Biomarcadores no invasivos en la evaluación de la fibrosis hepática

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Incluido en la revista Ocronos. Vol. VIII. Nº 6–Junio 2025. Pág. Inicial: Vol. VIII; nº 6: 20.5

Autor principal (primer firmante): Angy Lisbeth Vera Sierra

Fecha recepción: 26 de mayo, 2025

Fecha aceptación: 30 de mayo, 2025

Ref.: Ocronos. 2025;8(6): 20.5

https://doi.org/10.58842/OLLP6365

Autores:

1. Angy Lisbeth Vera Sierra
2. Ericka Pamela Cueva Menéndez
3. Amada Karina Atiaja Arias

Resumen

La fibrosis hepática, caracterizada por la acumulación excesiva de matriz extracelular en el hígado, es una consecuencia común de diversas enfermedades hepáticas crónicas y puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática. La biopsia hepática ha sido tradicionalmente el estándar de oro para la estadificación de la fibrosis, pero es un procedimiento invasivo, costoso y asociado a complicaciones, además de estar sujeto a errores de muestreo. En las últimas décadas, se ha producido un avance significativo en el desarrollo y validación de biomarcadores no invasivos (BNI) para evaluar la fibrosis hepática.

Estos BNI se clasifican principalmente en marcadores séricos (directos e indirectos) y métodos basados en la imagenología, como la elastografía. Los marcadores séricos indirectos (ej. APRI, FIB-4) utilizan parámetros rutinarios de laboratorio, mientras que los directos (ej. Ácido Hialurónico, PIIINP, scores como ELF™) miden componentes del proceso fibrótico. Las técnicas de elastografía (transitoria, por ondas de corte, por resonancia magnética) evalúan la rigidez hepática, que se correlaciona con el grado de fibrosis. Esta revisión resume los BNI más utilizados y prometedores, discutiendo sus ventajas, limitaciones y aplicabilidad clínica en el diagnóstico, pronóstico y monitorización de la fibrosis hepática.

Palabras clave: Fibrosis Hepática, Biomarcadores No Invasivos, Elastografía, Marcadores Séricos, Enfermedad Hepática Crónica, Cirrosis.

Introducción

La fibrosis hepática es el resultado de un proceso de cicatrización excesiva en respuesta a una lesión hepática crónica, independientemente de su etiología (viral, alcohólica, metabólica, autoinmune, etc.) [1]. Se caracteriza por la deposición aumentada de proteínas de la matriz extracelular (MEC), principalmente colágeno tipo I y III, lo que altera la arquitectura normal del hígado y, si no se controla, puede conducir a la cirrosis, hipertensión portal, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular [2]. La evaluación precisa del grado de fibrosis es crucial para el pronóstico, la toma de decisiones terapéuticas y el seguimiento de la respuesta al tratamiento [3].

Durante décadas, la biopsia hepática ha sido considerada el método de referencia («gold standard») para la estadificación de la fibrosis. Sin embargo, este procedimiento es invasivo, no exento de riesgos (dolor, sangrado, e infrecuentemente, mortalidad), costoso y presenta limitaciones como la variabilidad inter e intraobservador y el error de muestreo, ya que solo evalúa una pequeña porción del hígado [4,5]. Estas limitaciones han impulsado la investigación y el desarrollo de métodos no invasivos para la evaluación de la fibrosis hepática.

Objetivos

Objetivo general

Revisar la evidencia actual sobre los biomarcadores no invasivos (BNI) utilizados en la evaluación de la fibrosis hepática.

Objetivos específicos

• Describir los principales tipos de BNI séricos (directos e indirectos) para la fibrosis hepática.
• Analizar las técnicas de elastografía más relevantes (elastografía transitoria, elastografía por ondas de corte y elastografía por resonancia magnética).
• Discutir las ventajas, limitaciones y rendimiento diagnóstico de los diferentes BNI.
• Evaluar la aplicabilidad clínica actual y las perspectivas futuras de los BNI en el manejo de pacientes con enfermedad hepática crónica.

Métodos

Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica. Se consultaron las bases de datos PubMed/MEDLINE, Scopus y Google Scholar, utilizando términos de búsqueda como «liver fibrosis», «non-invasive biomarkers», «serum markers», «elastography», «APRI», «FIB-4», «ELF», «FibroScan», «ARFI», «SWE», «MRE», combinados con «diagnosis», «staging» y «monitoring». Se seleccionaron artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de práctica clínica publicados preferentemente en los últimos 10-15 años, en inglés y español. Se priorizó la inclusión de estudios con alta calidad metodológica y relevancia clínica.

Resultados

Los BNI para la fibrosis hepática se pueden clasificar en dos grandes categorías: marcadores séricos y técnicas de imagen basadas en la elastografía.

Biomarcadores séricos

Estos se subdividen en marcadores indirectos y directos.

Marcadores indirectos

Reflejan la alteración de la función hepática o procesos inflamatorios, pero no miden directamente la deposición de MEC. Son generalmente cálculos o índices basados en parámetros de laboratorio de rutina.

Índice AST/Plaquetas (APRI): Calculado como ([AST (UI/L) / LSN AST] / Plaquetas (10⁹/L)) x 100. Es simple y económico, ampliamente validado, especialmente para excluir fibrosis significativa o cirrosis en pacientes con hepatitis C y B [6,7].

Fibrosis-4 Index (FIB-4): Incorpora edad, AST, ALT y recuento de plaquetas: (Edad (años) x AST (UI/L)) / (Plaquetas (10⁹/L) x √ALT (UI/L)). También es útil para descartar fibrosis avanzada, especialmente en hepatitis C y enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) [8,9].

Forns Index: Combina edad, colesterol, GGT y recuento de plaquetas. Ha mostrado utilidad en hepatitis C [10].

Otros índices incluyen el Lok score, el FibroIndex y el índice de aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT ratio), aunque este último tiene menor precisión [3].

Marcadores directos

Miden directamente componentes involucrados en el proceso de fibrogénesis o fibrolisis. Pueden ser más específicos, pero también más costosos y menos disponibles.

Ácido Hialurónico (AH): Glicosaminoglicano sintetizado por las células estrelladas hepáticas y degradado por las células endoteliales sinusoidales. Sus niveles aumentan con la fibrosis avanzada y la disfunción sinusoidal [11].

Propéptido N-terminal del colágeno tipo III (PIIINP): Refleja la síntesis de colágeno tipo III, un componente importante de la MEC en la fibrosis temprana [12].

Inhibidor Tisular de Metaloproteinasa 1 (TIMP-1): Inhibe las metaloproteinasas de matriz (MMP) que degradan la MEC. Niveles elevados se asocian con mayor acumulación de MEC [13].

Metaloproteinasa de Matriz 2 (MMP-2): Enzima involucrada en la remodelación de la MEC.

Scores patentados: Combinan varios marcadores directos e indirectos.

FibroTest™ (FibroSURE® en EE.UU.): Combina α2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina total, GGT y ajusta por edad y sexo. Ampliamente estudiado, con buen rendimiento para fibrosis significativa y cirrosis [14].

Enhanced Liver Fibrosis (ELF™) Score: Combina ácido hialurónico, PIIINP y TIMP-1. Ha demostrado buena correlación con los estadios de fibrosis en diversas hepatopatías, incluyendo EHGNA [15,16].

Técnicas de elastografía

Estos métodos miden la rigidez hepática (liver stiffness measurement, LSM), la cual se incrementa con la deposición de fibrosis.

Elastografía Transitoria (ET) (FibroScan®)

Utiliza un transductor de ultrasonido que emite una vibración mecánica de baja frecuencia y amplitud. La velocidad de propagación de la onda de cizallamiento generada se mide y se correlaciona directamente con la rigidez tisular, expresada en kilopascales (kPa) [17]. Es rápida, reproducible y puede realizarse en la consulta. Sus principales limitaciones son la interferencia por obesidad, ascitis, espacios intercostales estrechos e inflamación hepática aguda [18].

Elastografía por Ondas de Corte (Shear Wave Elastography, SWE)

Esta tecnología se integra en ecógrafos convencionales. Utiliza un pulso de radiación acústica («push pulse») para generar ondas de cizallamiento. La velocidad de estas ondas se mide y se traduce en rigidez. Existen dos tipos principales:

Point Shear Wave Elastography (pSWE) o ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse): Mide la rigidez en una pequeña región de interés (ROI) seleccionada bajo guía ecográfica [19].

Two-Dimensional Shear Wave Elastography (2D-SWE): Proporciona un mapa cuantitativo en color de la rigidez tisular en un área más amplia, permitiendo una evaluación más heterogénea del parénquima [20].

Estas técnicas suelen ser menos afectadas por la ascitis que la ET y permiten una selección visual del área a medir.

Elastografía por Resonancia Magnética (ERM)

Considerada la técnica no invasiva más precisa para la estadificación de la fibrosis [21]. Utiliza un transductor pasivo que genera ondas de cizallamiento de baja frecuencia a través del hígado. Un algoritmo de inversión procesa los datos de fase de la RM para generar mapas cuantitativos de rigidez (elastogramas) de todo el hígado. Es menos influenciada por la obesidad y la ascitis, y evalúa un volumen hepático mucho mayor que las técnicas ecográficas. Sus principales desventajas son el costo, la disponibilidad limitada y las contraindicaciones para RM (ej. marcapasos no compatibles) [22].

Discusión

La disponibilidad de BNI ha transformado el manejo de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Los marcadores séricos como APRI y FIB-4 son herramientas valiosas para el cribado inicial y la exclusión de fibrosis avanzada debido a su bajo costo y fácil acceso [7,9]. Son especialmente útiles en atención primaria y en entornos con recursos limitados. Sin embargo, su precisión es menor en los estadios intermedios de fibrosis y pueden ser influenciados por factores extrahepáticos (ej. inflamación sistémica, hemólisis).

Los marcadores directos y los scores patentados como ELF™ y FibroTest™ ofrecen generalmente una mayor precisión diagnóstica, especialmente para detectar fibrosis significativa (F≥2) y cirrosis (F4) [14,15], pero su costo y disponibilidad pueden limitar su uso generalizado. El score ELF™ ha ganado particular atención por su utilidad pronóstica en EHGNA y su aprobación por agencias reguladoras para la identificación de pacientes con fibrosis avanzada [16].

Las técnicas de elastografía, especialmente la ET y la ERM, han demostrado un excelente rendimiento diagnóstico para la detección de fibrosis avanzada y cirrosis en diversas etiologías [18,21]. La ET es la más extendida por su facilidad de uso y validación extensa, aunque tiene limitaciones conocidas. La SWE ofrece la ventaja de la guía ecográfica y puede ser más fiable en pacientes obesos. La ERM se perfila como el BNI más preciso, con la capacidad de evaluar todo el hígado, lo que minimiza el error de muestreo, siendo particularmente útil en casos discordantes o cuando se requiere una alta precisión [22].

Es importante destacar que ningún BNI es perfecto. La inflamación hepática aguda (ej. hepatitis aguda, exacerbaciones de hepatitis crónica) puede elevar falsamente los valores de rigidez hepática y algunos marcadores séricos, requiriendo una interpretación cautelosa en estos contextos [3]. La combinación de diferentes BNI (ej. un marcador sérico seguido de elastografía) o el uso de algoritmos secuenciales pueden mejorar la precisión diagnóstica y reducir la necesidad de biopsias hepáticas [23].

Las guías clínicas actuales de las principales sociedades de hepatología (AASLD, EASL) recomiendan el uso de BNI para la evaluación inicial de la fibrosis, la identificación de pacientes con riesgo de progresión y, en algunos casos, para monitorizar la respuesta al tratamiento [24,25]. La elección del BNI dependerá de la etiología de la enfermedad hepática, la disponibilidad local, el costo y la experiencia del operador.

Las futuras direcciones en este campo incluyen la identificación de nuevos biomarcadores (ej. microARNs, metabolitos, fragmentos de citoqueratina-18), la mejora de las tecnologías de imagen existentes, la incorporación de inteligencia artificial y aprendizaje automático para desarrollar algoritmos más precisos y personalizados, y la validación de BNI para evaluar la regresión de la fibrosis tras tratamientos efectivos [26].

Conclusiones

Los biomarcadores no invasivos han revolucionado la evaluación de la fibrosis hepática, ofreciendo alternativas seguras, accesibles y fiables a la biopsia hepática. Los marcadores séricos simples como APRI y FIB-4 son útiles para el cribado, mientras que los scores más complejos y las diversas técnicas de elastografía proporcionan una mayor precisión para la estadificación y el pronóstico. La elastografía por resonancia magnética se considera actualmente el método no invasivo más preciso. La elección del BNI adecuado debe individualizarse según el contexto clínico y los recursos disponibles. Aunque la biopsia hepática sigue siendo importante en situaciones diagnósticas complejas, los BNI han reducido significativamente su necesidad, mejorando el manejo y seguimiento de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. La investigación continua promete optimizar aún más estas herramientas diagnósticas.

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