Disruptores endocrinos  en la mujer

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 9–Septiembre 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº9: 128

Autor principal (primer firmante): Echarte Obregozo M.

Fecha recepción: 9 de agosto, 2023

Fecha aceptación: 6 de septiembre, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(9) 128

Autores:

1. Echarte Obregozo M. (1)
2. Tapia Marcos E. (1)
3. Bandrés Allue EM. (1)
4. Barrio Forné N. (1)
5. Pérez Sorbe C. (1)
6. Sobreviela Pérez A. (1)

(1) Matrona, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.

Resumen

Los disruptores endocrinos son sustancias químicas, principalmente, capaces de mimetizar nuestras hormonas y, por tanto, de alterar el correcto funcionamiento corporal y afectar negativamente a nuestra salud.

En un informe de la OMS (2002), la evidencia científica disponible sugería que el aumento de ciertas patologías en la salud humana y animal podían ser atribuidas a la exposición a los disruptores endocrinos.

Desde entonces se ha progresado en el conocimiento científico relacionado con el alcance de esta exposición.

Se ha evidenciado en numerosas investigaciones el impacto negativo que para el ser humano supone la exposición prolongada a los disruptores endocrinos: obesidad, diabetes, pubertad precoz, alteraciones tiroideas, cáncer (próstata, testículo, tiroides, mama), alteraciones en el aparato reproductor, alteraciones cardiovasculares, neurológicas e inmunes.

Así mismo, en la mujer se han descrito numerosas patologías en las que la exposición a disruptores endocrinos supone un factor de riesgo de gran impacto: cáncer de mama, ovario y útero; endometriosis; miomas; ovario poliquístico; telarquia y menarquia precoz; problemas de ovulación y fertilidad; abortos espontáneos.

También se ha podido constatar que los disruptores endocrinos tienen una presencia continua en nuestro día a día, ya que pueden estar presentes en numerosos productos de consumo habitual, por lo que el ser humano en general y la mujer en particular sufre una exposición continuada y desapercibida en muchas ocasiones a los disruptores endocrinos.

Es por esto, que diferentes reglamentos intentan regular la identificación, producción, comercialización e información al consumidor de los disruptores endocrinos.

Palabras clave: “disruptores endocrinos”, “alteradores endocrinos”

Introducción

De acuerdo con la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos, un disruptor endocrino (endocrine disrupting chemical), se define como “un agente que interfiere con la síntesis, secreción, transporte, unión o eliminación de hormonas naturales presentes en el organismo que son responsables del mantenimiento de la homeostasis, la reproducción, el desarrollo y/o el comportamiento”.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), define disruptor endocrino como la “sustancia o mezcla exógena que altera la(s) función(es) del sistema endocrino y, en consecuencia, causa efectos adversos en un organismo intacto, o su progenie, o (sub)poblaciones”.

Otros términos usados para definir a los disruptores endocrinos son: estrógenos ambientales, xenoestrógenos, moduladores endocrinos, ecoestrógenos, hormonas ambientales, compuestos activos hormonalmente y fitoestrógenos.

En 1962, el libro de Rachel Carson, “Primavera silenciosa”, reflejó que diversas sustancias químicas artificiales se habían extendido por todo el planeta, contaminando seres vivos y ecosistemas.

Presentó pruebas del impacto que dichas sustancias sintéticas tenían sobre las aves y otra fauna silvestre. Años después, en 1996, apareció “Nuestro futuro robado”, escrito por Theo Colborn, John Peterson Myers y Dianne Dumanoski, donde, por primera vez, se reúnen las evidencias obtenidas en estudios de campo, experimentos de laboratorio y estadísticas humanas de la relación entre disruptores endocrinos y algunas enfermedades.

Desde entonces, a través de diferentes investigaciones realizadas en las últimas décadas, se sabe que un gran número de sustancias químicas artificiales que se han vertido al medio ambiente, así como algunas naturales, tienen influencia negativa en el sistema endocrino de la vida silvestre.

Entre las repercusiones en el medio ambiente y su fauna figuran: alteraciones de la función tiroidea en aves y peces; disminución de la fertilidad en aves, peces, crustáceos y mamíferos; disminución del éxito de la incubación en aves, peces y tortugas.

Deformidades de nacimiento en aves, peces y tortugas; anormalidades metabólicas en aves, peces y mamíferos; anormalidades de comportamiento en aves; desmasculinización y feminización de peces, aves y mamíferos machos; desfeminización y masculinización de peces y aves hembras.

Alteraciones del sistema inmune en aves y mamíferos; pubertad acelerada, aumento del peso corporal, alteración de la glándula mamaria, alteración del tracto genital femenino, alteración de la estructura y función de la próstata ventral en ratones macho.

Disminución de la fertilidad y la fecundidad, masculinización de los comportamientos y las estructuras cerebrales en ratones hembra y disminución de la fertilidad en la descendencia masculina.

De la misma manera, los disruptores endocrinos están también relacionados con importantes enfermedades en los seres humanos: desarrollo de tumores en órganos hormonodependientes como el cáncer de mama, próstata, testículo y tiroides.

Daños al sistema reproductor masculino (disminución de la calidad del semen, criptorquidia e hipospadias) y femenino (pubertad precoz, reducción de la fecundidad femenina.

Síndrome de ovarios poliquísticos, reducción de la fertilidad y daños congénitos, endometriosis y miomas uterinos), alteraciones en el desarrollo del sistema neurológico, enfermedades metabólicas y trastornos del sistema neuroinmunológico.

Esta capacidad de interferir en el sistema hormonal humano que tienen los disruptores endocrinos, se conoce desde los años 40, cuando se empezó a utilizar el fármaco dietilestilbestrol (DES).

Años más tarde se demostró que el fármaco provocaba trastornos endocrinos, aumentando el riesgo de padecer enfermedades como cáncer de mama en las hijas de las mujeres tratadas.

Es en 1991, cuando se propone por primera vez el término «disruptor endocrino», tomado del inglés «Endocrine Disruptor Chemical (EDC)» en una conferencia organizada por la Dra. Theo Colborn, del World Wildlife Fund, en Wingspread, Wisconsin.

Actualmente, la exposición a estos disruptores endocrinos es continua. Existe una amplia gama de sustancias, naturales (hormonas, fitoestrógenos como genisteína) o artificiales (incluidos productos farmacéuticos, dioxinas y compuestos similares a las dioxinas, policlorados, bifenilos, DDT y otros pesticidas y plastificantes como el bisfenol A), que se cree que actúan como disruptores endocrinos.

Se pueden hallar en muchos productos cotidianos, incluidos botellas de plástico, metal, latas de alimentos, detergentes, retardantes de llama, alimentos, juguetes, cosméticos y pesticidas.

La exposición a disruptores endocrinos se produce por ingestión de alimentos, polvo y agua, por inhalación de gases y partículas en el aire y a través de la piel.

Los disruptores endocrinos también se pueden transferir de la mujer embarazada al feto en desarrollo a través de la placenta, y al niño a través de la leche materna. Madres embarazadas y niños son las poblaciones más vulnerables, y el efecto de las exposiciones puede no ser evidente hasta pasados los años.

Para tratar de regular el uso de estos productos químicos y su relación con la salud, la Unión Europea puso en marcha un programa denominado REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals).

En el año 2019, se adoptó una resolución por parte de la Unión Europea, que ordena a la Comisión correspondiente que proponga una legislación que regule los disruptores endocrinos en los juguetes y los cosméticos y que actualice las normas que rigen los disruptores endocrinos en los materiales que están en contacto con los alimentos.

Objetivos

Objetivo general: conocer aspectos relacionados con los disruptores endocrinos.

Objetivos específicos: conocer la relación entre disruptores endocrinos y patologías de la mujer; conocer recomendaciones generales para minimizar los efectos de los disruptores endocrinos.

Método

El proceso de búsqueda se ha realizado en bases de datos electrónicas como Google Académico, LILACS, Dialnet, Elsevier, utilizando las palabras clave “disruptores endocrinos” y “alteradores endocrinos”.

Resultados

Clasificación de los disruptores endocrinos

La lista de disruptores endocrino es muy variada, amplia y se encuentra en continuo crecimiento. Según la base de datos “The endocrine disruption exchange” (TEDX) en Septiembre de 2018, la lista de disruptores endocrinos ascendía a 1.484.

En base a su origen se clasifican en:

• Naturales: presentes en plantas y hongos. A pesar de que sus estructuras son no esteroideas, poseen acciones semejantes a los estrógenos humanos siendo los alimentos con mayor concentración la linaza, la soja y el tofu. Podemos encontrar:

Fitoestrógenos: isoflavonas (soja, alfalfa, trébol), lignanos, comestanos, otros micoestrógenos

Metales: estaño, mercurio, cadmio, aluminio, plomo

• Sintéticos: diseñados con estructuras similares a los estrógenos, están presentan en diferentes productos, tales como pesticidas, plásticos, cosméticos, detergentes o fármacos. A su vez se dividen en:

Disolventes y lubricantes industriales: bifenilos policlorados, dioxinas Plásticos y polímeros: bisfenol A, ftalatos, Pesticidas organoclorados, fungicidas Productos farmacéuticos: DES, estradiol, otros

• Cosméticos, detergentes: parabenos, triclosán, alquifenoles, almizcles perfluorados

Y según su resistencia a la degradación se pueden clasificar en:

• Persistentes: los compuestos orgánicos persistentes (COPs) resisten a la degradación química, fotolítica y biológica, por lo que permanecen en el ambiente y en los organismos durante mucho tiempo. Al ser lipofílicos, se almacenan en el tejido adiposo.

Tienen un metabolismo lento, por lo que se bioacumulan y su efecto incrementa debido a que las concentraciones aumentan conforme se va ascendiendo en la cadena alimentaria. Son COPs sustancias como:

Bifenilos policlorados (PCBs), Dioxinas policloradas (PCDDs), Plaguicidas organoclorados (DDT), Sustancias perfluoradas (Pfos), Bifenilos polibromados (PBBs) y polibromodifenil éteres (PBDE) Retardantes de llama.

• No persistentes: tiene una vida media corta en el organismo, debido a un menor peso molecular y una menor afinidad por el tejido adiposo.

Son hidrosolubles y se metabolizan en poco tiempo en el hígado, eliminándose a continuación por vía renal. Pertenecen a este grupo:

Ftalatos (BBP, DBP, DEHP), bisfenol A (BPA) y alquilfenoles Productos cosméticos y de higiene: parabenos, triclosan, almizcles

Plaguicidas, biocidas y herbicidas: pesticidas organofosforados, carbamatos, atrazina, tributilestaño

Productos de uso industrial: disolventes, resorcinol, estireno, parafinas cloradas Metales: cadmio, plomo, níquel, mercurio, compuestos organoestánicos Metaloides: arsénico.

Mecanismo de actuación de los disruptores endocrinos

Los disruptores endocrinos interfieren con la función de las hormonas y alteran la función endocrina produciendo efectos adversos en la salud humana.

Estos efectos se explican porque los disruptores endocrinos pueden: mimetizar la acción de las hormonas uniéndose a sus receptores celulares; antagonizar la acción de las hormonas; alterar el patrón de síntesis, transporte y metabolismo hormonal y modular los niveles de los receptores hormonales correspondientes.

Los efectos miméticos son el resultado de la acción de los disruptores endocrinos fundamentalmente a dos niveles moleculares.

A nivel del receptor nuclear, o vía clásica, las sustancias químicas se unen a los receptores hormonales estrogénicos, androgénicos, progestágenos o tiroideos para activar la transcripción genómica. Por otro lado, a nivel periférico es la vía rápida o no genómica.

Los disruptores endocrinos se unen a receptores transmembrana acoplados a la proteína G (GPER), localizados en diversos tejidos como en la placenta, ovario, próstata, pulmón e hígado.

Pequeñas dosis de estas sustancias (entre 1 pm y 1 nM) son suficientes para presentar efectos estrogénicos en un organismo, lo que las hace potencialmente más peligrosas respecto a la vía clásica.

También es importante conocer que los disruptores endocrinos cuentan con unas características toxicológicas muy específicas, considerándose sustancias sin umbral de exposición seguro:

• Los disruptores endocrinos no presentan una relación unívoca dosis-respuesta. Pueden presentar varias respuestas a una misma causa y éstas pueden ocurrir tras periodos de latencia de varios años.
  
  
• Pueden actuar a dosis muy bajas, en el rango de partes por billón, ppb.

Aunque los niveles de exposición sean extremadamente bajos, como los niveles a los que está expuesta la población general actualmente en su vida diaria, pueden igualmente afectar a la salud de manera significativa.

• La relación dosis-efecto no es lineal. Muchas de estas sustancias no presentan un patrón curva dosis-respuesta relacionando un mayor efecto negativo con una mayor dosis, sino que presentan curvas dosis respuesta en forma de U o de U invertida.

Un mismo disruptores endocrinos puede ejercer diferentes funciones dependiendo de la concentración en la que se encuentre en el ser vivo.

Por ejemplo, a altas dosis (100-10000 nanoMolar) un químico como el hexaclorobenceno puede inhibir determinadas hormonas mientras que a bajas dosis (1 nanoMolar) las puede estimular.

• Momento de exposición. Hay una amplia evidencia sobre la sensibilidad del organismo a ciertas sustancias químicas que pueden interferir con la actividad hormonal en el transcurso de periodos más vulnerables, es decir, durante la etapa prenatal, niñez, adolescencia, embarazo o década anterior a la menopausia; sin tener repercusiones en otras edades.
  
  
• Efecto combinado. En la actualidad, la población general está expuesta a un cóctel de concentraciones bajas de centenares de sustancias químicas diferentes.

Algunos disruptores endocrinos pueden producir efectos adversos al combinarse con otras sustancias, que a nivel individual no presentan efectos negativos detectables, también pueden interactuar entre sí, ya sea inhibiendo sus efectos, sumándolos o potenciándolos.

• Latencia. Los efectos negativos de los disruptores endocrinos pueden manifestarse muchos años después de que ocurra la exposición y aunque tenga lugar durante el desarrollo embrionario, las manifestaciones pueden no ser evidentes hasta la madurez del individuo.

Los efectos se manifiestan con mayor frecuencia en la progenie que en el progenitor expuesto, e incluso los efectos de la exposición a disruptores endocrinos en una generación pueden transmitirse a las generaciones futuras a través de mecanismos involucrados en la actividad de programación genética, conocidos como cambios epigenéticos.

• Ubicuidad de la exposición. Los estudios de monitorización de disruptores endocrinos en humanos muestran la contaminación de la población en todas las edades.

Se han detectado disruptores endocrinos en sangre de cordón umbilical, pelo y orina de bebes, niños y sangre y grasa de adultos. Los análisis de alimentos, artículos de consumo, aire, agua, polvo doméstico, etc., muestran la ubicuidad de la exposición a disruptores endocrinos.

• La capacidad de los contaminantes de ser transportados por el aire, el agua o los alimentos ha originado un problema de exposición global.
  
  
• El hecho de que muchos de los disruptores endocrinos sean bioacumulativos dificulta la determinación del periodo de exposición.

Exposición a los disruptores endocrinos

La exposición a los disruptores endocrinos es masiva y universal, ya que existe un empleo generalizado de los mismos.

Los disruptores endocrinos no persistentes pueden actuar durante cortos periodos de tiempo, en momentos críticos del desarrollo, desapareciendo del organismo con facilidad.

Los disruptores endocrinos persistentes se acumulan en el organismo y pueden actuar a pesar de que la exposición no haya tenido lugar en el momento crítico.

Existen unas ventanas de mayor vulnerabilidad que son aquellos períodos en los que los órganos y sistemas se encuentran en desarrollo y son especialmente sensibles a los efectos de la exposición a disruptores endocrinos; siendo la gestación, la pubertad y el embarazo periodos de cambios morfológicos intensos y proliferación celular.

Además, al ser liposolubles, se acumulan en el tejido adiposo, pudiendo ser transmitidos a la descendencia a través de la madre durante la gestación y después en la lactancia.

Por lo tanto, desde antes del nacimiento hasta los años de maternidad, las mujeres experimentan múltiples ventanas de vulnerabilidad en las que las exposiciones a disruptores endocrinos podrían inducir el desarrollo de diversas patologías.

Se ha evidenciado tras diversas investigaciones que las exposiciones no solo pueden originar patologías a corto-medio plazo, sino que sus efectos negativos también pueden aparecer muchos años después de haber ocurrido la exposición.

Además, durante el embarazo, no solo están expuestas la madre y el feto a través del paso transplacentario, sino también la siguiente generación a través de las células germinales que se están formando en el feto.

Las formas de exposición a los disruptores endocrinos son muy diversas, por ingestión de alimentos, por el polvo y el agua, por inhalación de gases y partículas en el aire y por vía transdérmica a través de la absorción cutánea (cosméticos, tampones, lociones, fragancias, papel térmico…).

Debido a su acumulación en la cadena alimentaria, la vía digestiva es la principal ruta de exposición para el hombre.

Los disruptores endocrinos se encuentran presentes en cientos de productos de uso cotidiano: aditivos o contaminantes en alimentos; agua potable contaminada, carne, productos lácteos grasos; en el revestimiento de las latas de conserva.

En el plástico con el que estaban fabricados los biberones; en el uso de elementos de plástico ya sea al calentar nuestros alimentos o en los envases que vienen; en el espermicida que llevan incorporados los preservativos; en el producto que se usa como sellador blanco de los dientes.

En algunos materiales de uso sanitario; ingredientes activos en productos farmacéuticos; detergentes industriales; filtros solares; cosméticos, tampones, perfumes; plásticos, ropa y materiales de construcción; pesticidas…

La exposición es permanente y desapercibida.

Efectos generales de los disruptores endocrinos

Diferentes investigaciones relacionan diversos efectos perjudiciales con la exposición a disruptores endocrinos, entre los que se destacan:

Alteraciones metabólicas

Obesidad y diabetes: algunos de los disruptores endocrinos, como los ftalatos o parabenos, son consideradas obesógenos, ya que su exposición se relaciona con un incremento en número y tamaño de los adipocitos.

Actúan activando la adipogénesis, al facilitar la maduración de las células madre multipotentes en adipocitos.

Adicionalmente, los disruptores endocrinos al ser lipofílicos se acumulan en aquellos individuos con mayor tejido adiposo, por lo que la exposición a disruptores endocrinos es un factor de riesgo para presentar un acumulo de otras sustancias químicas.

A su vez, el incremento de tejido adiposo favorece la infiltración de macrófagos con capacidad inflamatoria, que facilitan la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de los adipocitos.

Éstas desencadenan una resistencia a la insulina, desarrollándose con el tiempo diabetes mellitus tipo 2.

Pubertad precoz: la exposición a ftalatos o pesticidas organoclorados como el diclorodifeniltricloroetano (DDT) se ha relacionado con un incremento de la incidencia de la pubertad precoz debido a la estimulación de la hormona gonadotropina.

También se destaca que determinados alimentos, como la carne tratada con hormonas esteroideas, o productos cosméticos ricos en estrógenos, como el aceite de árbol de té o lavanda, pueden generar una feminización en los niños y una telarquia prematura en las niñas.

Alteraciones tiroideas: los disruptores endocrinos pueden alterar la síntesis, transporte, metabolismo y la actividad de los receptores tiroideos, con las consiguientes repercusiones neurológicas que esto supone.

El perclorato es capaz de inhibir el sistema trasportador de yodo (NIS), de tal manera que se relaciona una mayor concentración de perclorato con un mayor riesgo de padecer hipotiroidismo.

Por otro lado, otros disruptores endocrinos como los ftalatos presentan un efecto contrario, ya que aumentan la actividad del sistema trasportador de yodo y de la captación de yodo, ocasionando hipertiroidismo.

Alteraciones en el aparato reproductor

La exposición de disruptores endocrinos en el hombre se relaciona con el síndrome de disgenesia testicular (TDS), término que describe la triada de cáncer testicular, descenso de la calidad seminal e hipospadias o criptorquidia.

Las formas leves pueden presentarse solo como una oligospermia (<20 × 10 6 / ml), hecho que presenta aproximadamente el 40% de la población joven.

Mientras que las más graves se presentan con anomalías genéticas y cáncer testicular.

Diversos estudios han demostrado un aumento de la incidencia de estos signos en la población general en las últimas generaciones, sobre todo en los hijos de trabajadores expuestos a plaguicidas.

El aumento de disruptores endocrinos en el medio podría tener relación con el incremento de incidencia de infertilidad masculina y alteraciones en el desarrollo reproductor.

Efectos carcinógenos

Los estrógenos generan radicales libres con capacidad oxidativa, lo que inhibe la reparación del ADN, altera la proliferación celular e inactiva genes supresores.

La exposición de disruptores endocrinos es un factor de riesgo para desarrollar carcinomas hormonodependientes como son el cáncer de mama, próstata, testículo o tiroides.

• Cáncer de próstata: el cáncer de próstata es uno de los cánceres más frecuentes en el hombre. La próstata está controlada principalmente por andrógenos, aunque también es órgano diana para los estrógenos.
  
  Niveles elevados de testosterona, y su metabolito dihidrotestosterona, constituyen un entorno favorable para que los disruptores endocrinos con actividad estrogénica inicien y promuevan la carcinogénesis prostática.
  
  
• Cáncer de testículo: en las últimas décadas, el cáncer testicular ha aumentado su incidencia en los hombres entre 15-35 años, diagnosticándose en Europa 12 casos por 100.000 habitantes.
  
  
  Uno de los factores de riesgo más aceptados en su desarrollo es la concentración baja de andrógenos intraúterio, por lo que los disruptores endocrinos con actividad antiandrogénica o estrogénica podrían favorecer esta neoplasia.
  
  
  Algunas de las sustancias químicas más destacadas son: los bifenilos policlorados, organoclorados como el DDT, y ftalatos; presentes en pesticidas, disolventes y plásticos.
  
  
• Cáncer tiroideo: el carcinoma papilar de tiroides ha aumentado su diagnóstico, siendo la población femenina más susceptible de padecerlo.
  
  
  Este hecho señala como factor de riesgo la exposición a factores externos con capacidad de mimetizar la acción de estrógenos u hormonas tiroideas, como son los disruptores endocrinos bifenilos policlorados, alquilfenoles o fármacos estrogénicos.

Otras alteraciones destacables

Efectos Cardiovasculares: diversos estudios exponen que los fitoestrógenos, como la soja, son cardioprotectores, logrando una disminución significativa de los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos en individuos con hipercolesterolemia leve.

También presentan una acción calcio antagonista, disminuyendo la tensión arterial; e inhiben la adhesión y agregación plaquetaria, lo que reduce el riesgo de padecer procesos tromboembólicos.

Sin embargo, excederse en el consumo de estas sustancias puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, ya que actúan como obesógenos y diabetógenos.

Efectos neurológicos: se relaciona una mayor exposición a sustancias neurotóxicas (capaces de alterar los niveles de acetilcolinesterasa y disminuir la síntesis de serotonina y de dopamina) con el aumento de alteraciones neurodegenerativas, como ocurre en la enfermedad de Parkinson o Alzheimer.

También la exposición a disruptores endocrinos se ha relacionado con el aumento de niños con espectro autista, trastorno de déficit de atención, alteraciones del desarrollo motor, retraso del habla, problemas de aprendizaje y trastornos emocionales.

Algunos de los disruptores endocrinos parecen tener acciones neurotóxicas en el organismo son los bifenilos policlorados, polibromados, alquilfenoles, ftalatos, parabenos metales pesados; los cuales se encuentran en pesticidas, plásticos, cosméticos y otras sustancias industriales.

Efectos en la neuroinmunidad: al estar el sistema endocrino, neural e inmunológico estrechamente relacionados, una alteración en el sistema hormonal podría ocasionar un desequilibrio en los otros dos sistemas mencionados, favoreciendo el desarrollo de trastornos neuroinmunológicos muy limitantes.

Como el síndrome de fatiga crónica, síndrome de fatiga postviral, fibromialgia o esclerosis múltiple. Algunos de los disruptores endocrinos relacionados con estos efectos son los hidrocarburos aromáticos policíclicos, los bifenilos policlorados o los metales pesados.

Efectos específicos en la mujer de los disruptores endocrinos

Cáncer de mama

El cáncer de mama está considerado un tumor estrógeno-dependiente, aproximadamente, el 70% de los cánceres de mama son ER positivos, es decir, presentan receptores de estrógeno en las células tumorales. El estrógeno puede producir efectos cancerígenos a través de tres mecanismos principales:

• puede estimular la proliferación del epitelio mamario a través de su unión al receptor de estrógeno
  
  
• el estrógeno o sus metabolitos pueden ejercer efectos genotóxicos directos
  
  
• puede inducir aneuploidía, una mutación cromosómica que presenta una anomalía en la cantidad de cromosomas

Cualquier disruptor endocrino que muestre efectos estrogénicos puede unirse a los ER, alterar la expresión de los genes sensibles al estrógeno y realizar acciones directas en la mama, órgano diana del estrógeno.

Además, los disruptores endocrinos estrogénicos pueden afectar indirectamente al riesgo de desarrollo de neoplasias mamarias al influir en otros factores de riesgo.

Por ejemplo, la menarquia temprana y la menopausia tardía prolongan la exposición de los estrógenos durante toda la vida de las mujeres, lo que aumenta también el riesgo de neoplasias malignas dependientes de estrógeno.

Adicionalmente a los mecanismos estrogénicos los disruptores endocrinos también pueden causar cáncer de mama a través de otros mecanismos de acción:

• los disruptores endocrinos son capaces de modificar el ADN e histonas que influyen en los niveles de expresión génica. Algunas de estas modificaciones, denominadas “epigenéticas”, son la metilación del ADN o la modificación de histonas
  
  
• la señalización de estrógenos también está estrechamente conectada con estos mecanismos
  
  
• algunos disruptores endocrinos pueden modificar la actividad enzimática celular, provocando un aumento del número de células con mayor capacidad de metastización y alterando la actividad de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis (reacciones metabólicas que permiten la síntesis de hormonas esteroideas) del estrógeno, lo que resulta en un aumento de la concentración del estrógeno sérico, relacionado con la aparición de neoplasias mamarias.

Asimismo, varios estudios recientes sugieren que la exposición prenatal a disruptores endocrinos está asociada con el desarrollo de obesidad más adelante en la vida, así como que la bioacumulación de algunos disruptores endocrinos persistentes en el tejido adiposo promueve el desarrollo de la obesidad y, en última instancia, influyen en el desarrollo y/o la progresión del cáncer de mama.

Algunos de los disruptores endocrinos relacionados con el cáncer de mama hormonodependiente son bisfenol A, bisfenilos policlorados, hidrocarburos aromáticos o policíclicos, dioxinas, furanos clorados, el diclorodifeniltricloroetano, el dietilestilbestrol y disolventes orgánicos en plaguicidas y sustancias industriales.

Eje reproductor

Los disruptores endocrinos a nivel femenino provocan alteraciones en los mecanismos de señalización de estrógenos y también pueden intervenir en sus receptores, lo que puede ocasionar la aparición de múltiples patologías.

El bisfenol A, que se encuentra en la producción de componentes plásticos de policarbonato, tiene la capacidad de activar los receptores de andrógenos y favorecer el desarrollo de cáncer de ovario y útero, además de una pubertad temprana; también se cree que influye en el desarrollo de síndrome de ovario poliquístico.

La exposición a dioxinas se relaciona con un retardo en el desarrollo mamario; así como la aparición de miomas en mujeres expuestas a dietilbestrilestrol.

Los disruptores endocrinos como dioxinas, bifenilos policlorados, pesticidas organoclorados y algunos metales se establecen como posible causa de la endometriosis.

Algunos estudios han demostrado la existencia de efectos adversos de los ftalatos, bisfenol A, parabenos, benzofenonas, pesticidas en el nivel de las hormonas reproductivas, como la hormona luteinizante, la testosterona libre y la globulina fijadora de la hormona sexual, así como la función tiroidea y la aparición de endometriosis.

Embarazo

La exposición a disruptores endocrinos también se relaciona con una disminución en la concentración de folículos primordiales, alteración del desarrollo del folículo primario, preantral, antral y del cuerpo lúteo, originando problemas en la ovulación y fertilidad femenina.

Los disruptores endocrinos actúan alterando la regulación de la hormona luteinizante (LH), folículo estimulante (FSH) y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Se puede producir una falla ovárica precoz que se caracteriza por una menstruación irregular antes de los 40 años con una elevación de FSH y disminución de estrógenos, y esto está relacionado con infertilidad, mayor riesgo de osteoporosis, enfermedad cardiovascular y muerte a consecuencia de deficiencia de estrógenos.

Los bifenilos policlorados (PCBs) se relacionan con metrorragias y los ftalatos con un aumento de abortos espontáneos, disminución en la implantación endometrial y viabilidad neonatal.

Por otro lado, durante la organogénesis y en la infancia, las hormonas actúan sobre el desarrollo y diferenciación celular más intensamente y la exposición durante estas etapas a disruptores endocrinos puede generar efectos negativos permanentes en la salud que pueden manifestarse incluso décadas después de la exposición.

Se han hallado concentraciones importantes de diversas sustancias disruptoras en la sangre del cordón umbilical y líquido amniótico, lo que sugiere un transporte transplacentario de estas sustancias.

Su exposición se relaciona con el desarrollo de pólipos uterinos, adenocarcinoma de mama, quistes ováricos, adenosis vaginal, sarcoma cervical y una baja implantación embrionaria.

Por este motivo, en el año 2011 se prohibió la importación de productos que contuviesen bisfenol A (BPA), un componente plástico empleado principalmente en biberones, chupetes o juguetes infantiles.

Desarrollo puberal

Durante los últimos años se está observando una aparición cada vez más temprana de la telarquia y la menarquia.

Según diferentes estudios, ciertos disruptores endocrinos contenidos en pesticidas no persistentes podrían interferir con el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal durante la infancia, adelantándose el inicio de la pubertad, especialmente en niñas.

La exposición a ftalatos en el periodo intrauterino también influiría en el adelanto de la pubertad al modificarse la programación fetal del sistema reproductivo.

Recomendaciones sobre los disruptores endocrinos

Tras los resultados de numerosas investigaciones se puede verificar que estamos expuestos continuamente a una gran variedad de disruptores endocrinos, siendo determinantes para la aparición de un gran número de enfermedades. Una manera de reducir este impacto sería seguir una serie de recomendaciones a nivel particular:

1. Priorizar el consumo de productos ecológicos. Es preferible consumir frutas y verduras frescas que congeladas. Antes de su consumo lavarlas exhaustivamente y, cuando sea posible, pelarlas.
   
   
2. Reducir el consumo de alimentos enlatados.
   
   
3. Reducir el consumo de precocinados.
   
   
4. Los alimentos frescos deben ser el pilar de la dieta y hay que evitar los procesados (con muchos ingredientes en su etiquetado).
   
   
5. Limitar el consumo de pescado azul de gran tamaño y de carnes rojas.
   
   
6. Dentro de lo posible, consumir alimentos sin hormonas, pesticidas y fertilizantes.
   
   
7. Usar materiales inertes como el vidrio.
   
   
8. Usar fibras naturales.
   
   
9. Leer bien las etiquetas de los cosméticos y de los productos de limpieza.
   
   
10. No usar recipientes fabricados con bisfenol A, a veces presente también en botellas reutilizables, biberones o el interior de las latas de conserva. No calentar plásticos en el microondas.
    
    
11. Lavar las manos con frecuencia, ya que en la vida diaria nos exponemos a multitud de disruptores endocrinos.
    
    
12. Evitar el teflón en los utensilios de cocina (como sartenes), ropas impermeables, palomitas de microondas, cajas para pizza y envases de comida preparada.
    
    El problema no es el teflón mismo, sino un solvente llamado ácido perfluorooctanoico (PFOA) que se usa para fijar el antiadherente. La Unión Europea lo ha prohibido desde el año 2017, aunque en algunos casos específicos se ampliará hasta el 2023, y actualmente se pueden encontrar antiadherentes libres de PFOA.
    
    
13. Evitar el uso de insecticidas en la casa y alrededores.
    
    
14. Utilizar productos libres de parabenos (productos de higiene personal,), ftalatos (juguetes, detergentes, productos de cosmética, higiene personal y limpieza del hogar), triclosano, benzofenonas (filtros ultravioletas de cremas solares). No abusar de las toallitas higiénicas.
    
    
15. No fumar.
    
    
16. Aumentar los niveles de glutatión. El glutatión es un compuesto de aminoácidos que ayuda a la desintoxicación natural del hígado, presente en alimentos como las crucíferas (brócoli, coliflor, coles de Bruselas, kale, rábano, rúcula…) o el ajo.

Regulación de los disruptores endocrinos

En el ámbito de los disruptores o alteradores endocrinos, la Estrategia de Sostenibilidad para las Sustancias Químicas de la UE plantea diferentes acciones, entre ellas reforzar su marco jurídico para garantizar que los disruptores endocrinos se reconozcan a tiempo y se minimice la exposición de seres humanos y medio ambiente. Se proponen diversas iniciativas:

• Adopción de un enfoque sobre la gestión del riesgo de estas sustancias, que tenga un carácter preventivo y resulte más sencillo y rápido de aplicar, y esté especialmente dirigido a evitar el uso de los disruptores endocrinos en los productos de consumo.
  
  
• Se propone la identificación de los disruptores endocrinos como sustancias extremadamente preocupantes en el marco del Reglamento REACH, en base a su efecto sobre la salud y el medio ambiente.
  
  
• Establecimiento de una nueva clase de peligro en el Reglamento CLP que incluya a aquellas sustancias reconocidas como disruptores endocrinos.
  
  
  El Reglamento CLP sobre “Clasificación, Etiquetado y Envasado de sustancias y mezclas químicas”, introdujo en la Unión Europea el Sistema Globalmente Armonizado de clasificación y etiquetado de productos químicos de Naciones Unidas, que persigue la armonización internacional de la clasificación y el etiquetado de los productos químicos.
  
  
• Necesidad de disponer de información suficiente sobre estas sustancias que permita identificarlas adecuadamente, reforzando los requisitos de información en toda la legislación y acelerando el desarrollo de métodos para generar dicha información.

De esta manera, el 1 de junio de 2007 entró en vigor en la Unión Europea el Reglamento (CE) nº 1907/2006 (REACH, Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de sustancias y mezclas químicas) que tiene como objetivo mejorar la protección para la salud humana y el medio ambiente frente al riesgo que puede conllevar la fabricación, comercialización y uso de las sustancias y mezclas químicas.

El reglamento REACH es de aplicación para todas las sustancias químicas presentes en la vida diaria ya sea como tales, en forma de mezclas o contenidas en artículos, siendo, por tanto, de aplicación en sectores económicos de índole diversa.

Para cumplir con las disposiciones del REACH las empresas deben identificar y gestionar los riesgos asociados a las sustancias que fabrican y comercializan en la Unión Europea.

Deben demostrar cómo usar dichas sustancias de manera segura y comunicar toda aquella información relativa a las medidas de gestión de riesgos a las partes implicadas.

Para cumplir con estos objetivos el Reglamento REACH contempla los siguientes procesos:

• Registro (título II): se tendrá que registrar toda aquella sustancia fabricada/importada en cantidades iguales o superiores a 1 tonelada/anual.
  
  
• Evaluación (título VI): se evaluarán los riesgos para la salud y el medio ambiente de toda aquella sustancia que suponga un riesgo conforme a los criterios establecidos para la asignación de prioridades.
  
  
• Autorización (título VII): se deberá solicitar una autorización de uso para toda aquella sustancia considerada altamente preocupante conforme al Reglamento REACH.
  
  
• Restricción (título VIII): determinados usos de la sustancias estarán prohibidos o restringidos cuando supongan un riesgo inaceptable para la salud humana y el medio ambiente.

Posteriormente, en el año 2018 la Comisión Europea incorporó la obligación de evaluar y determinar las propiedades de alteración endocrina de las sustancias activas, los protectores y los sinergistas.

Para ello, tras consultar con la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) y la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECHA).

Se establecieron los criterios científicos para la determinación de las propiedades de alteración endocrina de conformidad con los objetivos del Reglamento (CE) 1107/2009 relativo a la comercialización de productos fitosanitarios y el Reglamento (UE) 528/2012 relativo a la comercialización y el uso de los biocidas.

Ambos reglamentos buscan garantizar un elevado nivel de protección de la salud humana y animal y del medio ambiente, mejorando asimismo el funcionamiento del mercado interior, la producción agrícola y la libre circulación de biocidas dentro de la Unión.

Para ello se aprobaron los Reglamentos siguientes:

• Reglamento (UE) 2018/605, que establece criterios científicos para la determinación de las propiedades de alteración endocrina y que modifica el Reglamento (CE) 1107/2009 sobre productos fitosanitarios.
  
  
• Reglamento delegado (UE) 2017/2100 por el que se establecen los criterios científicos para la determinación de las propiedades de alteración endocrina de conformidad con el Reglamento (UE) 528/2012 sobre biocidas.

La Comisión Europea, ante la dificultad que supone la identificación de los alteradores endocrinos, solicitó a la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECHA) y a la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) que desarrollaran, con apoyo del Centro Común de Investigación (CCI), un documento común de orientación para identificar los alteradores endocrinos según el Reglamento (CE) n.º 1107/2009 relativo a la comercialización de productos fitosanitarios y el Reglamento (UE) n.º 528/2012 sobre biocidas.

Este documento ha sido publicado en el EFSA Journal y está enfocado a cómo identificar los alteradores endocrinos, describiendo cómo recopilar, evaluar y considerar toda la información relevante para la valoración, realizar un análisis del modo de acción y aplicar un enfoque del peso de la evidencia con el objetivo de establecer si se cumplen los criterios de alterador endocrino en una sustancia determinada.

Por otro lado, el Convenio de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes del PNUMA (Programa de Naciones Unidas para el Medio Ambiente) firmado en mayo de 2001 y que entró en vigor el 17 de mayo de 2004, es un instrumento jurídicamente vinculante cuyo objetivo es proteger la salud humana y el medio ambiente, reduciendo o eliminando la producción y uso de estos contaminantes, así como sus emisiones y liberaciones.

La Unión Europea consideró necesario establecer un marco jurídico común para llevar a efecto las principales disposiciones del Protocolo y del Convenio de Estocolmo sobre COP y, por ello, el 20 de mayo de 2004 entró en vigor en todos los países de la UE el Reglamento (CE) Nº 850/2004, del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes, que tiene por objeto proteger la salud humana y el medio ambiente frente a estos contaminantes.

Tanto el Reglamento (CE) Nº 850/2004 como el Convenio de Estocolmo establecen la obligación de elaborar y actualizar Planes Nacionales de Aplicación (PNA).

El Convenio entró en vigor en España el 26 de agosto de 2004 y el primer Plan Nacional de Aplicación del Convenio de Estocolmo y del Reglamento 850/2004 sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes (PNA) se aprobó por acuerdo de Consejo de Ministros el 2 de febrero de 2007.

Posteriormente, el Convenio de Estocolmo ha modificado sus anexos, incorporando nuevos Contaminantes Orgánicos Persistentes a los 12 iniciales, conocidos como “la docena sucia”, y la Unión Europea ha modificado, en consecuencia, el Reglamento (CE) Nº 850/2004 sobre COP. Tras sucesivas modificaciones, el pasado 2019, entró en vigor el Reglamento (UE) 2019/1021 sobre COP, versión refundida.

En 2019 se aprobó la preceptiva actualización del Plan Nacional de Aplicación del Convenio de Estocolmo y del Reglamento (CE) Nº 850/2004.

La elaboración y actualización del PNA se desarrolla en el “Grupo Técnico de COP”, el cual, coordinado por la Subdirección General de Calidad del Aire y Medio Ambiente Industrial, está integrado por representantes de los departamentos ministeriales implicados, comunidades autónomas, científicos, sectores industriales y organizaciones no gubernamentales relevantes.

Discusión

La Organización Mundial de la Salud y el Programa Internacional para la Seguridad Química establecieron en 2002 que un disruptor o alterador endocrino es «aquella sustancia exógena o una mezcla de sustancias que altera la(s) función(es) del sistema endocrino y consecuentemente causa efectos adversos en la salud de un organismo intacto o en su progenie o en sus poblaciones o subpoblaciones».

Es decir, para que una sustancia sea considerada un disruptor endocrino debe cumplir los criterios siguientes: mostrar un efecto adverso en un organismo intacto o en su progenie; tener un modo de acción endocrino, es decir, alterar el funcionamiento del sistema endocrino; y el efecto adverso debe ser una consecuencia del modo de acción endocrino.

Estas alteraciones endocrinas, que pueden afectar a humanos y/o a cualquier otro grupo de animales, pueden ser reversibles o irreversibles.

En lo que respecta al medio ambiente, se han constatado efectos posiblemente relacionados con las alteraciones endocrinas en diversos organismos (peces, crustáceos, anfibios, pájaros, mamíferos). En algunas especies, la alteración de la reproducción ha provocado un descenso de la población.

En cuanto a la salud humana, diversos estudios epidemiológicos han sugerido que los disruptores endocrinos pueden ser los responsables del aumento de ciertas patologías durante las últimas décadas:

Obesidad, diabetes, pubertad precoz, alteraciones tiroideas, cáncer (próstata, testículo, tiroides, mama), alteraciones en el aparato reproductor, alteraciones cardiovasculares, neurológicas e inmunes.

Siendo las mujeres especialmente vulnerables y a la vez decisivas en la transmisión a futuras generaciones de patologías relacionadas con la exposición a disruptores endocrinos.

Con relación a la exposición del ser humano a los disruptores endocrinos, se puede decir que esta exposición es universal, masiva y muchas veces desapercibida.

El Reglamento REACH (Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de sustancias y mezclas químicas) considera los alteradores endocrinos como sustancias extremadamente preocupantes, dándoles la misma consideración que a las sustancias químicas clasificadas como carcinógenas, mutágenas y a las tóxicas para la reproducción.

El objetivo de la reglamentación comunitaria relativa a las sustancias químicas es que se reduzca el uso de las sustancias extremadamente preocupantes y que finalmente sean sustituidas por otras alternativas más seguras.

Conclusión

Los disruptores endocrinos son uno de los principales tóxicos y su exposición origina numerosas patologías en la mujer, e incluso en su descendencia (obesidad, diabetes, pubertad precoz, alteraciones tiroideas, cáncer, alteraciones en el aparato reproductor, alteraciones cardiovasculares, neurológicas e inmunes).

La Organización Mundial de la Salud, en un informe de 2012, alertó de la necesidad de concienciar sobre la exposición no deseada a los productos químicos ya que se constataba un aumento de las enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, de la tasa global de cánceres relacionados con el sistema endocrino, de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Ante este aumento de enfermedades derivadas de la exposición a disruptores endocrinos serían deseables una serie de intervenciones en las siguientes áreas:

1. Las aguas residuales deben ser sometidas a un tratamiento de efluentes ya que los disruptores endocrinos son compuestos estables con un bajo grado de biodegradabilidad. Hay que promover que las industrias manufactureras de disruptores endocrinos tengan plantas de tratamiento de efluentes en sus plantas de fabricación.
   
   
2. Se debe continuar la investigación sobre el impacto de los disruptores endocrinos en la salud humana o en la prevalencia de enfermedades.
   
   
3. Es preciso continuar la investigación sobre las causas ambientales relacionadas con las enfermedades endocrinas.
   
   
4. Se debería proporcionar información veraz y actualizada a los consumidores sobre el impacto de los disruptores endocrinos sobre la salud, incluyendo los medios de comunicación, tanto impresos como electrónicos.
   
   
5. Debería considerarse la posibilidad de definir una etiqueta que indique la presencia de un presunto disruptor endocrino en los bienes de consumo.
   
   
6. El tratamiento de la toxicidad de los disruptores endocrinos debe ser tal que la medicación se vincule competitivamente con el receptor responsable de su acción. Por ejemplo, el GPR30, un receptor transmembrana de siete dominios, puede utilizarse como tratamiento, ya que se ha comprobado que tiene una afinidad muy alta de unión con el bisfenol A, la genisteína, la zelozona y el nonilfenol.

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