Diagnóstico genético de la ataxia de Friedreich

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 11–Noviembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº11: 37

Autor principal (primer firmante): Cristina Bravo Mendoza

Fecha recepción: 16 octubre, 2022

Fecha aceptación: 2 de noviembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(11) 37

Autora: Cristina Bravo Mendoza.

Categoría profesional: Técnico Superior de Laboratorio de Diagnóstico Clínico.

Resumen

También llamada ataxia espinocerebelosa, Tabes de Friedreich y ataxia familiar. Es una de las conocidas como enfermedades raras y sus siglas son: FRDA.

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La ataxia es un trastorno motor que se caracteriza por una falta de coordinación en la realización de movimientos voluntarios que altera su velocidad y precisión. Esta falta de coordinación afecta a la marcha, a las extremidades y al habla.

La Ataxia de Friedreich se caracteriza por la presencia de una ataxia lentamente progresiva con una edad de comienzo temprana, generalmente, antes de los 25 años. Es una enfermedad hereditaria, con un patrón de herencia autosómico recesivo y es debida a la presencia de mutaciones en el gen FXN. La mutación más frecuente, que aparece en ambos cromosomas en más del 98% de los pacientes, es la expansión de un triplete GAA, localizado en el intrón 1 del gen. Aproximadamente, un 2% de los pacientes son heterocigotos compuestos, de modo que un cromosoma porta la expansión del triplete GAA y en el otro una mutación puntúa en alguno de los 5 exones del gen FXN.

Descripción del método

Análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) sobre ácido desoxirribonucleico (ADN) genómico. PCR convencional fluorescente para cribado inicial. En paciente con un único alelo o en los que no se detecta amplificación se aplica un protocolo de TP-PCR para la detección de alelos expandidos. Resultados dudosos pueden confirmarse mediante PCR larga (Kit Expand Long Template, Roche Diagnostics) e hibridación con un oligonucleótido (GAA)10 marcado con digoxigenina-dUTP. En pacientes portadores heterocigotos de un alelo con expansión GAA, y fuerte sospecha clínica de Ataxia de Friedreich, se realiza la secuenciación de los exones 1.-5 del gen FXN. Los alelos patológicos contienen entre 90 y 1300 repeticiones. Los alelos entre 34 y 100 repeticiones entrarían en el rango de premutación y los alelos entre 8 –33 repeticiones son considerados normales. La metodología empleada no descarta la presencia de reordenamientos génicos ni la presencia de mutaciones en zonas reguladoras del gen.

Requisitos de la muestra

Se requieren 12 mililitros de sangre en dos tubos de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) para la extracción de ADN genómico.

Interpretación de los resultados

La presencia de dos mutaciones en el gen FXN confirma la sospecha clínica. Ya que la enfermedad es recesiva, los hijos de un individuo afectado tienen un riesgo del 50% de ser portadores heterocigotos. Se puede realizar estudio de portadores y el diagnóstico prenatal en embarazos de alto riesgo (ambos progenitores portadores de un alelo con expansión patológica o uno de ellos portador de expansión y otro de una mutación puntual) Un resultado negativo excluiría la sospecha clínica con una probabilidad superior al 99%.

Conclusiones

Las causas de la ataxia de Friedreich son hereditarias. Por lo que no existen medidas de prevención frente a esta enfermedad.

La ataxia de Friedreich se diagnostica realizando un cuidadoso examen clínico, que incluye un historial médico y un minucioso examen físico. Las pruebas que pueden realizarse incluyen lo siguiente:

  • Electromiograma (EMG), que mide la actividad eléctrica de las células musculares.
  • Estudio de conducción de los nervios, que mide la velocidad a la que los nervios transmiten los impulsos.
  • Electrocardiograma (ECG), que da una presentación gráfica de la actividad eléctrica o patrón de pulsaciones del corazón.
  • Ecocardiograma, que registra la posición y movimiento del músculo del corazón.
  • Exploraciones de imágenes de resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT), que proporciona una imagen del cerebro y la médula espinal.
  • Derivación o punción espinal para evaluar el líquido cerebroespinal.
  • Pruebas de sangre y orina para evaluar los niveles elevados de glucosa.
  • Pruebas genéticas para identificar el gen afectad

Bibliografía

  1. Campuzano V, Montermini L, Lutz Y, Cova L, Hindelang C, Jiralerspong S, Trottier Y, Kish SJ, Faucheux B, Trouillas P, Authier FJ, Durr A, Mandel JL, Vescovi A, Pandolfo M, Koenig M. Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes. Hum Mol Genet.  1997;6:1771–80.
  2. Campuzano V, Montermini L, Molto MD, Pianese L, Cossee M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A. et al. Friedreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science. 1996;271:1423–7.
  3. Berciano J, Combarros O, De Castro M, Palau F. Intronic GAA triplet repeat expansion in Friedreich’s ataxia presenting with pure sensory ataxia. J Neurol. 1997;244:390–1.
  4. Berciano J, Infante J, Garcia A, Polo JM, Volpini V, Combarros O. Very late-onset Friedreich’s ataxia with minimal GAA1 expansion mimicking multiple system atrophy of cerebellar type. Mov
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