ no es puramente inducido por medicamentos: estudios proteómicos han revelado una expresión perturbada de genes involucrados en el metabolismo de la glucosa en el tejido cerebral y niveles elevados de insulina en sangre periférica de pacientes con SCZ de primer episodio en comparación con los controles. (21)

Ver tablas en Anexos – Artículo de revisión. Esquizofrenia y su asociación con diabetes mellitus tipo 2, al final del artículo

Estudios previos de vinculación del genoma completo basados en la familia muestran que la esquizofrenia y la DM 2 tienen varios loci de riesgo superpuestos incluidos los cromosomas 1p13,1p36,1q1-24, 1q25, 2q14, 2q33,2q36 y muchos más.

El hecho de que los loci SCZ y DM 2 se superpongan ha aumentado el interés en la posibilidad de un riesgo genético SCZ-T2D compartido.

El método más directo para identificar el riesgo genético de la comorbilidad de la esquizofrenia y la DM 2 es buscar genes candidatos superpuestos o regiones de estas 2 enfermedades individuales.

Según la base de datos de asociaciones genéticas, Catalogo de estudios de asociación de todo el Fig. 2 Misuki Y, et al 2021 genoma publicados y la base de datos de la asociación genética de DM 2 hay 196 genes de susceptibilidad a la esquizofrenia y 200 genes de susceptibilidad a la DM 2. Entre ellos, 14 genes son comunes para ambas enfermedades.

Estos podrían dividirse en 2 categorías funcionales. Una son los genes asociados a la inflamación (APOE, IL10, TNF) y la otra son los genes que están involucrados en estrés oxidativo o (GSTM1, MTHFR, PON1, SOD2, UCP2). (1, 5)

Mecanismos comunes en la esquizofrenia y diabetes mellitus tipo 2

Hallazgos en metaanálisis parecen respaldar niveles elevados de citosinas marcadoras proinflamatorias, como la interleucina- 6 (IL-6), IL-1β y el factor de necrosis tumoral A (TNF-A), en la sangre y cerebroespinal. líquido de pacientes con esquizofrenia. (5)

Se ha encontrado que los marcadores inflamatorios están aumentados en el primer episodio de esquizofrenia, y se manifiestan alteraciones en la severidad y resistencia al tratamiento en varias etapas de la enfermedad los marcadores inflamatorios están asociados con síntomas negativos, lo que indica pérdida de materia cerebral y deterioro cognitivo en pacientes con esquizofrenia. La inflamación de bajo grado también se ha descrito como un factor de riesgo para el desarrollo futuro de DM 2. (7, 10)

Estrés oxidativo: estudios genéticos han demostrado asociaciones entre los polimorfismos del gen del estrés oxidativo y la esquizofrenia, los estudios de metaanálisis han encontrado la asociación de los genes más importantes de la familia GST, GSTM1 y GSTT1 variantes, con DM 2, aún no han proporcionado evidencia convincente de una predisposición genética a la esquizofrenia relacionada con el estrés oxidativo. (10)

La vía de la prolactina (PRL) puede contribuir a la comorbilidad de la esquizofrenia y la DM 2 de insulina.

Los niveles bajos de PRL se relacionan con un mayor riesgo de DM 2 en ambos sexos los niveles más altos de PRL se asociaron con niveles más bajos de glucosa y una mayor sensibilidad a la insulina.

Los pacientes masculinos con esquizofrenia sin tratamiento previo con el primer episodio tienen niveles séricos de PRL 3 veces más altos que los controles masculinos sanos. (10, 11)

Intervenciones farmacológicas   en pacientes con DM 2 que reciben ASG

Los ASG tienen una gama heterogénea claramente demostrada de perfiles de responsabilidad metabólica, lo que justifica el cambio entre los AP para reducir el riesgo. Si se desarrolla intolerancia a la glucosa, el cambio apropiado en el régimen de AP sería cambiar a uno con menor responsabilidad cardiometabólica.

En general, muchos estudios destacan el hígado como un objetivo importante para la olanzapina y la clozapina, los ASG más diabetogénicos. El riesgo cardiometabólico parece ser similar para las preparaciones orales e inyectables de acción prolongada. (12)

La metformina es el fármaco fundamental para la intervención farmacológica de la DM 2, salvo que existan contraindicaciones para su uso. 

Los  estudios  en  animales indicaron que la metformina atenúa la resistencia a la insulina hepática (pero no periférica) asociada a la olanzapina.

En el estudio IMPACT de jóvenes no diabéticos, con sobrepeso u obesos tratados con ASG, que actualmente es el único ECA que comparó la metformina y el cambio de ASG directamente, solo la metformina se asoció con una disminución significativa del azúcar en sangre en ayunas (13).

El metaanálisis de 12 estudios publicados con un total de 743 pacientes encontró que, en pacientes tratados con antipsicóticos, el tratamiento con metformina resultó en parámetros metabólicos y antropométricos significativamente mejores que el placebo.

Existe evidencia suficiente para recomendar el inicio de metformina en pacientes con aumento de peso inducido por antipsicóticos. Recomiendan que se inicie metformina en todos los pacientes que muestren evidencia de aumento de peso. (14)

La nueva guía de práctica clínica, que se publicó en Evidence-Based Mental Health propone como recomendación fuerte de evidencia de calidad moderada el uso de metfomina cuando la intervención no farmacológica no parece efectiva.

La dosis inicial propuesta es de 500 mg dos veces al día con las comidas, con incrementos de 500 mg cada 1 a 2 semanas hasta alcanzar una dosis objetivo de 2000 mg/día. (15)

Prevención

Se recomienda la detección anual de prediabetes o diabetes para personas con esquizofrenia. Los cambios en el peso, el control glucémico, la presión arterial y los niveles de colesterol deben controlarse cuidadosamente. (9,10)

Dirigir a estilos de vida saludables, como alimentación saludable, actividad física, abandono del tabaco, control de peso y estrategias efectivas para enfrentar el estrés, debe pertenecer a las prioridades de los proveedores de salud. (10)

Debe reevaluarse el régimen de tratamiento, deben evaluar el contexto social, incluida la posible inseguridad alimentaria, la estabilidad de la vivienda y las barreras financieras, y aplicar esa información a las decisiones de tratamiento. (3)

La piedra angular del manejo de la prediabetes es la reducción de peso de 5–7% del peso inicial, 150 min/semana de ejercicio moderado y una dieta con un plan de alimentación restringido en calorías. (12,19).

Establecer un seguimiento coordinado con un enfoque en alfabetización en salud física y adherencia al tratamiento médico.

Tabla 1. Al-Atram A, 2018

Ver tablas en Anexos – Artículo de revisión. Esquizofrenia y su asociación con diabetes mellitus tipo 2, al final del artículo

La Asociación Americana de Diabetes recomienda que a los pacientes que reciben antipsicóticos atípicos se les mida la circunferencia de la cintura al inicio y anualmente y el índice de masa corporal (IMC) al inicio, a las 4, 8 y 12 semanas y luego trimestralmente.

Directrices de la Asociación Europea de Psiquiatría recomiendan que el control se realice en la presentación inicial y antes de la primera prescripción de medicación antipsicótica y (para pacientes con pruebas basales normales) se repita a las 6 y 12 semanas después del inicio del tratamiento y al menos una vez al año a partir de entonces.

El control óptimo también debe incluir la glucosa en ayunas, los lípidos y el colesterol (20)

Deterioro cognitivo

La DM 2 se asocia con frecuencia al deterioro cognitivo, y en pacientes con esquizofrenia se ha identificado la presencia de déficits cognitivos como un índice importante de los resultados funcionales y del tratamiento.

Se ha informado que la esquizofrenia concurrente con diabetes se asoció con un mayor grado de deterioro cognitivo que la esquizofrenia sola o la diabetes sola. (11).

El hallazgo de que la glucemia puede estar relacionada con la sintomatología negativa puede estar respaldado por los hallazgos relacionados con la cognición y la glucemia. (7).

Dickinson et al., 2008 informaron una correlación negativa entre HbA1c y la cognición en pacientes con esquizofrenia y diabetes concurrentes y un resumen de la conferencia incluido encontraron que FPG estaba significativamente relacionado con el deterioro cognitivo en su estudio preliminar.

Microbioma intestinal en esquizofrenia (SCZ)

En los últimos años, la microbiota intestinal (GMB) ha sido considerada como una «cámara de secretos», particularmente en el contexto de enfermedades mentales graves como SCZ, depresión y trastorno bipolar. (1,14)

Según la evidencia de estudios en humanos y roedores, el GMB puede servir como un vínculo mecánico entre la disfunción metabólica y el deterioro cognitivo en SCZ dada su participación en el metabolismo energético y la regulación de la glucosa, así como en la programación de los comportamientos sociales y la cognición, todos los cuales son deteriorado en SCZ.

Las alteraciones de GMB también corresponden clínicamente a la sintomatología de SCZ y pueden inducir fenotipos neuroquímicos y de comportamiento similares a SCZ cuando la microbiota fecal de pacientes con SCZ se trasplanta a roedores. (14).

Conclusiones

La asociación entre diabetes y esquizofrenia se conoce desde hace mucho tiempo, pero la incidencia de diabetes mellitus ha aumentado significativamente desde la introducción de los antipsicóticos para la esquizofrenia.

Este mayor riesgo es el resultado de la interacción de múltiples factores incluyendo ambientales y genéticos, el diagnóstico de esquizofrenia en sí también puede ser un factor de riesgo independiente que trae consigo mismo una variedad de factores que se asocian de igual manera.

Cabe destacar la importancia y necesidad de un enfoque de tratamiento holístico que apunte al bienestar total del paciente, para evitar o en todo caso disminuir ese déficit cognitivo tan temible del cual se ha presentado evidencia de que la hiperglucemia se asocia al asociarse con un aumento de la sintomatología negativa y una peor cognición en la esquizofrenia.

Anexos – Artículo de revisión. Esquizofrenia y su asociación con diabetes mellitus tipo 2.pdf

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